Особенности параметров ЭЭГ-активности у пациентов с болезнью Паркинсона при направленном восприятии обонятельных стимулов

Полный текст

Введение

Согласно многочисленным данным литературы снижение обонятельной чувствительности выявляется у большинства пациентов с болезнью Паркинсона (БП) [1]. В связи с этим нарушения обоняния рассматриваются в качестве достаточно важного и раннего маркёра БП, а исследование обоняния может стать одним из возможных диагностических тестов, позволяющих выявлять лиц с высоким риском развития БП.

Сведения о характере перестроек биоэлектрической активности головного мозга под воздействием обонятельных стимулов разрозненны и зачастую противоречивы. Обнаруживается как снижение, так и увеличение амплитудного спектра ЭЭГ в различных частотных диапазонах [2, 3]. Следует также отметить, что большинство авторов ограничиваются пассивным восприятием обонятельных стимулов, тогда как обоняние не является пассивным процессом и сопряжено с активацией сложной системы, включающей различные этапы восприятия, анализа и последующей оценки обонятельной информации. В связи с этим цель нашего исследования заключалась в выявлении особенностей спектральных и топографических характеристик биоэлектрической активности мозга у больных с БП при обонятельной стимуляции в условиях направленного внимания.

Материалы и методы

Работа выполнена на базе БУЗ УР «ГКБ № 9 МЗ УР» Центр болезни Паркинсона и расстройств движений (Ижевск, Россия). Исследование проведено при информированном согласии каждого участника и одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» (протокол № 634 от 11.12.2018).

Нами обследовано 30 больных БП, из них 11 мужчин и 19 женщин в возрасте 52–79 лет (средний возраст 66,5 ± 6,5 года). У 21 (70%) больного диагностирована смешанная форма заболевания, у 5 (16,6%) — дрожательная и у 4 (13,3%) — акинетико-ригидная. У 7 больных (23,3%) клинически определялась II стадия заболевания по Hoehn & Yahr, у 21 больного (70%) — III стадия, у 2 (6,6%) — IV стадия. В зависимости от стадии заболевания и клинических проявлений все больные получали заместительную противопаркинсоническую терапию.

Контрольную группу составили 20 условно здоровых испытуемых (12 женщин и 8 мужчин) аналогичного возраста (средний возраст 65,3 ± 8,5 года), не страдающих БП. При обследовании у большинства диагностировалась дисциркуляторная энцефалопатия I–II степени. Диагноз устанавливался при обследовании в неврологическом отделении ГКБ № 9 на основании данных анамнеза и клинических проявлений.

Перед обонятельным тестированием в обеих группах проводили опрос с целью исследования субъективной оценки обонятельной чувствительности. Кроме того, оценивали когнитивную сохранность с использованием Mонреальской шкалы когнитивных функций (МоСА).

Для обонятельной стимуляции использовали эфирные масла лаванды, гвоздики, камфоры, раствор меркаптоэтанола (аверсивный раздражитель), в качестве контроля — дистиллированную воду. На полоску фильтровальной бумаги наносили по 20 мкл соответствующих растворов и помещали в пробирки с плотно закрывающейся крышкой. При тестировании пробирку устанавливали на расстоянии 3–5 см от лица испытуемого в штативе. Далее испытуемый в течение 30 с вдыхал предложенный запах. После паузы (30 с) и вентиляции помещения тестировали следующий раздражитель. После предъявления каждого раздражителя испытуемые оценивали его интенсивность (силу) по 10-балльной шкале.

В процессе восприятия предложенных запахов производилась запись ЭЭГ, испытуемый при этом находился в положении сидя с закрытыми глазами. Для записи ЭЭГ использовали энцефалограф-анализатор «Энцефалан» («Медиком-МТД»). Эпоха анализа составляла 20 с. ЭЭГ регистрировали по 21 отведению, электроды располагались по схеме 10–20%.

Перед обработкой данных ЭЭГ-исследования удаляли окуло- и миографические артефакты, а также проводили частотную фильтрацию в диапазоне 0,5–45 Гц. Обработка данных заключалась в построении спектров максимальной амплитуды для каждой пробы с использованием быстрого преобразования Фурье. Сглаживание ансамбля данных, подаваемых на вход спектральной обработки, осуществлялось методом взвешенных скользящих средних (окно Хэмминга). Спектры амплитуды строили в стандартных частотных диапазонах: Δ (0,5–4 Гц), θ (4–8 Гц), α1 (8–9,5 Гц), α2 (9,5–11 Гц), α3 (11–13 Гц), β1 (13–24 Гц), β2 (24–34 Гц). Полученные для каждого испытуемого и каждой функциональной пробы спектры объединяли в группы для последующего статистического анализа.

Статистический анализ данных ЭЭГ заключался в оценке достоверности прямых межгрупповых отличий в «покое», а также при выполнении каждой функциональной пробы. Кроме того, анализировали изменения «внутри» групп при выполнении каждой функциональной пробы. Все внутригрупповые сравнения производили относительно контрольной пробы (вода). В связи с большим количеством идентичных функциональных проб для анализа и последующего представления была выбрана первая функциональная проба (запах масла лаванды). Именно первая проба, по нашему мнению, в наибольшей степени активирует функции внимания и сенсорного восприятия.

Для межгрупповых сравнений использовался многомерный дисперсионный анализ (MANOVA). Анализировали влияние на ЭЭГ таких факторов, как «группа» (ФГ; n = 2), «полушарие» (ФП; n = 2), «область» (ФО; n = 8), а также всех их сочетаний. Сравнения внутри групп проводили с использованием разновидности данного анализа для повторных измерений (Repeated measures ANOVA). Анализировали влияние на ЭЭГ таких факторов, как «состояние» (ФC; n = 2), ФП (n = 2), ФО (n = 8), а также всех их сочетаний.

Данные обонятельного тестирования анализировали при помощи критерия Краскела–Уоллиса. Вычисления производили в программах «SPSS Statistics 23» и «Statistica 10».

Для минимизации статистической ошибки первого рода вводили поправку на множественность сравнений (поправка Бонферрони), которую находили путем деления исходного уровня значимости р (0,05) на число групп сравнения (5). Различия считались значимыми, если соответствующие значения p < 0,01.

Результаты

Субъективная оценка испытуемыми собственной обонятельной чувствительности показывает, что 14 (50%) больных БП оценивают её как плохую, 10 (33%) — как хорошую, 5 (17%) затруднились с ответом. В контрольной группе все испытуемые оценили свое обоняние как хорошее.

Субъективная оценка интенсивности (силы) предъявляемых обонятельных раздражителей показывает, что в сравнении с контролем больные БП оценивают их как менее интенсивные, что особенно ярко проявляется при восприятии аверсивного раздражителя (меркаптоэтанол). Исключение составляет контрольный раздражитель (вода), который оценивается больными БП как более интенсивный (рис. 1).

 

Рис. 1. Субъективная оценка интенсивности предложенных одорантов в исследуемых группах. *p<0,01 по сравнению с контрольной группой. / Fig. 1. Subjective scores of the intensity of the presented odour in the study groups. *p<0,01 compared to the control group

 

В тесте МоСА больные БП набрали меньше баллов (24,2 ± 4), чем обследуемые контрольной группы (25,0 ± 3,9), однако данные отличия имеют недостоверный характер и не позволяют говорить о нарушении или выраженном снижении когнитивных функций [4].

Прямое сравнение амплитудного спектра ЭЭГ в исследуемых группах в состоянии покоя показывает, что для больных БП характерна повышенная амплитуда Δ-ритма преимущественно во фронтальных областях, а также α1- и β2-ритмов в затылочных областях коры (табл. 1). В α3- и β1-диапазонах отличия имеют обратный характер: амплитуда данных ритмов в группе больных снижена преимущественно в передних отделах коры головного мозга (табл. 2).

 

Таблица 1. Сравнение амплитуды △- и α₁-ритмов в исследуемых группах в покое (M ± SD) / Table 1. Comparison of △ and α₁ rhythm amplitudes in the study groups at rest (M ± SD)

Область Region	△-Ритм, мкВ △ rhythm, µV		α1-Ритм, мкВ α1 rhythm, µV
	контроль control	больные БП patients with PD	контроль control	больные БП patients with PD
Fp1-Fp2	4,6 ± 1,6	6,3 ± 2,5*	1,5 ± 2,4	3,6 ± 1,9
F7-F8	3,1 ± 1,5	3,7 ± 1,6	1,2 ± 1,6	2,5 ± 1,8
F3-F4	4,0 ± 1,1	5,5 ± 2,2	1,7 ± 1,7	3,7 ± 1,7
T3-T4	2,7 ± 1,2	3,6 ± 1,6	1,2 ± 1,4	2,3 ± 1,8
C3-C4	3,4 ± 1,2	5,0 ± 2,1	1,9 ± 1,3	3,8 ± 1,9
T5-T6	2,4 ± 0,7	3,2 ± 1,5	1,4 ± 1,5	2,4 ± 2,2
P3-P4	3,3 ± 1,2	4,8 ± 2,3*	1,2 ± 1,1	4,5 ± 2,1*
O1-O2	3,1 ± 0,8	4,7 ± 2,4*	1,2 ± 1,7	5,1 ± 2,9*

Примечание. Здесь и в табл. 2: *p < 0,01 по сравнению с контрольной группой (сравнение по ФГ/ФО).

Note. Here and in Table 2: *p<0.01 compared to the control group (group factor/region factor comparison).

 

Таблица 2. Сравнение амплитуды α₃-, β₁- и β₂-ритмов в исследуемых группах в покое (M ± SD) / Table 2. Comparison of α₃, β₁ and β₂ rhythm amplitudes in the study groups at rest (M ± SD)

Область Region	α3-Ритм, мкВ α3 rhythm, µV		β1-Ритм, мкВ β1 rhythm, µV		β2-Ритм, мкВ β2 rhythm, µV
	контроль control	больные БП patients with PD	контроль control	больные БП patients with PD	контроль control	больные БП patients with PD
Fp1-Fp2	2,5 ± 0,6	2,0 ± 0,8	4,6 ± 1,4	3,4 ± 1,3*	2,7 ± 1,3	2,9 ± 1,7
F7-F8	2,2 ± 0,6	1,5 ± 0,8*	3,1 ± 1,3	2,7 ± 1,5	1,8 ± 1,4	2,3 ± 1,9
F3-F4	2,5 ± 0,7	2,1 ± 0,9	3,9 ± 1,3	3,7 ± 2,0	2,6 ± 1,3	2,8 ± 2,4
T3-T4	2,4 ± 0,7	1,6 ±1,0*	2,7 ± 1,3	2,6 ± 1,4	1,8 ± 1,0	2,4 ± 1,7
C3-C4	2,3 ± 0,9	2,4 ± 0,9	3,4 ± 1,5	3,7 ± 1,5	2,8 ± 1,4	2,6 ± 1,7
T5-T6	2,3 ± 0,9	1,6 ± 1,3	2,4 ± 1,6	2,6 ± 1,4	1,9 ± 1,0	2,2 ± 1,5
P3-P4	2,2 ± 1,1	2,6 ± 1,2	3,2 ± 1,6	3,7 ± 1,4	2,7 ± 1,2	2,6 ± 1,4
O1-O2	2,7 ± 1,2	2,6 ± 1,2	3,0 ± 1,4	3,9 ± 1,8	2,4 ± 1,1	3,7 ± 2,9*

 

На ЭЭГ при восприятии обонятельных стимулов не выявлено специфических изменений, характерных для определённого запаха. Однако наиболее ярко данные отличия проявлялись при восприятии первой функциональной пробы. В связи с этим для дальнейшего анализа и представления была выбрана именно первая функциональная проба (запах масла лаванды).

Прямое сравнение изменений, возникающих при восприя-ии данного запаха в исследуемых группах, показало, что отличия, наблюдаемые в покое, частично сохраняются. В частности, в группе больных БП оставалась повышенной амплитуда α1-ритма. Кроме того, обращает на себя внимание значительный, по сравнению с контрольной группой, рост амплитуды α3-ритма, преимущественно в передних областях правого полушария (рис. 2), а также θ-ритма во всех областях коры (рис. 3).

 

Рис. 2. Сравнение амплитуды α₃-ритма в исследуемых группах при обонятельной стимуляции (передневисочные области). *p < 0,01 по сравнению с контрольной группой (сравнение по ФГ/ФП). / Fig. 2. Comparison of the α₃ rhythm amplitude in the study groups during olfactory stimulation (frontotemporal regions). *p<0.01 compared to the control group (group factor/hemisphere factor comparison).

 

Рис. 3. Сравнение амплитуды θ-ритма в исследуемых группах при обонятельной стимуляции. *p < 0,01 по сравнению с контрольной группой (сравнение по ФГ/ФО/ФП). / Fig. 3. Comparison of the θ-rhythm amplitude in the study groups during olfactory stimulation. * p <0.01 compared to the control group (group factor/region factor/hemisphere factor comparison).

 

Анализ изменений внутри групп показывает, что в контрольной группе восприятие обонятельных раздражителей приводит к снижению амплитуды Δ-ритма преимущественно в теменно-височных отделах правого полушария (рис. 4), а также α1-ритма в задних (теменно-затылочных) отделах коры обоих полушарий (рис. 5).

 

Рис. 4. Изменение амплитуды ∆-ритма в контрольной группе при обонятельной стимуляции (центральные области). *p < 0,01 по сравнению с контрольной группой (сравнение по ФС/ФО/ФП). / Fig. 4. Changes in the ∆-rhythm amplitude in the control group during olfactory stimulation (central regions). * p <0.01 compared with the control group (state factor/region factor/hemisphere factor comparison).

 

Рис. 5. Изменение амплитуды α₁-ритма в контрольной группе при обонятельной стимуляции. *p < 0,01 по сравнению с контрольной группой (сравнение по ФС/ФО). / Fig. 5. Changes in the α₁ rhythm amplitude in the control group during olfactory stimulation. *p<0.01 compared to the control group (state factor/region factor comparison).

 

В группе больных БП изменений амплитуды в диапазоне α-ритма не наблюдалось.

В наиболее высокочастотных β1- и β2-диапазонах ЭЭГ отмечен рост амплитуды β2-ритма, наиболее выраженный в средне- и задневисочных областях коры (рис. 6).

 

Рис. 6. Изменение амплитуды β₂-ритма в группе больных БП при обонятельной стимуляции. *p < 0,01 по сравнению с контрольной группой (сравнение по ФС/ФО). / Fig. 6. Changes in the β₂ rhythm amplitude in the group with PD during olfactory stimulation. *p<0.01 compared to the control group (state factor/region factor comparison).

 

Обсуждение

При субъективной оценке только половина больных БП отметила ухудшение обоняния. Это лишь частично совпадает с данными других исследований, выявивших подобные нарушения у 70–90% больных БП [5]. Наблюдаемые расхождения, возможно, связаны с тем, что подобные нарушения могут не ощущаться самим пациентом и для их выявления необходимо проведение специального тестирования [6].

Однако субъективная оценка интенсивности обонятельных раздражителей указывает на общее ухудшение обоняния, поскольку предложенные раздражители оцениваются больными БП как менее интенсивные. На этом фоне особый интерес вызывает реакция на контрольный раздражитель (вода). Несмотря на фактическое отсутствие обонятельного стимула, больные БП «чувствуют» слабый запах, качество которого определить затрудняются. Возможной причиной данного феномена может являться когнитивная установка на детекцию запаха [7]. Необходимость отчета о стимуле на фоне сниженной обонятельной чувствительности приводит к формированию сенсорного прогноза, как следствие, больные БП «ощущают» ожидаемый раздражитель даже при его физическом отсутствии.

На ЭЭГ наиболее характерной особенностью при болезни Паркинсона является замедление активности мозга в виде увеличения амплитуды Δ- и θ-частотных диапазонов и снижения амплитуды α- и β-частотных диапазонов. Подобные изменения отмечаются у 30–50% пациентов с БП уже на ранней стадии заболевания и усиливаются по мере его прогрессирования [8, 9].

Изменения, наблюдаемые в нашем исследовании, лишь отчасти совпадают с данными литературы. Так, у больных БП выявляется повышенная, по сравнению с контролем, амплитуда не только Δ-, но также α1- и β2-ритмов. Данный феномен, по нашему мнению, может быть связан с противопаркинсонической заместительной терапией, получаемой больными, тем более что в ряде исследований показано, что острое введение леводопы приводит к значительной модификации ЭЭГ с увеличением мощности α- и β-ритмов [9].

Восприятие обонятельных раздражителей в обеих группах приводит к разнонаправленным изменениям амплитуды в диапазоне α-ритма. Важно отметить, что изменения именно в данном частотном диапазоне рассматриваются большинством авторов как наиболее характерные маркёры внимания. При этом активацию внимания связывают с процессами десинхронизации (снижения амплитуды) α-ритма, в особенности в нижнем, α1-поддиапазоне. Десинхронизация в данном поддиапазоне ассоциируется с такими процессами внешнего внимания, как бдительность и ожидание [10], суть которых состоит в селекции и отборе релевантных стимулов на «входе» [11].

В нашем исследовании десинхронизация α1-ритма хорошо выражена только в контрольной группе, в теменно-затылочных областях мозга. Расположение фокуса активации в задних отделах коры может указывать на активацию «задней» системы внимания, реализующей процессы простого восприятия [12–14].

В группе больных БП изменения в диапазоне α-ритма отсутствуют. Однако прямые сравнения его амплитуды в исследуемых группах указывают на повышенную амплитуду α3-ритма у больных БП преимущественно в структурах правого полушария. Повышенная синхронность α-ритма традиционно трактуется как признак развития тормозных процессов и снижение уровня функциональной активности коры [15]. Это заставляет сделать предположение об отсутствии специфических активационных изменений, связанных с вниманием.

Однако представление о десинхронизации α-ритма как о ведущем механизме активации внимания справедливо только в отношении деятельности, протекающей при доминирующем внимании к внешним стимулам. Если внимание направлено на «внутренние» процессы, синхронность α-ритма возрастает [14]. По мнению некоторых авторов, на основе синхронизации α-ритма могут выстраиваться процессы взаимодействия проекционных, ассоциативных и подкорковых образований на макроуровне, что способствует более эффективной обработке поступающей информации [17].

Что касается локализации отличий в структурах правого полушария, в литературе широко представлена информация о роли левого и правого полушария в организации процессов внимания. Показано, что процесс отбора значимого стимула из нескольких альтернативных вариантов сопряжён с большей активацией левого полушария. Правое же полушарие более вовлечено в процессы обеспечения общей мобилизационной готовности, всегда присутствующей в ситуации направленного внимания. Это хорошо согласуется с данными клинических исследований о нарушении мобилизационных аспектов направленного внимания при поражении правого полушария [18].

В более высокочастотном β2-диапазоне достоверные изменения фиксируются только в группе больных БП и выражаются в росте амплитуды в средне- и задневисочных областях коры. В совокупности с изменениями в α-диапазоне данные изменения могут указывать на активацию специ-фической функциональной системы по обработке поступающей информации. Как уже было сказано выше, на основе синхронизации α-ритма могут выстраиваться процессы взаимодействия проекционных, ассоциативных и подкорковых образований на макроуровне, а более высокочастотный β-ритм играет ведущую роль в объединении более близких (близко расположенных) нейронных ансамблей [17, 18]. Всё это способствует более тщательной обработке поступающей информации и формированию единого образа раздражителя.

Активация данной системы может быть связана с затруднениями в ощущении запахов, что приводит к общей неспецифической мобилизации, повышению бдительности, сосредоточению внимания на поиске и оценке слабых (плохо воспринимаемых), но значимых стимулов. Всё это требует значительной активации и синхронной работы большого количества осцилляторных систем, принимающих участие в организации внимания.

В более низкочастотных диапазонах наибольшее внимание привлекают повышенные показатели амплитуды θ-ритма, характерные для больных БП при восприятии обонятельных стимулов. Это может указывать на повышенную активность кортико-гиппокампально-лимбических взаимодействий [19]. Поскольку обонятельная система является частью лимбической системы, участвующей в том числе в анализе эмоционально значимых сенсорных сигналов, можно предположить, что наблюдаемые изменения указывают на активацию процессов по оценке эмоциональной валентности обонятельных раздражителей.

Однако высокая активность структур лимбической системы противоречит результатам некоторых исследований, показывающих двустороннее уменьшение объёма пириформной, орбитофронтальной коры и миндалевидного комплекса [20], а также снижение функциональной активности последнего у пациентов с БП во время обонятельной стимуляции [21]. По мнению авторов данных исследований, именно атрофия первичных и вторичных обонятельных корковых областей, а также возможное нарушение функциональных взаимосвязей между ними приводит к нарушению обоняния у больных БП [20, 21].

Повышенная функциональная активность лимбической системы, наблюдаемая в нашем исследовании, может иметь вторичный характер и являться следствием активации эмоционально-волевых усилий, направленных на обнаружение и оценку обонятельных стимулов. Высокий уровень внимания, направленного на восприятие обонятельных раздражителей, может приводить к дополнительной активации (модуляция за счет нисходящих влияний) первичной и вторичной обонятельной коры (пириформная, островковая кора), а также активировать следы памяти, связанные с восприятием обонятельных раздражителей в прошлом. Все это способствует лучшему восприятию и повышает качество распознавания слабых или плохо ощущаемых, но значимых сенсорных сигналов. Подобные изменения на фоне сниженной обонятельной чувствительности и необходимости отчёта о стимуле можно рассматривать как механизм компенсации сниженных обонятельных функций.

Таким образом, наблюдаемые изменения позволяют предположить, что нейрофизиологические механизмы восприятия и обработки обонятельных стимулов в исследуемых группах несколько отличаются.

В контрольной группе наблюдаются процессы неспецифической активации коры головного мозга, проявляющиеся в блокаде α1-ритма, что является характерным признаком активации процессов внешнего (экзогенного) внимания [10], суть которого состоит в отборе релевантных стимулов на «входе» [11]. Локализация данных изменений в задних отделах коры может указывать на активацию «задней» системы внимания, реализующей процессы простого восприятия [12–14].

У больных БП активационные процессы проявляются в виде повышенной синхронности α1- и α3-ритмов преимущественно в правом полушарии. Это можно рассматривать как признак активации внутреннего (эндогенного) внимания, повышения общей неспецифической мобилизационной готовности и подготовки ответной реакции. Кроме того, у больных БП данные процессы осуществляются с вовлечением структур лимбико-ретикулярного комплекса.

Заключение

Таким образом, повышенная амплитуда α3-ритма в правом полушарии и увеличение амплитуды θ-ритма, наблюдаемые при направленном восприятии запахов, могут указывать на нарушение обонятельных функций и рассматриваться как дополнительные показатели при диагностике БП.

Об авторах

Сергей Павлович Кожевников

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: ksp55@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4753-0474

к.б.н. доцент каф. физиологии, клеточной биологии и биотехнологии, Института естественных наук

Россия, Ижевск

Ирина Леонидовна Иванова

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия»

Email: ksp55@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6530-3497

к.м.н., доцент каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Россия, Ижевск

Наталья Валерьевна Комиссарова

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия»

Email: ksp55@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1319-9616

к.м.н., зав. каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Россия, Ижевск

Анастасия Владимировна Шубина

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия»

Email: ksp55@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7750-7235

клинический ординатор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Россия, Ижевск

Матвей Андреевич Власов

ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет»

Email: ksp55@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9623-6805

студент Института естественных наук

Россия, Ижевск

Список литературы

Дополнительные файлы