Глутаматные биомаркеры в комплексной диагностике острой и хронической ишемии головного мозга

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Разработка и внедрение биомаркеров ишемического поражения мозга для применения на догоспитальном и госпитальном этапах, а также в ходе скрининга и диспансеризации являются приоритетными задачами неврологии. В обзоре описано участие NR2-пептида, субъединицы ионотропных NMDA-рецепторов глутамата, в патогенезе церебральной ишемии. Приведены экспериментальные данные, показавшие, что при ишемии мозга экспрессия NR2-пептида повышается, его фрагменты проходят через гематоэнцефалический барьер и попадают в кровоток, стимулируя иммунный ответ и выработку аутоантител. Освещены ключевые исследования, продемонстрировавшие возможность использования рецепторов глутамата и антител к ним в качестве потенциальных биомаркеров острой и хронической церебральной ишемии. Чувствительность и специфичность NR2-пептида и NR2-антител в данных исследованиях составила в среднем >90%. Доказано, что NR2A/B — единственный маркер, имеющий высокие отрицательную и положительную прогностическую ценность в популяции с подозрением на ишемический инсульт. Другой многообещающей областью применения биомаркеров глутамата является мониторинг эффективности лечения.

Проведенные исследования показали, что NR2-пептид и антитела к нему являются потенциальными биомаркерами инфаркта мозга, транзиторной ишемической атаки, а также хронической ишемии мозга и могут стать важными компонентами успешной комплексной тактики лечения, скрининга и мониторинга исходов заболевания.

Об авторах

Григорий Вячеславович Пономарев

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: grigoryponomarev@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Игорь Алексеевич Вознюк

ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ
скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»; ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова"

Email: grigoryponomarev@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Марина Акировна Идзуми

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Email: grigoryponomarev@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Александр Анисимович Скоромец

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Email: grigoryponomarev@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Caprio F.Z., Sorond F.A. Cerebrovascular disease: primary and secondary stroke prevention. Med Clin North Am 2019; 103: 295–308. doi: 10.1016/j.mcna.2018.10.001. PMID: 30704682.
  2. Portegies M.L., Koudstaal P.J., Ikram M.A. Cerebrovascular disease. Handb Clin Neurol 2016; 138: 239–261. doi: 10.1016/B978-0-12-802973-2.00014-8. PMID: 27637962.
  3. Norrving B. Lacunar infarcts: no black holes in the brain are benign. Pract Neurol 2008; 8: 222–228. doi: 10.1136/jnnp.2008.153601. PMID: 18644908.
  4. Warlow C., Sudlow C., Dennis M. et al. Stroke. Lancet 2003;362:1211–1224. doi: 10.1016/s0140-6736(03)14544-8. PMID: 14568745.
  5. Федин А.И. Диагностика и лечение хронической ишемии мозга. Consilium Medicum 2016; 18(2): 8–12. doi: 10.26442/2075-1753_2016.2.8-12.
  6. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: анахронизм или клиническая реальность? Современная терапия в психиатрии и неврологии 2012; (3): 40–46.
  7. Glushakova O.Y., Glushakov A.V., Miller E.R. et al. Biomarkers for acute diagnosis and management of stroke in neurointensive care units. Brain Circ 2016; 2: 28–47. doi: 10.4103/2394-8108.178546. PMID: 30276272.
  8. Weissman J.D., Boiser J.C., Krebs C. et al. Imaging biomarkers: keys to decision-making in stroke. In: Peplow P., Martinez B., Dambinova S. (eds.) Stroke Biomarkers. Neuromethods N.Y., 2020: 259–296. doi: 10.1007/978-1-4939-9682-7_14.
  9. Castellanos M., Serena J. Applicability of biomarkers in ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2007; 24Suppl 1: 7–15. doi: 10.1159/000107374. PMID: 17971634.
  10. Stanca D.M., Mărginean I.C., Sorițău O., Mureşanu D.F. Plasmatic markers for early diagnostic and treatment decisions in ischemic stroke. J Med Life 2015; 8 Spec Issue: 21–25. PMID: 26366222.
  11. Ng G.J.L., Quek A.M.L., Cheung C. et al. Stroke biomarkers in clinical practice: a critical appraisal. NeurochemInt 2017; 107: 11–22. doi: 10.1016/j.neuint.2017.01.005. PMID: 28088349.
  12. Harpaz D., Eltzov E., Seet R.C.S. et al. Point-of-Care-Testing in acute stroke management: an unmet need ripe for technological harvest. Biosensors (Basel) 2017; 7: 30 doi: 10.3390/bios7030030. PMID: 28771209.
  13. Дамбинова С.А., Скоромец А.А., Скоромец А.П. Биомаркеры церебральной ишемии (разработка, исследование и практика). СПб., 2013. 336 c.
  14. Скоромец А.А., Дамбинова С.А., Дьяконов М.М. и др. Биохимические маркеры в диагностике ишемии головного мозга. Международный неврологический журнал 2009; (5): 15–20.
  15. González-García S., González-Quevedo A., Fernández-Concepción O. et al. Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients. Clin Biochem 2012; 45: 1302–1307. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.094. PMID: 22820433.
  16. Montaner J., Mendioroz M., Delgado P. et al. Differentiating ischemic from hemorrhagic stroke using plasma biomarkers: the S100B/RAGE pathway. J Proteomics 2012; 75: 4758–4765. doi: 10.1016/j.jprot.2012.01.033. PMID: 22343074.
  17. Purrucker J.C., Herrmann O., Lutsch J.K. et al. Serum protein S100 is a diagnostic biomarker for distinguishing posterior circulation stroke from vertigo of nonvascular causes. Eur Neurol 2014; 72: 278–284. doi: 10.1159/000363569. PMID: 25323105.
  18. Kumar H., Lakhotia M., Pahadiya H., Singh J. To study the correlation of serum S-100 protein level with the severity of stroke and its prognostic implication. J Neurosci Rural Pract 2015; 6: 326–330. doi: 10.4103/0976-3147.158751. PMID: 26167013.
  19. Schiff L., Hadker N., Weiser S., Rausch C. A literature review of the feasibility of glial fibrillary acidic protein as a biomarker for stroke and traumatic brain injury. Mol Diagn Ther 2012; 16: 79–92. doi: 10.2165/11631580-000000000-00000. PMID: 22497529.
  20. Foerch C., Pfeilschifter W., Zeiner P., Brunkhorst R. Glial fibrillary acidic protein in patients with symptoms of acute stroke: diagnostic marker of cerebral hemorrhage. Nervenarzt 2014; 85: 982–989. doi: 10.1007/s00115-014-4128-1. PMID: 25057113.
  21. Luger S., Witsch J., Dietz A. et al., BE FAST II and the IGNITE Study Groups. Glial fibrillary acidic protein serum levels distinguish between intracerebral hemorrhage and cerebral ischemia in the early phase of stroke. Clin Chem 2017; 63: 377–385. doi: 10.1373/clinchem.2016.263335. PMID: 27881450.
  22. Shibata D., Cain K., Tanzi P. et al. Myelin basic protein autoantibodies, white matter disease and stroke outcome. J Neuroimmunol 2012; 252: 106–112. doi: 10.1016/j.jneuroim.2012.08.006. PMID: 22939639.
  23. Zierath D., Kunze A., Fecteau L., Becker K. Promiscuity of autoimmune responses to MBP after stroke. J Neuroimmunol 2015; 285: 101–105. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.05.024. PMID: 26198925.
  24. Liu M.C., Akinyi L., Scharf D. et al. Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 as a biomarker for ischemic and traumatic brain injury in rats. Eur J Neurosci 2010; 31: 722–732. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07097.x. PMID: 20384815.
  25. Ren C., Zoltewicz S., Guingab-Cagmat J. et al. Different expression of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 and aII-spectrin in ischemic and hemorrhagic stroke: Potential biomarkers in diagnosis. Brain Res 2013; 1540: 84–91. doi: 10.1016/j.brainres.2013.09.051. PMID: 24140110.
  26. Wunderlich M.T., Lins H., Skalej M. et al. Neuron-specific enolase and tau protein as neurobiochemical markers of neuronal damage are related to early clinical course and long-term outcome in acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg 2006; 108: 558–563. doi: 10.1016/j.clineuro.2005.12.006. PMID: 16457947.
  27. Bharosay A., Bharosay V.V., Varma M. et al. Correlation of brain biomarker Neuron Specific Enolase (NSE) with degree of disability and neurological worsening in cerebrovascular stroke. Indian J Clin Biochem 2012; 27: 186–190. doi: 10.1007/s12291-011-0172-9. PMID: 23542317.
  28. Zaheer S., Beg M., Rizvi I. et al. Correlation between serum neuron specific enolase and functional neurological outcome in patients of acute ischemic stroke. Ann Indian Acad Neurol 2013; 16: 504–508. doi: 10.4103/0972-2327.120442. PMID: 24339568.
  29. Singh H.V., Pandey A., Shrivastava A.K. et al. Prognostic value of neuron specific enolase and IL-10 in ischemic stroke and its correlation with degree of neurological deficit. Clin Chim Acta 2013; 419: 136–138. doi: 10.1016/j.cca.2013.02.014. PMID: 23438682.
  30. Kim B.J., Kim Y.J., Ahn S.H. et al. The second elevation of neuron-specific enolase peak after ischemic stroke is associated with hemorrhagic transformation. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014; 23: 2437–2443. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.05.020. PMID: 25183561.
  31. Pandey A., Shrivastava A.K., Saxena K. Neuron specific enolase and c-reactive protein levels in stroke and its subtypes: correlation with degree of disability. Neurochem Res 2014; 39: 1426–1432. doi: 10.1007/s11064-014-1328-9. PMID: 24838548.
  32. Traenka C., Disanto G., Seiffge D.J. et al. Serum neurofilament light chain levels are associated with clinical characteristics and outcome in patients with cervical artery dissection. Cerebrovasc Dis 2015; 40: 222–227. doi: 10.1159/000440774. PMID: 26418549.
  33. Hesse C., Rosengren L., Vanmechelen E. et al. Cerebrospinal fluid markers for Alzheimer’s disease evaluated after acute ischemic stroke. J Alzheimers Dis 2000; 2: 199–206. doi: 10.3233/jad-2000-23-402. PMID: 12214084.
  34. Hesse C., Rosengren L., Andreasen N. et al. Transient increase in total tau but not phospho-tau in human cerebrospinal fluid after acute stroke. Neurosci Lett 2001; 297: 187–190. doi: 10.1016/s0304-3940(00)01697-9. PMID: 11137759.
  35. Allard L., Burkhard P.R., Lescuyer P. et al. PARK7 and nucleoside diphosphate kinase A as plasma markers for the early diagnosis of stroke. Clin Chem 2005; 51: 2043–2051. doi: 10.1373/clinchem.2005.053942. PMID: 16141287.
  36. Allard L., Turck N., Burkhard P.R. et al. Ubiquitin fusion degradation protein 1 as a blood marker for the early diagnosis of ischemic stroke. Biomark Insights 2007; 2: 155–164. PMID: 19662200.
  37. Park S.Y., Kim M.H., Kim O.J. et al. Plasma heart-type fatty acid binding protein level in acute ischemic stroke: comparative analysis with plasma S100B level for diagnosis of stroke and prediction of longterm clinical outcome. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115: 405–410. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.06.004. PMID: 22766253.
  38. Zimmermann-Ivol C.G., Burkhard P.R., Le Floch-Rohr J. et al. Fatty acid binding protein as a serum marker for the early diagnosis of stroke: a pilot study. Mol Cell Proteomics 2004; 3: 66–72. doi: 10.1074/mcp.M300066-MCP200. PMID: 14581522.
  39. Dolmans L.S., Rutten F.H., Koenen N.C.T. et al. Candidate biomarkers for the diagnosis of transient ischemic attack: a systematic review. Cerebrovasc Dis 2019; 47: 207–216. doi: 10.1159/000502449. PMID: 31473737.
  40. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата. Л., 1989.
  41. Dambinova S.A., Weissman J.D., Mullins J.D. Challenges in using biomarkers in central nervous system application. In: Peplow P.V., Dambinova S.A., Gennarelli T.A., Martinez B. (eds.) Acute brain impairment: scientific discoveries and translational research. London, 2018: 276–288. doi: 10.1039/9781788012539-00198.
  42. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб., 2000.
  43. Солнцева Е.И., Рогозин П.Д., Скребицкий В.Г. Метаботропные глутаматные рецепторы первой группы (mGluR1/5) и нейродегенеративные заболевания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(4): 54–64. doi: 10.25692/ACEN.2019.4.8.
  44. Furukawa H., Singh S.K., Mancusso R., Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature 2005; 438: 185–192. doi: 10.1038/nature04089. PMID: 16281028.
  45. Sharp C.D., Fowler M., Jackson T.H.4th et al. Human neuroepithelial cells express NMDA receptors. BMC Neurosci 2003; 4: 28. doi: 10.1186/1471-2202-4-28. PMID: 14614784.
  46. Karadottir R., Cavelier P., Bergersen L.H., Attwell D. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia. Nature 2005; 438: 1162–1166. doi: 10.1038/nature04302. PMID: 16372011.
  47. Del Valle-Pinero A.Y., Suckow S.K., Zhou Q. et al. Expression of the N-methyl-D-aspartate receptor NR1 splice variants and NR2 subunit subtypes in the rat colon. Neuroscience 2007; 147: 164–173. doi: 10.1016/j.neuroscience.2007.02.063. PMID: 17509768.
  48. Burns G.A., Stephens K.E., Benson J.A. Expression of mRNA for the N-methyl-D-aspartate (NMDAR1) receptor by the enteric neurons of the rat. Neurosci Lett 1994; 170: 87–90. doi: 10.1016/0304-3940(94)90245-3. PMID: 8041519.
  49. Gappoeva M.U., Izykenova G.A., Granstrem O.K., Dambinova S.A. Expression of NMDA neuroreceptors in experimental ischemia. Biochemistry (Mosc) 2003; 68: 696–702. doi: 10.1023/a:1024678112357. PMID: 12943515.
  50. Gascon S., Deogracias R., Sobrado M. et al. Transcription of the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor is down-regulated by excitotoxic stimulation and cerebral ischemia. J Biol Chem 2005; 280: 35018–35027. doi: 10.1074/jbc.M504108200. PMID: 16049015.
  51. Gascon S., Sobrado M., Roda J.M. et al. Excitotoxicity and focal cerebral ischemia induce truncation of the NR2A and NR2B subunits of the NMDA receptor and cleavage of the scaffolding protein PSD-95. Mol Psychiatry 2008; 13: 99–114. doi: 10.1038/sj.mp.4002017. PMID: 17486105.
  52. Dong Y.N., Waxman E.A., Lynch D.R. Interactions of postsynaptic density-95 and the NMDA receptor 2 subunit control calpainmediated cleavage of the NMDA receptor. J Neurosci 2004; 24: 11035–11045. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3722-04.2004. PMID: 15590920.
  53. Dambinova S.A., Khounteev G.A., Skoromets A.A. Multiple panel of biomarkers for TIA/stroke evaluation. Stroke 2002; 33: 1181–1182. doi: 10.1161/01.str.0000014922.83673.86. PMID: 11988587.
  54. Dambinova S.A., Khounteev G.A., Izykenova G.A. et al. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl-D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke. Clin Chem 2003; 49: 1752–1762. doi: 10.1373/49.10.1752. PMID: 14500616.
  55. Weissman J.D., Khunteev G.A., Dambinova S.A. Biomarkers in acute stroke. J Med Assoc Ga 2012; 101: 20–22. PMID: 22792678.
  56. Guttmann R.P., Sokol S., Baker D.L. et al. Proteolysis of the N-methyl-d-aspartate receptor by calpainin situ. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 1023–1030. doi: 10.1124/jpet.102.036962. PMID: 12183659.
  57. Dambinova S.A., Bettermann K., Glynn T. et al. Diagnostic potential of the NMDA receptor peptide assay for acute ischemic stroke. PloS One 2012; 7: e42362. doi: 10.1371/journal.pone.0042362. PMID: 22848761.
  58. Weissman J.D., Khunteev G.A., Heath R., Dambinova S.A. NR2 antibodies: Risk assessment of transient ischemic attack (TIA)/stroke in patients with history of isolated and multiple cerebrovascular events. J Neurol Sci 2011; 300: 97–102. doi: 10.1016/j.jns.2010.09.023. PMID: 20934192.
  59. Stanca D.M., Mărginean I.C., Sorițău O. et al. GFAP and antibodies against NMDA receptor subunit NR2 as biomarkers for acute cerebrovascular diseases. J Cell Mol Med 2015; 19: 2253–2261. doi: 10.1111/jcmm.12614. PMID: 26081945.
  60. Bokesch P.M., Izykenova G.A., Justice J.B. et al. NMDA receptor antibodies predict adverse neurological outcome after cardiac surgery in high-risk patients. Stroke 2006; 37: 1432–1436. doi: 10.1161/01.STR.0000221295.14547.c8. PMID: 16627793.
  61. Kidher E., Patel V.M., Nihoyannopoulos P. et al. Aortic stiffness is related to the ischemic brain injury biomarker N-methyl-D-aspartate receptor antibody levels in aortic valve replacement. Neurol Res Int 2014; 2014: 970793. doi: 10.1155/2014/970793. PMID: 25054065.
  62. Bidari A., Vaziri S., Moazen Zadeh E., Talachian E. The value of serum NR2 antibody in prediction of post-cardiopulmonary resuscitation survival. Emerg (Tehran) 2015; 3: 89–94 PMID: 26495391.
  63. Очколяс В.Н., Сокуренко Г.Ю. Оценка выраженности церебральной ишемии после хирургического лечения патологии внутренних сонных артерий с помощью определения уровня аутоантител к NR2A субъединице NMDA рецепторов глутамата. Новости хирургии 2014; 22(2): 171–178. doi: 10.18484/2305-0047.2014.2.171.
  64. Пономарев Г.В., Лалаян Т.В., Дамбинова С.А., Скоромец А.А. Биомаркеры нейротоксичности как потенциальные индикаторы ишемии спинного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018; 118(2): 52–57. doi: 10.17116/jnevro20181182152-57.
  65. Skitek M., JerinA. N-methyl-D-aspartate-receptor antibodies, S100 protein, and neuro-specific enolase before and after cardiac surgery: association with ischemic brain injury and epythropoetin prophylaxis. Lab Medicine 2013; 44(1):56–62. doi: 10.1309/LMZI8CEAATHRXR74.
  66. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A. et al. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2000; 10: 49–60. doi: 10.1159/000016025. PMID: 10629347.
  67. Дамбинова С.А., Алиев К.Т., Бондаренко Е.В. и др. Биомаркеры ишемии головного мозга как новый метод доказательства эффективности нейроцитопротекторов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017; 117(5): 62–67. doi: 10.17116/jnevro20171175162-67.
  68. Хунтеев Г.А., Заволоков И.Г., Черкас Ю.В., Дамбинова С.А. Практическое значение определения уровня антител к NMDA-типу глутаматных рецепторов в диагностике расстройств мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001; 101(11): 44–47.
  69. Гранстрем O.K., Дамбинова С.А., Дьяконов М.М. и др. Динамика биомаркеровишемизации мозга при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне лечения кортексином. Медлайн-Экспресс 2009; 4–5(203): 29–33.
  70. Смолко Д.Г. Уровень антител к NMDA-рецепторам у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Международный неврологический журнал 2016; 3(81): 66–68.
  71. Скоромец А.А., Дамбинова С.А., Дьяконов М.М. и др. Новые биомаркеры поражений мозга. Нейроиммунология 2009; VII(2): 18–23.
  72. González-García S., González-Quevedo A., Hernandez-Diaz Z. et al. Circulating autoantibodies against the NR2 peptide of the NMDA receptor are associated with subclinical brain damage in hypertensive patients with other pre-existing conditions for vascular risk. J Neurol Sci 2017; 375: 324–330. doi: 10.1016/j.jns.2017.02.028. PMID: 28320161.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Ponomarev G.V., Vozniuk I.A., Izumi M.A., Skoromets A.A., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах