Оценка эффектов клеточной терапии на воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания у крыс с хинолин-индуцированной моделью болезни Гентингтона

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Модель с введением хинолиновой кислоты (ХК) в стриатум крыс воспроизводит многие клинико-морфологические характеристики болезни Гентингтона (БГ). В силу фатального характера БГ актуальным является поиск эффективных методов ее лечения, одним из которых является создание нейропротекторной среды для замедления текущего дегенеративного процесса и/или замещении погибших нейронов. Это можно осуществить, в частности, посредством трансплантации клеток, обладающих способностью к нейрональной дифференцировке и интеграции в соответствующие структурно-функциональные церебральные сети.

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности трансплантации в стриатум крыс с ХК-индуцированной моделью БГ нейрональных предшественников, дифференцированных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) здорового донора.

Материалы и методы. Исследованы эффекты нейротрансплантации на воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания у крыс с моделью БГ, вызванной введением ХК в хвостатые ядра. В основной группе животных (n=8) в качестве трансплантируемого материала в хвостатые ядра вводили человеческие нейрональные предшественники (1×106 в 10 мкл физиологического раствора унилатерально, на стороне повреждения), полученные из ИПСК здорового донора; в контрольной группе (n=8) – физиологический раствор. Тестирование условных реакций пассивного избегания проводили с помощью программы ShutАvoid 1.8.03 на установке фирмы Panlab Harvard Apparatus (Spain).

Результаты. При тестировании воспроизведения реакций пассивного избегания было обнаружено, что введение ХК в хвостатые ядра мозга крыс достоверно ослабляло условные реакции.  Нейротрансплантация нейрональных предшественников, полученных из ИПСК, имела отчетливый терапевтический эффект и упрочила рефлекс пассивного избегания. На протяжении всего периода тестирования (7 суток после нанесения болевого воздействия) экспериментальные животные либо вовсе не переходили в темный отсек, либо переходили с большим латентным периодом.

Заключение. Нейротрансплантация с использованием производных ИПСК в эксперименте позволяет улучшить сохранение памятного следа у крыс с ХК-индуцированной моделью БГ, что способствует коррекции когнитивных нарушений, вызванных введением нейротоксина.

Об авторах

Алла Вадимовна Ставровская

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Екатерина В. Новосадова

ФГБУН «Институт молекулярной генетики» РАН

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Нина Гавриловна Ямщикова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Артем Сергеевич Ольшанский

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Анастасия Сергеевна Гущина

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Евгения В. Коновалова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Игорь А. Гривенников

ФГБУН «Институт молекулярной генетики» РАН

Email: alla_stav@mail.ru
Россия, Москва

Сергей Николаевич Иллариошкин

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: alla_stav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

д.м.н., проф., член-корр. РАН, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга

Россия, Москва

Список литературы

  1. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cell. 1993; 72: 971–983. PMID: 8458085
  2. Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D., Illarioshkin S.N., Nikol’skaya N.N. Monogenic hereditary diseases of the central nervous system. In: Hereditary diseases of nervous system. Guidelines for doctors. Vel’tishcheva J.E., Temina P.A. (Eds.). Moscow: Meditsina. 1998: 9–104. (in Russ.)
  3. Estrada Sanchez AM, Mejia-Toiber J, Massieu L. Excitotoxic neuronal death and the pathogenesis of Huntington’s disease. Arch Med Res 2008;39:265–276. PMID: 18279698 doi: 10.1016/j.arcmed.2007.11.011
  4. Bachoud-Levi A.-C. Neural grafts in Huntington’s disease: Viability after 10 years. Lancet Neurol. 2009; 8: 979–981. PMID: 19833293 doi: 10.1016/S1474-4422(09)70278-9
  5. Cicchetti F, Saporta S, Hauser RA et al. Neural transplants in patients with Huntington’s disease undergo disease-like neuronal degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 12483–12488. PMID: 19620721 doi: 10.1073/pnas.0904239106
  6. Kerkis I., Haddad M, Valverde C., Glosman S. Neural and mesenchymal stem cells in animal models of Huntington’s disease: past experiences and future challenges. Stem Cell Research & Therapy. 2015; 6: 232. PMID: 26667114 doi: 10.1186/s13287-015-0248-1
  7. Maucksch C., Vazey E., Gordon R., Connor B. Stem cell-based therapy for Huntington’s disease. J. Cell. Biochem. 2013; 114: 754–763. PMID: 23097329 doi: 10.1002/jcb.24432
  8. Reuter I, Tai YF, Pavese N et al. Long-term clinical and positron emission tomography out- come of fetal striatal transplantation in Huntington’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:948–951.
  9. Nekrasov E.D., Lebedeva O.S., Vasina E.M. et al. [Platform for studying of Huntington's disease on the base of induced pluripotent stem cells]. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2012; 6(4): 30–35. (in Russ.)
  10. Fink K., Crane A. et al., Intrastriatal transplantation of adenovirus-generated induced pluripotent stem cells for treating neuropathological and functional deficits in a rodent model of Huntington’s disease. Stem Cells Translational Medicine. 2014; 3: 620–631. PMID: 24657963 doi: 10.5966/sctm.2013-0151
  11. Fink K., Rossignol J., Lu M. et al. Survival and differentiation of adenovirus-generated induced pluripotent stem cells transplanted into the rat striatum. Cell Transplant. 2013 [Epub ahead of print]. PMID: 23879897 doi: 10.3727/096368913X670958
  12. Peng J., Zeng X. The role of induced pluripotent stem cells in regenerative medicine: neurodegenerative diseases. Stem Cell Res. Ther. 2011; 2: 32. PMID: 21861938 doi: 10.1186/scrt73
  13. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006; 126: 663–676. PMID: 16904174 doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024
  14. Yamanaka S., Blau H.M. Nuclear reprogramming to a pluripotent state by three approaches. Nature 2010; 465: 704–712. PMID: 20535199 doi: 10.1038/nature09229
  15. Stavrovskaya A.V., Konorova I.L., Illarioshkin S.N. et al. [Technologies of nervous system diseases modeling]. In: Neurology of the 21st century: diagnostic, medical and research technologies. Piradov M.A., Illarioshkin S.N., Tanashyan M.M. (Eds). Мoscow: «АТМО». 2015; 3: 73–133. (in Russ.)
  16. Leavitt B.R., Raamsdonk J.M., Shehadeh J. et al. Wild-type huntingtin protects neurons from excitotoxicity. J Neurochem 2006; 96: 1121-1129. PMID: 16417581 doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03605.x
  17. Paxinos G., Watson C. The Rat Brain in stereotaxic coordinates. Fourth Edition Academic Press 1998. - 456 p.
  18. Miroshnichenko E.V., Stavrovskaya A.V., Shugalev N.P. et al. [Changes of an emotional condition of rats at representation of passive avoidance reactions after neurotensin administration into nucleus accumbens of rat brain]. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti im. I.P.Pavlova .2010; 60(6): 704-711. (in Russ.)
  19. Stavrovskaya A.V., Yamshikova N.G., Olshansky A.S. et al. [Neurotensin changes an after-action of a painful stress to behavior of rats with lesion of serotoninergic structures of substancia nigra]. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti im. I.P.Pavlova. 2013; 63(3): 384-394. (in Russ.)
  20. Shugalev N.P., Stavrovskaya A.V., Yamshikova N.G. et al. [Representation of of passive avoidance reactions after neurotensin administration into nucleus accumbens of rat brain against the background of Reserpine action]. Zhurnal vysshei nervnoi deyatelnosti im. I.P.Pavlova. 2012; 62(3): 357-363. (in Russ.)
  21. Roberts T.J., Price J., Williams S.C., Modo M. Preservation of striatal tissue and behavioral function after neural stem cell transplantation in a rat model of Huntington’s disease. Neuroscience. 2006;139:1187–1199. PMID: 16517087 doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.01.025
  22. Kendall A., Hantraye P., Palfi S. Striatal tissue transplantation in non-human primates. Prog. Brain Res. 2000; 127: 381–404. PMID: 11142037 doi: 10.1016/S0079-6123(00)27018-0
  23. Shen L.H., Li Y., Chen J. et al. Intracarotid transplantation of bone marrow stromal cells increases axon-myelin remodeling after stroke. Neuroscience. 2006;137:393–9. PMID: 16298076 doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.08.092
  24. Shyu W.C., Lin S.Z., Chiang M.F. et al. Intracerebral peripheral blood stem cell (CD34z) implantation induces neuroplasticity by enhancing beta1 integrin-mediated angiogenesis in chronic stroke rats. J Neurosci. 2006;26:3444–53. PMID: 16571751, doi: 10.1523/JNEUROSCI.5165-05.2006
  25. Nakao N., Nakayama T., Yahata T. et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells facilitate hematopoiesis in vitro and in vivo: advantages over bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Am J Pathol. 2010; 177(2): 547–54. PMID: 20558580 doi: 10.2353/ajpath.2010.091042
  26. Ribeiro C.A., Grando V., Dutra Filho C.S. et al. Evidence that quinolinic acid severely impairs energy metabolism through activation of NMDA receptors in striatum from developing rats. J Neurochem 2006; 99: 1531-1542. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04199.x
  27. McLin J.P., Thompson L.M., Steward O. Differential susceptibility to striatal neurodegeneration induced by quinolinic acid and kainate in inbred, outbred and hybrid mouse strains. Eur J Neurosci 2006; 24: 3134-3140. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.05198.x
  28. Emerich D.F., Thanos C.G., Goddard M. et al. Extensive neuroprotection by choroid plexus transplants in excitotoxin lesioned monkeys. Neurobiol. Dis 2006; 23: 471-480. PMID: 16777422 doi: 10.1016/j.nbd.2006.04.014
  29. Kendall A.L., David F., Rayment G. et al. The influence of excitotoxic basal ganglia lesions on motor performance in the common marmoset. Brain 2000; 123 (Pt 7):1442-1458. PMID: 10869056 doi: 10.1093/brain/123.7.1442
  30. Becker S., Lim J. A computational model of prefrontal control in free recall: strategic memory use in the California Verbal Learning Task. J. Cogn. Neurosci. 2003; 15: 821–832. PMID: 14511535 doi: 10.1162/089892903322370744
  31. Illarioshkin S.N. Huntington's disease as model for studying of neurodegenerative diseases. Byulleten natsional’ogo obshchestva po izucheniyu bolezni Parkinsona i rasstroystvam dvizheniy. 2016; 1: 3–11. (in Russ.)

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Stavrovskaya A.V., Novosadova E.V., Yamshchikova N.G., Ol’shansky A.S., Gushchina A.S., Konovalova E.V., Grivennikov I.A., Illarioshkin S.N., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах