Морфохимическая оценка результатов нейротрансплантации при экспериментальном паркинсонизме

A. V. Stavrovskaya1, D. N. Voronkov1, N. G. Yamshchikova1, A. S. Ol’shanskiy1, R. M. Khudoerkov1, L. G. Khaspekov1, S. N. Illarioshkin1
1ФГБНУ «Научный центр неврологии» (Москва), Россия

Аннотация


Болезнь Паркинсона характеризуется дегенерацией нигростриатного дофаминергического пути, что и обусловливает развитие основных двигательных симптомов заболевания. В связи с симптоматическим характером доступной на сегодня противопаркинсонической терапии в качестве альтернативы рассматриваются подходы, связанные с трансплантацией в мозг функционально сохранных дофаминергических нейронов, получаемых из фибробластов через стадию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). В настоящей работе на модели 6-OHDA-индуцированного паркинсонизма у крыс нами были исследованы долговременные двигательные эффекты и дана морфохимическая оценка результатов трансплантации в стриатум животных дофаминергических нейронов, полученных из ИПСК человека. Нейротрансплантация в основной группе животных (n=8) приводила к достоверному улучшению двигательных функций и редукции симптоматики паркинсонизма, тогда как аналогичная трансплантация фибробластов в стриатум животных в группе сравнения (n=4) не влияла на симптоматику паркинсонизма. Иммуноморфологический анализ показал, что дифференцированные человеческие нейроны после трансплантации в мозг крыс сохраняют свою локализацию в стриатуме и остаются жизнеспособными до четырех месяцев после операции; при этом наблюдается распространение их отростков вокруг области трансплантации. Проведенное  исследование показывает принципиальную возможность коррекции нарушений моторики у экспериментальных животных с 6-OHDA-моделью паркинсонизма за счет репопуляции дофаминергических нейронов, источником которых могут быть ИПСК, получаемые из соматических клеток (фибробластов).

Ключевые слова

паркинсонизм; 6-OHDA; индуцированные плюрипотентные стволовые клетки; дофаминергические нейроны; нейротрансплантация; иммуноморфохимическое исследование

Полный текст:

PDF

Литература

Иллариошкин С.Н., Загоровская И.А., Иванова-Смоленская И.А.,Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона. Неврол. журнал 2002; 5: 47–51.

Лебедева О.С., Лагарькова М.А., Иллариошкин С.Н. и др. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки: новые возможности в нейробиологии и нейротрансплантологии. Анн. клин. и эксперим. неврол. 2011; 4: 37–45.

Лебедева О.С., Лагарькова М.А., Киселев С.Л. и др. Морфофункциональные свойства индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных из фибробластов кожи человека и дифференцированных в дофаминергические нейроны. Нейрохимия 2013; 3: 233–241.

Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина). М.: МЕДпресс-информ, 2002.

Airavaara M., Voutilalainen M.H., Wang Y., Hoffer B. Neurorestoration. Parkinsonism Relat. Disord. 2012; 18 (Suppl. 1): S143–S146.

Bjorklund A., Kordower J.H. Cell therapy for Parkinson’s disease: what next? Mov. Disord. 2013; 28: 110–115.

Connolly B., Lang A.E. Pharmacological treatment of Parkinson’s disease: a review. JAMA 2014; 311: 1670–1683.

Cooper O., Hallett P., Isacson O. Using stem cells and iPS cells to discover new treatments for Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2012; 18 (Suppl. 1): S14–S16.

Gao A., Peng Y., Deng Y., Qing H. Potential therapeutic applications of differentiated induced pluripotent stem cells (iPSCs) in the treatment of neurodegenerative diseases. Neuroscience 2013; 228: 47–59.

Hwang D.-Y., Kim D.S., Kim D.W. Human ES and iPS cells as cell sources for the treatment of Parkinson’s disease: current state and problems. J. Cell. Biochem. 2010; 109: 292–301.

Jenner P., Morris H.R., Robbins T.W. et al. Parkinson’s disease – the debate on the clinical phenomenology, aetiology, pathology and pathogenesis. J. Parkinson’s Dis. 2013; 3: 1–11.

Kalia L.V., Lang A.E. Parkinson’s disease. Lancet 2015: published online April 20. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61393-3

Korecka JA, Verhaagen J, Hol EM: Cell-replacement and genetherapy strategies for Parkinson’s and Alzheimer’s disease. Regenerative Medicine 2007, 2: 425–446.

Langston J.W. The promise of stem cells in Parkinson’s disease. J. Clin. Invest. 2005; 115: 23–25.

Lindvall O. Developing dopaminergic cell therapy for Parkinson’s disease – give up or move forward? Mov. Disord. 2013; 28: 268–273.

Lindvall O., Kokaia Z., Martinez-Serrano A. Stem cell therapy for human neurodegenerative disorders – how to make it work. Nat. Med. 2004; 10 (Suppl.): S42–S50.

Meredith G.E., Sonsalla P., Chesselet M.P. Animal models of Parkinson’s disease progression. Acta Neuropathol. 2008; 115: 385–398.

Nishimura K., Takahashi J. Therapeutic application of stem cell technology toward the treatment of Parkinson’s disease. Biol. Pharm. Bull. 2013; 36: 171–175.

Park I.H., Zhao R., West J.A. et al. Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with defined factors. Nature 2008; 451 (7175): 141–146.

Paxinos G., Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press, 1998.

Periquet M., Lücking C.B., Vaughan J.R. et al. et al. Origin of the mutations in the parkin gene in Europe: exon rearrangements are independent

recurrent events, whereas point mutations may result from founder effects. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 617–626.

Savitt JM, Dawson VL, Dawson TM. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest. 2006; 116 (7): 1744–1754.

Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M. et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131: 861–872.

Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126: 663–676.