Агонист сигма1-рецепторов усиливает длительную депрессию, вызванную активацией метаботропных глутаматных рецепторов в нейронах гиппокампа крысы

Pavel D. Rogozin1, Elena I. Solntseva1, Vladimir G. Skrebitsky1
1ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Аннотация


Введение. Метаботропные глутаматные рецепторы группы 1 (mGluR1/5) являются важным компонентом тормозной системы гиппокампа. Нарушение их работы приводит к проявлению различных форм патологии нервной системы. Поиск эффективных способов регуляции работы mGluR1/5 является актуальной проблемой нейрофармакологии. В настоящей работе впервые была изучена возможность модуляции mGluR1/5 с помощью активации сигма1-рецепторов (Sig1-R) – белков-шаперонов, способных прямо взаимодействовать с другими белками и усиливать их активность.

Цель исследования: изучить воздействие специфического агониста Sig1-R – PRE-084 на эффект длительной депрессии глутаматных входов в гиппокампе, вызванный активацией mGluR1/5.

Материалы и методы. На срезах гиппокампа мозга крысы в области СА1 регистрировали популяционные спайки, вызванные стимуляцией коллатералей Шаффера. Активацию mGluR1/5 вызывали аппликацией 50 мкМ специфического агониста этих рецепторов дигидроксифенилглицина (DHPG) в течение 10 мин. Активацию Sig1-R вызывали аппликацией 10 мкМ специфического агониста PRE-084 в течение 20 мин.

Результаты. Кратковременная инкубация среза гиппокампа крысы в растворе, содержащем DHPG, вызывала длительную депрессию популяционных спайков, так что через 30 мин после отмывания среза от препарата его амплитуда составляла 60,0±14,4% от контрольной величины (n=5). PRE-084 усиливал тормозное последействие DHPG, и амплитуда популяционных спайков через 30 мин после устранения препаратов из окружающего срез раствора составляла 16,0±1,7% (р<0,05).

Заключение. Впервые показано, что активация Sig1-R усиливает функциональную активность mGluR1/5.


Ключевые слова

метаботропные глутаматные рецепторы; сигма1-рецепторы, дигидроксифенилглицин; PRE-084; гиппокамп

Полный текст:

PDF

Литература

Frankland P.W., Bontempi B. The organization of recent and remote memories. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 119–130. DOI: 10.1038/nrn1607. PMID: 15685217.

Huber K.M., Roder J.C., Bear M.F. Chemical induction of mGluR5-and protein synthesis-dependent long-term depression in hippocampal area CA1. J Neurophysiol 2001; 86: 321–325. PMID: 11431513.

Nicoletti F., Bockaert J., Collingridge G. L. et al. Metabotropic glutamate receptors: from the workbench to the bedside. Neuropharmacology. 2011; 60: 1017–1041. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2010.10.022. PMID: 21036182.

Menard C., Quirion R. Group 1 metabotropic glutamate receptor function and its regulation of learning and memory in the aging brain. Front Pharmacol 2012; 3: 182. DOI: 10.3389/fphar.2012.00182. PMID: 23091460.

Jia Z., Lu Y.M., Agopyan N., Roder J. Gene targeting reveals a role for the glutamate receptors mGluR5 and GluR2 in learning and memory. Physiol Behav 2001; 73: 793–802. PMID: 11566212.

Palmer M.J., Irving A.J., Seabrook G.R. et al. The group I mGlu receptor agonist DHPG induces a novel form of LTD in the CA1 region of the hippocampus. Neuropharmacology 1997; 36: 1517–1532. PMID: 9517422.

Lüscher C., Huber K.M. Group 1 mGluR-dependent synaptic long-term depression (mGluR-LTD): mechanisms and implications for circuitry & disease. Neuron 2010; 65: 445–459. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.01.016. PMID: 20188650.

Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. Rapid synthesis and synaptic insertion of GluR2 for mGluR-LTD in the ventral tegmental area. Science 2007; 317: 530–533. DOI: 10.1126/science.1142365. PMID: 17656725.

Pick J.E., Ziff E.B. Regulation of AMPA receptor trafficking and exit from the endoplasmic reticulum. Mol Cell Neurosci 2018; 91: 3–9. DOI: 10.1016/j.mcn.2018.03.004. PMID: 29545119.

Lu W., Khatri L., Ziff E.B. Trafficking of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPA) receptor subunit GluA2 from the endoplasmic reticulum is stimulated by a complex containing Ca2+/calmodulin-activated kinase II (CaMKII) and PICK1 protein and by release of Ca2+ from internal stores. J Biol Chem 2014; 289: 19 218–19 230. DOI: 10.1074/jbc.M113.511246. PMID: 24831007.

Hayashi T., Su T.P. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival. Cell 2007; 131: 596–610. DOI: 10.1016/j.cell.2007.08.036. PMID: 17981125.

Niitsu T., Iyo M., Hashimoto K. Sigma-1 receptor agonists as therapeutic drugs for cognitive impairment in neuropsychiatric diseases. Curr Pharm Des 2012; 18: 875–883. PMID: 22288409.

Zho W.M., You J.L., Huang C.C., Hsu K.S. The group I metabotropic glutamate receptor agonist (S)-3,5-Dihydroxyphenylglycine induces a novel form of depotentiation in the CA1 region of the hippocampus. J Neurosci 2002; 22: 8838–8849. PMID: 12388590.

Sun M.K., Alkon D.L. Pharmacology of protein kinase C activators: cognition-enhancing and antidementic therapeutics. Pharmacol Ther 2010; 127: 66–77. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2010.03.001. PMID: 20382181.

Shepherd J.D., Bear M.F. New views of Arc, a master regulator of synaptic plasticity. Nat Neurosci 2011; 14: 279–284. DOI: 10.1038/nn.2708. PMID: 21278731.

Monti B., Berteotti C., Contestabile A. Dysregulation of memory-related proteins in the hippocampus of aged rats and their relation with cognitive impairment. Hippocampus 2005; 15: 1041–1049. DOI: 10.1002/hipo.20099. PMID: 16086428.

Yang L., Mao L., Tang Q. et al. A novel Ca2+-independent signaling pathway to extracellular signal-regulated protein kinase by coactivation of NMDA receptors and metabotropic glutamate receptor 5 in neurons. J Neurosci 2004; 24: 10 846–10 857. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2496-04.2004. PMID: 15574735.

Zhang H., Sun S., Wu L. et al. Store-operated calcium channel complex in postsynaptic spines: a new therapeutic target for Alzheimer's disease treatment. J Neurosci 2016; 36: 11 837–11 850. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1188-16.2016. PMID: 27881772.

Kim F.J. Introduction to sigma proteins: evolution of the concept of sigma receptors. Handb Exp Pharmacol 2017; 244: 1–11. DOI: 10.1007/164_2017_41. PMID: 28871306.

Solntseva E.I., Kapai N.A., Popova O.V., Rogozin P.D., Skrebitsky V.G. The involvement of sigma1 receptors in donepezil-induced rescue of hippocampal LTD impaired by beta-amyloid peptide. Brain Res Bull 2014; 106: 56–61. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2014.06.002. PMID: 24956443.

Penke B., Fulop L., Szucs M., Frecska E. The role of sigma-1 receptor, an intracellular chaperone in neurodegenerative diseases. Curr Neuropharmacol 2018; 16: 97–116. DOI: 10.2174/1570159X15666170529104323. PMID: 28554311




DOI: http://dx.doi.org/10.25692/ACEN.2018.4.8