Платформа для изучения болезни Гентингтона на основе индуцированных плюрипотентных стволовых клеток

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Болезнь Гентингтона (БГ) – одно из наиболее тяжелых наследственных нейродегенеративных заболеваний человека, обусловленное экспансией тандемных CAG-повторов в гене HTT. Недавно разработанная технология генетического репрограммирования позволяет из фибробластов кожи и других доступных соматических клеток организма получать индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК); последние, в свою очередь, могут неограниченно расти в культуре и дифференцироваться в любые типы клеток, в т.ч. нейроны, необходимые для изучения молекулярных механизмов развития БГ и других нейродегенеративных заболеваний. Нами с помощью лентивирусной трансфекции были получены ИПСК из первичных фибробластов, взятых от трех пациентов с БГ женского пола (42–46 копий CAG-повторов в мутантном аллеле). Эффективность получения ИПСК составила около 0,2%. Из клонов ИПСК были получены эмбриоидные тельца, а также показано, что в результате спонтанной дифференцировки ИПСК формировались производные всех трех зародышевых листков. Созданный нами набор клеточных линий является на сегодняшний день уникальной платформой для изучения БГ. Он может быть использован для создания эффективной системы, направленной на раскрытие молекулярных механизмов БГ и поиск новых лекарственных препаратов-нейропротекторов методами высокопроизводительного скрининга.

Об авторах

E. Д. Некрасов

ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

O. С. Лебедева

ФГБУН «Институт молекулярной генетики» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

E. M. Васина

ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

A. Н. Богомазова

ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

И. В. Честков

ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

С. Л. Киселев

ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

M. A. Лагарькова

ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

Сергей Анатольевич Клюшников

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

Сергей Николаевич Иллариошкин

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

И. A. Гривенников

ФГБУН «Институт молекулярной генетики» РАН

Email: grivigan@mail.ru
Россия, Москва

Список литературы

  1. Иллариошкин С.Н. Наследственные моногенные заболевания нервной системы: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления: Дис. … докт. мед. наук. М., 1997.
  2. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Анализ экспансии тринуклеотидных повторов как нового механизма мутации при хорее Гентингтона: теоретические и прикладные аспекты. Генетика 1996; 32: 103–109.
  3. Некрасов Е.Д., Лебедева О.С., Честков И.В. и др. Получение и характеристика индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека из фибробластов кожи пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2011; 4: 82–88.
  4. Andrew S.E., Goldberg Y.P., Kremer B. et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington’s disease. Nat. Genet. 1993;
  5. 4: 398–403.
  6. Aziz N.A., Jurgens C.K., Landwehrmeyer G.B. Normal and mutant HTT interact to affect clinical severity and progression in Huntington disease. Neurology 2009; 73: 1280–1285.
  7. Bates G., Harper P., Jones L. Huntington’s Disease. NY: Oxford University Press, 2002.
  8. Bradley C.K., Scott H.A., Chami O. et al. Derivation of Huntington’s disease-affected human embryonic stem cell lines. Stem Cells Dev. 2011; 20: 495–502.
  9. Britton J.W., Uitti R.J., Ahlskog J.E. et al. Hereditary late-onset chorea without significant dementia: genetic evidence for substantial phenotypic variation in Huntington’s disease. Neurology 1995; 45: 443–447.
  10. Camnasio S., Carri A.D., Lombardo A. et al. The first reported generation of several induced pluripotent stem cell lines from homozygous and heterozygous Huntington’s disease patients demonstrates mutation related enhanced lysosomal activity. Neurobiol. Dis. 2012; 46: 41–51
  11. DiFiglia M., Sapp E., Chase K.O. et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science 1997; 277: 1990–1993.
  12. Harper B. Huntington disease. J. R. Soc. Med. 2005; 98: 550–560.
  13. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O. et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression in Huntington’s disease. Ann. Neurol. 1994; 36: 630–635.
  14. Juopperi T.A., Kim W.R., Chiang C.H. et al. Astrocytes generated from patient induced pluripotent stem cells recapitulate features of Huntington’s disease patient cells. Mol Brain 2012; 5 (1): 17.
  15. Kieburtz K., MacDonald M., Shin C. et al. Trinucleotide repeat length and progression of illness in Huntington’s disease. J. Med. Genet. 1994; 14: 872–874.
  16. Langbehn D.R., Brinkman R.R., Falush D. et al. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington’s disease based on CAG length. Clin. Genet. 2004; 65: 267–277.
  17. Langbehn D.R., Hayden M.R., Paulsen J.S. CAG-repeat length and the age of onset in Huntington disease (HD): a review and validation study of statistical approaches. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2010; V.153B; P. 397408.
  18. Li X.-J., Li S.-H., Sharp A.H. et al. A huntingtin-associated protein enriched in brain with implications for pathology. Nature 1995; 378: 398–402.
  19. Park I.H., Arora N., Huo H. et al. Disease-specific induced pluripotent stem cells. Nat Protoc. 2008; 3: 1180–1186.
  20. Potter N.T., Spector E.B., Prior T.W. Technical standards and guidelines for Huntington disease testing. Genet. Med. 2004; 6: 61–65.
  21. Roizin L., Stellar S., Liu J.C. Neuronal nuclear-cytoplasmic changes in Huntington’s chorea: electron microscope investigations. In: Chase T.N., Wexler N.S., Barbeau A. (eds.) Advances in neurology. NY: Raven Press, 1979: 95–122.
  22. Rosenblatt A., Liang K.Y., Zhou H. et al. The association of CAG repeat length with clinical progression in Huntington disease. Neurology 2006; 66: 1016–1020.
  23. Semaka A., Collins J.A., Hayden M.R. Unstable familial transmissions of Huntington disease alleles with 27-35 CAG repeats (intermediate alleles). Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2010; 153B(1): 314–320.
  24. Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M. et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007; 131: 861–872.
  25. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126: 663–676.
  26. Telenius H., Kremer H.P.H., Theilmann J. et al. Molecular analysis of juvenile Huntington’s disease: the major influence on (CAG)n repeat length is the sex of the affected parent. Hum. Mol. Genet. 1993; 2: 1535–1540.
  27. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell 1993; 72: 971–983.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Nekrasov E.D., Lebedeva O.S., Vasina E.M., Bogomazova A.N., Chestkov I.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A., Klyushnikov S.A., Illarioshkin S.N., Grivennikov I.A., 2012

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах