Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Проведен поиск мутаций в генах PRKN (паркин), LRRK2 и SNCA (a-синуклеин) у 359 пациентов славянского этнического происхождения (169 мужчин и 190 женщин) с болезнью Паркинсона, из которых 345 представляли спорадические случаи. Возраст манифестации симптомов составил от 23 до 84 лет, пациенты с ювенильным паркинсонизмом (дебют симптомов до 20 лет) исключались из набора. При исследовании мажорной мутации G2019S в гене LRRK2, а также структурных перестроек в генах PRKN и SNCA было установлено, что при болезни Паркинсона частота изучаемых мутаций составляет 7,5% (27 больных из 359). Мутация LRRK2-G2019S выявлена у 1,1% больных, экзонные перестройки в паркине -у 5,8% (в том числе у 10,7% больных с ранней формой болезни Паркинсона и у 1,7% пациентов с поздней формой болезни), дупликация гена SNCA -у 2 больных. Проведенный анализ показал выраженную гетерогенность молекулярной структуры болезни Паркинсона в российской популяции, что позволяет считать данное заболевание не единой нозологической формой, а совокупностью самостоятельных (хотя и сходных) нейродегенеративных синдромов. Идентификация наследуемых мутаций в части спорадических случаев болезни Паркинсона существенно меняет семейный прогноз и требует проведения медико-генетического консультирования у лиц из группы высокого риска.

Об авторах

Сергей Николаевич Иллариошкин

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: snillario@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

д.м.н., проф., член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга

Россия, Москва

П. A. Сломинский

Институт молекулярной генетики РАН

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

M. И. Шадрина

Институт молекулярной генетики РАН

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

Г. Х. Багыева

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

T. Б. Загоровская

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

E. Д. Маркова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

Алексей Вячеславович Карабанов

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2174-2412

к.м.н., врач-невролог ФГБНУ НЦН

Россия, Москва

Всеволод Владимирович Полещук

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

E. В. Полевая

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

Наталия Владимировна Федорова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»

Email: snillario@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2168-2138

д.м.н., профессор каф. неврологии

Россия, Москва

С. A. Лимборская

Институт молекулярной генетики РАН

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

И. A. Иванова-Смоленская

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: snillario@gmail.com
Россия, Москва

Список литературы

  1. Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 8: 66–72.
  2. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н. Семейные случаи болезни Паркинсона (клиникоогенетический анализ). Мед. генетика 2002; 5: 234–237.
  3. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус К, 2003.
  4. Иллариошкин С.Н., Загоровская И.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2002; 5: 47–51.
  5. Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2005; 5: 41–49.
  6. Berg D., Schweitzer K.J., Leitner P. et al. Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson’s disease. Brain 2005; 128: 3000–3011.
  7. DeRijk M.C., Breteler M.M., Graveland G.A. et al. Prevalence of Parkinson’s disease in the elderly: the Rotterdam study. Neurology 1995; 45: 2143–2146.
  8. Di Fonzo A., Tassorelli C., De Mari M. et al. Comprehensive analysis of the LRRK2 gene in sixty families with Parkinson’s disease. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14: 322–331.
  9. Elbaz A., Grigoletto F., Balderschi M. et al. Familial aggregation of Parkinson’s disease: A population-based case-control study in Europe. Neurology 1999; 52: 1876–1882.
  10. Farrer M., Kachergus J., Forno L. еt al. Comparison of kindreds with familial parkinsonism and ббsynuclein genomic multiplications. Ann. Neurol. 2004; 55: 174–179.
  11. Farrer M., Stone J., Mata I.F. et al. LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology 2005; 65: 738–740.
  12. Foroud T. LRRK2: both a cause and a risk factor for Parkinson’s disease? Neurology 2005; 65: 664–665.
  13. Foroud T., Uniacke S.K., Liu L. et al. Heterozygosity for a mutation in the parkin gene leads to later onset Parkinson disease. Neurology 2003; 60: 796–801.
  14. Gilks W.P., Abou-Sleiman P.M., Gandhi S. et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease. Lancet 2005; 365: 415–416.
  15. Golbe L.I. Young onset Parkinson’s disease: a clinical review. Neurology 1991; 41: 168–173.
  16. Golbe L.I. Alpha-synuclein and Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1999; 14: 6–9.
  17. Hernandez D.G., Paisan Ruiz C., McInerney Leo A. et al. Clinical and positron emission tomography of Parkinson’s disease caused by LRRK2. Ann. Neurol. 2005; 57: 453–456.
  18. Hilker R., Klein C., Hedrich K. et al. The striatal dopaminergic deficit is dependent on the number of mutant alleles in a family with mutations in the parkin gene: evidence for enzymatic function in humans. Neurosci. Lett. 2002; 323: 50–54.
  19. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992; 55: 181–184.
  20. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. et al. Lack of a-synuclein gene mutations in families with autosomal dominant Parkinson’s disease. J. Neurol. 2000; 247: 968–969.
  21. Khan N.L., Graham E., Critchley P. et al. Parkin disease: a phenotypic study of a large series of cases. Brain 2003; 126: 1279–1292.
  22. Kitada T., Asakawa S., Hattori N. et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: 605–608.
  23. Kruger R., Vieira-Saecker A., Kuhn W. et al. Increased susceptibility to sporadic Parkinson’s disease by a certain combined бб synuclein/apolipoprotein E genotype. Ann. Neurol. 1999; 45: 611–617.
  24. Leroy E., Boyer R., Auburger G. et al. The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease. Nature 1998; 395: 451–452.
  25. Lesage S., Diirr A., Tazir M. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabs. New Engl. J. Med. 2006; 354: 422–423.
  26. Liicking C.B., Diirr A., Bonifati V. et al. Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the parkin gene. New Engl. J. Med. 2000; 342: 1560–1567.
  27. Mata I.F., Lockhart P.J., Farrer M.J. Parkin genetics: one model for Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 127–133.
  28. Mata I.F., Ross O.A., Kachergus J. et al. LRRK2 mutations are a common cause of Parkinson’s disease in Spain. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 391–394.
  29. Morrison K.E. Parkin mutations and early onset parkinsonism. Brain 2003; 126: 1250–1251.
  30. Mouradian M.M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease. Neurology 2002; 58: 179–185.
  31. Ozelius L.J., Senthil G., Saunders Pullman R. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews. New Engl. J. Med. 2006; 354: 424–425.
  32. Paisan-Ruiz C., Jain S., Evans E.W. et al. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK88linked Parkinson’s disease. Neurol. 2004; 44: 595–600.
  33. Paisan-Ruiz C., Lang A.E., Kawarai T. et al. LRRK2 gene in Parkinson disease: mutation analysis and case control association study. Neurology 2005; 65: 696–700.
  34. Piccini P., Burn D.J., Ceravolo R. et al. The role of inheritance in sporadic Parkinson’s disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins. Ann. Neurol. 1999; 45: 577–582.
  35. Singleton A.B., Farrer M., Johnson J. et al. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science 2003; 302: 841.
  36. Tan E.K., Khajavi M., Thoronby J.I. et al. Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson’s disease. Neurology 2000; 55: 533–538.
  37. Veldman B., Wijn A., Knoers N. et al. Genetic and environmental risk factors in Parkinson’s disease. Clin. Neurol. Neurosurg. 1998; 100: 15–26.
  38. Vieregge P., Hagenah J., Heberlein I. et al. Parkinson’s disease in twins: a follow-up study. Neurology 1999; 53: 566–572.
  39. Vila M., Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson’s disease. Nat. Med. 2004; 10 (Suppl.): S58–S62.
  40. West A., Periquet M., Lincoln S. et al. Complex relationship between parkin mutations and Parkinson disease. Am. J. Med. Genet. 2002; 114: 584–591.
  41. Wszolek Z.K., Pfeiffer R.F., Tsuboi Y. et al. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004; 62: 161991622.
  42. Zabetian C.P., Samii A., Mosley A.D. et al. A clinic based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Ibid. 2005; 65: 741–744.
  43. Zimprich A., Biskup S., Leitner P. et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 2004; 44: 601–607.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Illarioshkin S.N., Slominsky P.A., Shadrina M.I., Bagyeva G.K., Zagorovskaya T.B., Markova E.D., Karabanov A.V., Poleshchuk V.V., Polevaya E.V., Fedorova N.V., Limborskaya S.A., Ivanova-Smolenskaya I.A., 2007

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах