Боковой амиотрофический склероз и миастения гравис: коморбидность и дифференциальная диагностика

Полный текст

Боковой амиотрофический склероз (БАС) и миастения — два заболевания, ядром клинической картины которых являются двигательные нарушения. Однако детальный анализ клинической картины, как правило, позволяет установить точный диагноз уже на этапе осмотра. БАС характеризуется развитием смешанного асимметричного пареза, который не вовлекает глазодвигательные мышцы. Заболевание имеет неуклонно прогрессирующее течение, и состояние пациента не меняется в ответ на введение лекарственных средств. Основное проявление миастении — мышечная слабость и патологическая утомляемость; для неё характерен типологический паттерн распределения парезов с преимущественным вовлечением глазодвигательной, мимической и бульбарной мускулатуры, мышц поясов и проксимальных отделов конечностей. Течение миастении флюктуирующее, а введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) даёт быстрый положительный эффект.

Трудности дифференциальной диагностики БАС и миастении могут быть связаны с рядом фактором. Некоторые формы БАС протекают с преимущественным поражением периферического мотонейрона, на ранних этапах вовлекая только бульбарную мускулатуру без явных атрофий и фасцикуляций языка, тем самым напоминая миастению. С другой стороны, миастения может напоминать БАС. Например, форма болезни, ассоциированная c антителами к мышечно-специфической тирозинкиназе, характеризуется асимметричными парезами без вовлечения глазодвигательных мышц, но ранними дыхательными нарушениями. При данной форме болезни довольно быстро нарастает парез, вплоть до развития атрофии, а введение иАХЭ не даёт явного положительного эффекта [1].

Дифференциальная диагностика миастении и БАС имеет принципиальное значение в связи с разными подходами к лечению этих заболеваний. В случае миастении подбор иммуномодулирующей терапии позволяет добиться положительного результата, в то время как при БАС применение глюкокортикостероидов не даёт эффекта, а перспективные направления лечения связаны с различными стратегиями нейропротекции. Ниже представлено клиническое наблюдение пациента, у которого изначально была диагностирована миастения с поздним началом, выявлены антитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР), однако более тщательный анализ клинико-инструментальных данных позволил установить диагноз БАС.

Клиническое наблюдение

Пациент Н., 81 год.

Жалобы: нарушение глотания как твёрдой, так и жидкой пищи, затруднение при пережёвывании пищи, попёрхивание, гнусавость и снижение звучности голоса, выраженная слабость в мышцах всего тела, особенно в мышцах шеи («голова висит») и ног.

Анамнез болезни. Больным себя считает около 1 года, когда появилась слабость в правой руке, которая постепенно распространилась на всё тело. Через год окружающие стали замечать нечёткость речи. Резкое ухудшение состояния произошло за месяц до поступления в стационар в виде острого нарушения глотания, в том числе слюны, а также слабости в ногах, которая нарастала в течение месяца.

Сопутствующая патология. В анамнезе у пациента базально-клеточный рак кожи, локализованный на передней поверхности правой половины грудной клетки, который был оперирован в 2021 г., лучевая и химиотерапия не проводилась; аденома предстательной железы (оперирована в 2021 г.); гипертоническая болезнь III стадии более 10 лет, корригирована приёмом комбинированного препарата амлодипин/валсартан/гипотиазид 5/160/12,5 мг; курил на протяжении 40 лет 1 пачку в сутки (не курит с 2004 г.); длительное время работал на стройках (последние 20 лет до выхода на пенсию в возрасте 65 лет — крановщиком). Случаев подобных заболеваний у родственников не было, отец пациента умер в раннем возрасте вследствие травмы, у матери анамнестически были признаки, характерные для паркинсонизма (тремор конечностей, брадикинезия, скованность), информации о диагнозе нет.

Пациент был экстренно госпитализирован в центральную районную больницу. При поступлении был установлен диагноз: цереброваскулярное заболевание. Были проведены общеклинические исследования крови — все в пределах референсных значений, в общем анализе мочи — умеренная лейкоцитурия; по данным электрокардиограммы впервые выявлена хроническая фибрилляция предсердий. До начала лечения иАХЭ пациенту была проведена электронейромиограмма в режиме миоритмической стимуляции с частотой 3 Гц с круговой мышцы глаза, носовой мышцы, двубрюшной мышцы, дельтовидной мышцы, мышцы, отводящей мизинец. Были выявлены изменения, которые интерпретировали как нарушения нервномышечной передачи на постсинаптическом уровне (декремент 1632%, постактивационное облегчение и истощение (рис. 1), после чего диагноз пересмотрен в пользу миастении. Был установлен назогастральный зонд, начата терапия иАХЭ (пиридостигмина бромид 180 мг/сут) и глюкокортикостероидами (преднизолон 70 мг/сут ежедневно). На фоне терапии прогрессивно нарастала общая слабость, особенно в ногах, и появились жалобы на одышку, вероятно, вследствие развития побочных эффектов (нестабильность артериального давления, усугубление нарушений ритма сердца, гликемия). Пациент перестал самостоятельно передвигаться.

 

Рис. 1. Электронейромиограмма пациента Н.

А — m. deltoideus dextra, первичный декремент амплитуды (1–5) 35%; В — постактивационное облегчение; С — постактивационное истощение.

Fig. 1. Electromyogram of the patient N.

А — m. deltoideus dextra, primary amplitude decrement (1–5) 35%; В — post-activation depression; С — post-activation exhaustion.

 

Для уточнения диагноза и коррекции лечения пациента доставили в отделение неврологии Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова.

При поступлении в отделение неврологии: рост 180 см, вес 67 кг (потеря массы тела составила 15 кг за 1,5 мес), индекс массы тела 20,68 кг/м2, частота дыхания 19 в минуту, снижена экскурсия грудной клетки. Отёки голеней. Сатурация 91%, на инсуффляции увлажнённого кислорода — 97%. Тоны сердца аритмичны, учащены, пульс 100 уд/мин. Питание через назогастральный зонд. В остальном соматический статус без явных изменений.

Неврологический статус: движения глазных яблок в полном объёме, диплопии нет, сила круговой мышцы глаз 5 баллов, сила жевательных мышц снижена до 3 баллов, отмечается их гипотрофия, нижнечелюстной рефлекс не повышен, лицо симметричное, сила мимических мышц достаточная, гипофония, ограничение подъёма мягкого нёба, снижены глоточный рефлекс и рефлексы с дужек мягкого нёба, дисфагия, дизартрия, периодические фибриллярные подёргивания мышц языка без гипотрофии, ограничения объёма движений языка и снижения силы нет. Хоботковый, назолабиальный рефлексы положительные. Сила мышц разгибателей шеи 1 балл, сгибателей 2 балла (так называемый синдром «свисающей головы»). У пациента отмечалась клиническая картина выраженного, преимущественно вялого, асимметричного тетрапареза. Объём активных движений в конечностях ограничен, преимущественно в правых, сила мышц правых конечностей в проксимальных отделах снижена до 1 балла в ноге, 2 баллов в руке, дистально — плегия. В левых конечностях сила снижена до 3 баллов, преимущественно проксимально. Мышечный тонус снижен. Асимметричные диффузные гипотрофии мышц верхних и нижних конечностей. Единичные фасцикуляции в мышцах верхних и нижних конечностей. Сухожильные рефлексы симметрично снижены, патологические рефлексы не вызываются. В ходе оценки мышечной силы отмечается умеренная мышечная утомляемость в виде снижения силы на 0,5–1,0 балл при повторных оценках. Координация в левых конечностях не нарушена. Оценить походку не представляется возможным. Расстройств чувствительности нет. Имеется дисфункция мочеиспускания, которая связана с гиперплазией предстательной железы. По рекомендации уролога пациент был катетеризирован.

Пациенту проводилась дифференциальная диагностика между болезнью двигательного нейрона и заболеванием с нарушением нервно-мышечной передачи. Двукратно была проведена прозериновая проба — без явного положительного эффекта.

При проведении декремент-теста с m. trapezius, m. abducens digiti minimi dextr. на фоне отмены иАХЭ за 12 ч до исследования нейрофизиологических признаков нарушения нервно-мышечной передачи не выявлено. В период посттетанического облегчения и истощения не наблюдались достоверные изменения М-ответов и величины декремента по миастеническому типу. По данным игольчатой электромиографии при тестировании прямых мышц бедра, передних большеберцовых мышц, дельтовидных мышц, первой межкостной мышцы с обеих сторон параметры потенциалов двигательных единиц изменены по нейрогенному типу в виде увеличения средней длительности и амплитуды (рис. 2). Выявлена единичная спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций и фасцикуляций, что подтверждает генерализованное поражение мотонейронов спинного мозга. При тестировании язычной мышцы выявлена единичная спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций. Регистрировалось увеличение средней амплитуды ПДЕ при нормальной длительности.

 

Рис. 2. Игольчатая электромиограмма пациента Н.

А — m. deltoideus dextra, средняя длительность 13,3 мс (8,9–16,3 мс, в норме < 12 мс), средняя амплитуда 1408 мкВ (459–2164 мкВ, в норме < 550 мкВ), единичная спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляций и фасцикуляций; B — m. interosseus I dextra, средняя длительность 14 мс (9,9–17,8 мс, в норме < 10,3 мс), средняя амплитуда 4863 мкВ (2125–8427 мкВ, в норме < 750 мкВ), умеренная спонтанная активность в виде потенциалов фасцикуляций.

Fig. 2. Needle electromyogram of patient N.

А — m. deltoideus dextra, average duration 13.3 ms (8.9–16.3 ms, ref. values < 12 ms), average amplitude 1408 µV (459–2164 µV, ref. values < 550 µV), spontaneous activity (single fibrillation and fasciculation potentials); B — m. interosseous I dextra, average duration 14 ms (9.9–17.8 ms, ref. values < 10.3 ms), average amplitude 4863 µV (2125–8427 µV, ref. values < 750 µV), and moderate spontaneous activity (fasciculation potentials).

 

Для исключения очаговой патологии области ствола головного мозга проведено МРТ. Выявлены признаки хронической цереброваскулярной недостаточности (рис. 3).

 

Рис. 3. МРТ головного мозга пациента Н. в режимах Т2 (A) и FLAIR (B) c перивентрикулярными очагами гиперинтенсивного сигнала сосудистого генеза.

Fig. 3. Periventricular hyperintensity of vascular origin on T2 (A) and FLAIR (B) MRI scans of the patient's brain.

 

С целью уточнения общесоматического статуса назначено комплексное обследование, при котором выявлены киста левой почки, умеренная пиелоэктазия правой почки, дивертикулы и псевдодивертикулы мочевого пузыря, диффузный пневмосклероз.

Показатели клинического анализа крови — в пределах референсных значений; в анализе мочи отмечены транзиторная макрогематурия и лейкоцитурия, которые были связаны с установкой мочевого катетера и уроинфекцией; в биохимическом анализе крови — гипопротеинемия (51,0 г/л при норме 66–83 г/л) и гипоальбуминемия (31,6 г/л при норме 35–52 г/л), повышение содержания мочевой кислоты до 440,9 мкмоль/л (норма 208,3– 428,3 мкмоль/л), остальные показатели в пределах референсных значений. Содержание простатспецифического антигена — 2,450 нг/мл (норма < 6,5 нг/мл). Выявлены высокие титры антител к АХР — больше 20 нмоль/л (норма < 0,5 нмоль/л).

Учитывая развитие асимметричного пареза без других симптомов с дебюта в правой верхней конечности, прогрессирующее течение, электрофизиологические признаки нейронального поражения на трёх уровнях, отсутствие положительной реакции на введение иАХЭ, был установлен диагноз: болезнь двигательного нейрона, боковой амиотрофический склероз, шейно-грудная форма с асимметричным тетрапарезом до степени плегии в дистальных отделах правых конечностей, парезом мышц шеи, бульбарно-псевдобульбарным синдромом, дыхательными нарушениями, клинически незначимая позитивность по антителам к АХР. Сопутствующие диагнозы: ишемическая болезнь сердца с нарушением ритма, хроническая фибрилляция предсердий, осложнённая хронической сердечной недостаточностью 2Б степени, гипертоническая болезнь 3-й стадии, гиперплазия предстательной железы 1-й стадии.

После постепенной отмены преднизолона и пиридостигмина бромида у пациента наблюдалась незначительная положительная динамика в виде нормализации уровня кислорода крови и частичного регресса дыхательных нарушений.

Обсуждение

У пациента Н. изначально на уровне медицинской организации II уровня был установлен диагноз миастении, который впоследствии изменён на БАС. Однако выявление антител к АХР вызвало сомнения в отсутствии миастении.

Потенциальная связь между БАС и миастенией многообразна. Наиболее простой вариант: они могут имитировать друг друга, как было указано выше. Однако более интересны случаи сочетания двух заболеваний. По данным литературы, в большинстве случаев коморбидности БАС и миастении классическая миастения предшествовала развитию симптомов поражения верхнего и нижнего двигательных нейронов (миастения трансформируется в БАС). Имеются единичные описания развития миастении на фоне БАС. Анализ эпидемиологических данных показал, что пациенты с БАС на фоне миастении были старше, у них в 2 раза чаще встречается бульбарная форма, болезнь протекает тяжелее [2].

По мнению большинства авторов, сочетание БАС и миастении — не простое совпадение. Расчёты на основании эпидемиологических исследований показали, что вероятность коморбидности БАС и миастении крайне низка и составляет 7,5 на 109, в то время как фактически частота данной коморбидности составляет 1,87 на 107 [2]. С точки зрения патогенеза, иммунопатология, характерная для миастении, может служить триггером для развития БАС, особенно на фоне генетической предрасположенности. Наличие антител к липопротеин-связанному рецепторному белку 4 отмечается не только при некоторых формах миастении, но и при БАС, т. к. названный белок играет важную роль в функционировании нервно-мышечного синапса и двигательных нейронов. Данный механизм встречается нечасто, в представленном случае он маловероятен, т. к. были выявлены высокие титры антител к АХР. С другой стороны, дисфункция регуляторных Т-лимфоцитов (рТ), характерная для миастении, может рассматриваться как триггерный фактор в повреждении двигательных нейронов. Показано, что рТ подавляют синтез провоспалительных цитокинов, стимулируют выработку противовоспалительных цитокинов, нейротрофических факторов, процесс активации микроглии и пр. [3]. При миастении отмечается нарушение супрессивной функции рТ [4], а при БАС роль рТ связывают с подавлением активации микроглии и выработки свободных радикалов [5]. В экспериментальных работах было показано, что снижение рТ в крови связано с более высоким темпом прогрессирования болезни [6].

В патогенезе БАС определённую роль играет дисфункция нервно-мышечного синапса за счёт так называемого феномена отмирания. Последний заключается в аксональной дегенерации, денервации мышц и снижении нервно-мышечной передачи [7]. Патогенетическое сходство между БАС и миастенией подтверждается данными электрофизиологических исследований. D. Zhang и соавт. продемонстрировали снижение амплитуды М-ответа в декремент-тесте в короткой мышце, отводящей большой палец кисти, при БАС — так называемый нейрогенный декремент [8]. В настоящее время особая роль отводится патологии нервно-мышечного синапса в патогенезе БАС [9].

Наличие у пациента базально-клеточного рака кожи в анамнезе не исключает паранеопластическую форму БАС [10]. Однако в данном случае имел место высокодифференцированный рак, отличающийся низкой иммуногенностью и, как следствие, невысоким риском развития паранеопластической реакции; опухоль (источник антигенной стимуляции) была удалена за 2 года до развития болезни, а иммуносупрессивная терапия не дала эффекта.

В представленном случае у пациента с преимущественно вялым тетрапарезом был установлен предварительный диагноз «миастения с поздним началом», в условиях районной больницы начато пробное лечение иАХЭ и глюкокортикостероидами, которое не дало положительного эффекта. Более того, назначение глюкокортикостероидов дало временный негативный эффект, который нивелировался после их отмены. Дальнейшее обследование позволило исключить миастению и заподозрить БАС, в то же время получен положительный результат анализа на антитела к АХР. Детальный анализ клинико-анамнестических и электрофизиологических данных не выявил признаков поражения нервно-мышечного синапса и был установлен диагноз БАС, а наличие аутоантител расценено как клинически незначимая находка. В данном случае появление антител к АХР можно расценить как иммунную реакцию на изменённые вследствие дегенерации АХР в нервно-мышечном синапсе [11, 12]. Некоторые авторы предполагали наличие аутоиммунного компонента в патогенезе некоторых форм БАС [11], однако отсутствие эффекта от приёма глюкокортикостероидов в данном случае противоречит данной гипотезе.

Таким образом, сочетание БАС и миастении — редкое, но объяснимое с точки зрения патогенеза явление [13–17]. Представленное наблюдение в очередной раз подчёркивает важность детального анализа клинической картины в диагностике нервно-мышечных болезней. Даже выявление специфичных аутоантител недостаточно для установки диагноза «миастения» в случае отсутствия таких характерных проявлений, как вовлечение экстраокулярных мышц, выраженная мышечная утомляемость, положительный эффект от иАХЭ, холодовой пробы, а также декремент при низкочастотной стимуляции при проведении электронейромиографии.

Об авторах

Екатерина Владимировна Первушина

Башкирский государственный медицинский университет

Email: mansur.kutlubaev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-9352-5783

канд. мед. наук, доцент каф. неврологии

Россия, Уфа

Мансур Амирович Кутлубаев

Башкирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: mansur.kutlubaev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1001-2024

д-р мед. наук, доцент, зав. каф. неврологии

Россия, Уфа

Рим Валеевич Магжанов

Башкирский государственный медицинский университет

Email: mansur.kutlubaev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1246-4833

д-р мед. наук, профессор каф. неврологии

Россия, Уфа

Максим Владимирович Бражников

Республиканская клиническая больница имени Г.Г. Куватова

Email: mansur.kutlubaev@yahoo.com
ORCID iD: 0009-0008-5959-388X

врач-невролог

Россия, Уфа

Светлана Мизхатовна Фаррахова

Республиканская клиническая больница имени Г.Г. Куватова

Email: mansur.kutlubaev@yahoo.com
ORCID iD: 0009-0007-3890-264X

врач-невролог

Россия, Уфа

Список литературы

Дополнительные файлы