Эндогенная нейропротекция при ишемии мозга: эритропоэтин, пре- и посткондиционирование

A. A. Shmonin1, I. Y. Panov2, A. V. Simanenkova2, M. S. Prosvirnina2, S. S. Chekanov2, E. V. Melnikova2, T. D. Vlasov2
1Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова; Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова, Россия; 2Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Россия

Аннотация


Ишемическое прекондиционирование (ПреКон) — феномен повышения устойчивости головного мозга к ишемическому и реперфузионному повреждению после коротких эпизодов ишемии и реперфузии. Эритропоэтин (ЭПО) рассматривается как один из медиаторов ПреКон и может быть использован как нейропротектор в остром периоде ишемического инсульта. Цель исследования: изучить нейропротективные эффекты ЭПО, одно- и двукратного ПреКон и посткондиционирования (ПостКон) при фокальной ишемии головного мозга у крыс. Транзиторную фокальную ишемию мозга моделировали путем перевязки корковой ветви левой средней мозговой артерии и двусторонней окклюзии обеих общих сонных артерий (ОСА) на 40 мин. ЭПО в дозе 2500 и 5000 МЕ/кг вводили внутрибрюшинно за 30 мин до ишемии. Для воспроизведения одно- и двукратного ПреКон использовали одно- и двукратную окклюзию ОСА на 5 мин с пятиминутными интервалами реперфузии. Для воспроизведения ишемического ПостКон использовали десять эпизодов десятисекундной окклюзии ОСА с десятисекундными интервалами реперфузии. После моделирования ишемии развивается инфаркт мозга, расположенный преимущественно в коре левой височной доли. Введение ЭПО в дозе 2500 и 5000 МЕ/кг, одно- и двукратное ПреКон, ПостКон значимо снижают размер инфаркта (p <0,05) по сравнению с особями контрольной группы. Введение ЭПО в дозе 5000 МЕ/кг уменьшает выраженность неврологического дефицита (p <0,05). Двукратное ПреКон, ПостКон и введение ЭПО в дозе 5000 МЕ/кг уменьшают выраженность отека головного мозга (p <0,05). Введение ЭПО в дозе 2500 и 5000 МЕ/кг, одно- и двукратное ПреКон уменьшают выраженность постишемической гипоперфузии. Таким образом, ПреКон и ПостКон, как и предшествующее введение ЭПО приводят к нейропротективному эффекту при фокальной ишемии мозга, при том что ЭПО оказывает дозозависимый защитный эффект. ЭПО и ПреКон уменьшают выраженность постишемической гипоперфузии.

Ключевые слова

фокальная ишемия мозга; инсульт; некроз; прекондиционирование; посткондиционирование; эритропоэтин; нейропротекция

Полный текст:

PDF

Литература

Власов Т.Д., Байса А.Е., Шмонин А.А. и др. Защитный эффект ишемического прекондиционирования при фокальной ишемии головного мозга крысы различной продолжительности. Клиническая патофизиология 2008; 1: 54–57.

Власов Т.Д., Коржевский Д.Э., Полякова Е.А. Ишемическая адаптация головного мозга крысы как метод защиты эндотелия от ишемического/реперфузионного повреждения. Росс. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2004. 90: 40–48.

Галагудза М.М. Сравнительная оценка кардиопротективной эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда. Дис. … канд. мед. наук. СПб, 2001.

Захаров Ю.М. Негемопоэтические функции эритропоэтина. Росс. физиол. журн. им. И.М.Сеченова 2007; 93: 592–608.

Строев С.А., Самойлов М.О. Эндогенные антиоксиданты и гипоксическая толерантность мозга. СПб: Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН, 2006.

Dirnagl U., Meisel A. Endogenous neuroprotection: mitochondria as gateways to cerebral preconditioning? Neuropharmacology 2008; 55: 334–344.

Ehrenreich H. Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial. Mol. Med. 2002; 8: 495–505.

Garcia J.H., Wagner S., Liu K.-F., Hu X.-J. Neurological deficit and extent of neuronal necrosis attributable to middle cerebral artery occlusion: statistical validation. Stroke 1995; 26: 627–635.

Gross E.R., Gross G.J. Ligand triggers of classical preconditioning and postconditioning. Cardiovasc. Res. 2006; 70: 212–221.

Erythropoietin and the nervous system novel therapeutic options for neuroprotection (ed. A. Höke) NY: Springer, 2006.

Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2004; 1: 46–70.

Leconte et al. Delayed hypoxic postconditioning protects against cerebral ischemia in the mouse, Stroke 2009; 40: 3349–3355.

Malhotra S., Savitz S.I., Ocava L., Rosenbaum D.M. Ischemic preconditioning is mediated by erythropoietin through PI-3 kinase signaling in an animal model of transient ischemic attack. J. Neurosci. Res. 2006; 83: 19–27.

Minnerup J. The efficacy of erythropoietin and its analogues in animal stroke models: a meta-analysis. Stroke 2009; 40: 3113–3120.

Pignataro G., Scorziello A., Di Renzo G., Annunziato L. Postischemic brain damage: effect of ischemic preconditioning and postconditioning and identification of potential candidates for stroke therapy. FEBS J. 2009; 276: 46–57.

Ren C., Gao X., Niu G. et al. Delayed Postconditioning protects against focal ischemic brain injury in rats. PLoS ONE 2008; 3 (12): 1–12.

Wang J.Y., Shen J., Gao Q. et al. Ischemic postconditioning protects against global cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats. Stroke 2008; 39: 983–990.

Zhao H., Sapolsky R.M., Steinberg G.K. Interrupting reperfusion as a stroke therapy: ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats. J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2006; 26: 1114–1121.

Zhao H. Ischemic postconditioning as a novel avenue to protect against brain injury after stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2009; 29: 873–885.