Аутосомно-рецессивные спастические параплегии типов 7 и 76

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. В МГНЦ с 2017 г. ведётся первое в России клинико-молекулярное исследование гетерогенной группы наследственных спастических параплегий (НСП) на основе методов высокопроизводительного экзомного секвенирования MPS (от англ. «massive parallel sequencing» — массовое параллельное секвенирование). Наша группа молекулярно диагностированных случаев НСП включает 122 семьи с 22 генетическими формами. Статья продолжает серию публикаций о результатах этого исследования.

Цель исследования: в группе выявленных НСП определить долю двух аутосомно-рецессивных форм: SPG7 и SPG76 и проанализировать их клинико-молекулярно-генетические характеристики.

Материалы и методы. Обследованы три неинбредные русские семьи: две с SPG7 (несемейный и семейный случаи), одна с SPG76 (несемейный случай). Молекулярно-генетические методы: технология MPS в виде таргетной панели «спастические параплегии»; секвенирование по Сэнгеру; мультиплексная лигаза-зависимая амплификация (MLPA).

Результаты. SPG7, выявленная в 2 семьях, составила 1,6% всей группы НСП и 8,7% подгруппы аутосомно-рецессивных форм (меньше, чем в ряде исследований). В обеих семьях компаунд-гетерозиготные генотипы включали самую частую мутацию гена SPG7 с.1529C>T (p.Ala510Val); аллельной мутацией в одном случае была делеция 4 экзонов, не описанная ранее, в другом — известная мутация с.228T>C (p.Ile743Thr). При сходном возрасте начала (конец 3-го–4-е десятилетия) симптоматика различалась: в несемейном случае имел место практически «неосложнённый» спастический парапарез, у больных братьев преобладала атаксия; в обеих семьях при МРТ найдена атрофия мозжечка. Случай SPG76 является редким, особенно в неинбредной семье, и первым в Восточной Европе; в мире описаны 28 семей с данной формой параплегии, в основном инбредных. В гене CAPN1 найдены две новые мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии: c.398_399insAGTGGTTCCGCCGGCC (p.Arg133Glnfs*39) и с.1535G>A (p.Arg512His). Клиническая картина 30-летнего больного была типичной: начало в 20 лет, спастический парапарез и атаксия без изменений МРТ.

Заключение. Спектр аутосомно-рецессивных НСП у российских больных включает как распространённые, так и очень редкие формы, причём выявляемые в неинбредных семьях. Из 5 найденных мутаций генов SPG7 и CAPN1 три ранее не описаны. Наблюдения иллюстрируют тесную взаимосвязь спастических параплегий и атаксий, а также подтверждают важнейшую роль в диагностике НСП технологий MPS и MLPA.

Об авторах

Галина Евгеньевна Руденская

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: rudenskaya@med-gen.ru
Россия, Москва

Варвара Андреевна Кадникова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова», Москва

Email: rudenskaya@med-gen.ru
Россия

Оксана Петровна Рыжкова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова», Москва

Email: rudenskaya@med-gen.ru
Россия

Нина Александровна Демина

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова», Москва

Email: rudenskaya@med-gen.ru
Россия

Инна Валентиновна Шаркова

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова», Москва

Email: rudenskaya@med-gen.ru
Россия

Александр Владимирович Поляков

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова», Москва

Email: rudenskaya@med-gen.ru
Россия

Список литературы

  1. Galatolo D., Tessa A., Filla A., Santorelli F.M. Clinical application of next generation sequencing in hereditary spinocerebellar ataxia: increasing the diagnostic yield and broadening the ataxia-spasticity spectrum. A retrospective analysis. Neurogenetics. 2018; 19(1): 1–8. doi: 10.1007/s10048-017-0532-6. PMID: 28209898.
  2. Boutry M., Morais S., Stevanin G. Update on the genetics of spastic paraplegias. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019; 19(4): 18. doi: 10.1007/s11910-019-0930-2. PMID: 30820684
  3. Kadnikova V., Rudenskaya G., Stepanova A. et al. Mutational spectrum of SPAST (SPG4) and ATL1 (SPG3A) genes in Russian patients with hereditary spastic paraplegia. Sci. Rep. 2019; 9(1): 14412. doi: 10.1038/s41598-019-50911-9. PMID: 31594988.
  4. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Сидорова О.П. и др. Наследственная спастическая параплегия 4-го типа (SPG4) у российских больных. Журнал неврологии и психиатриии им. С.С. Корсакова. 2019; 11: 11–20. doi: 10.17116/jnevro201911911111. PMID: 31851166.
  5. Руденская Г.Е., Кадникова В/А., Чухрова А.Л. и др. Редкие аутосомно-рецессивные спастические параплегии. Медицинская генетика. 2019; 11: 26–35. doi: 10.25557/2073-7998.2019.11.26-3-35.
  6. Chukhrova A.L., Akimova I.A., Shchagina O.A. et al. A new case of infantile-onset hereditary spastic paraplegia with complicated phenotype (SPG61) in a consanguineous Russian family. Eur J Neurol. 2019; 26(5): e61–e62. doi: 10.1111/ene.13880. PMID: 30980493.
  7. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. Спастическая атаксия Шарлевуа–Сагенэ (ARSACS): первое российское наблюдение и обзор литературы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120(2): 85–91. doi: 10.17116/jnevro202012002185. PMID: 32307416.
  8. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Биц К. и др. Клинико-молекулярно-генетические характеристики наследственной спастической параплегии 3-го типа (SPG3). Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020; 16(1): 44–54. doi: 10.25692/ACEN.2020.1.5.
  9. Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Ryzhkova O.P. et al. KIF1A-related autosomal dominant spastic paraplegias (SPG30) in Russian families. BMC Neurology. 2020; 20(1): 290. doi: 10.1186/s12883-020-01872-4. PMID: 32746806.
  10. Щагина О.А., Тверская С.М., Кадникова В.А., Поляков А.В. ДНК-диагностика периодической болезни. Медицинская генетика. 2006; 10: 29–32.
  11. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). (Редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(8): 3–23.
  12. Chrestian N., Dupré N., Gan-Or Z. et al. Clinical and genetic study of hereditary spastic paraplegia in Canada. Neurol Genet. 2016; 3(1): doi: 10.1212/NXG.0000000000000122. PMID: 27957547.
  13. Balicza P., Grosz Z., Gonzalez M.A. et al. Genetic background of the hereditary spastic paraplegia phenotypes in Hungary an analysis of 58 probands. J Neurol Sci. 2016; 364: 116–121. doi: 10.1016/j.jns.2016.03.018. PMID: 27084228.
  14. Orsucci D., Petrucci L., Ienco E.C. et al. Hereditary soastic paraparesis in adults. A clinical and genetic perspective from Tuscany. Clin Neurol Neurosurg. 2014; 120: 14–19. DOIi: 10.1016/j.clineuro.2014.02.002. PMID: 24731568.
  15. Schüle R., Wiethoff S., Martus P. et al. Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Ann Neurol. 2016; 79(4): 646–658. doi: 10.1002/ana.24611. PMID: 26856398.
  16. van Gassen K.L., van der Heijden C.D., de Bot S.T. et al. Genotype-phenotype correlations in spastic paraplegia type 7: a study in a large Dutch cohort. Brain. 2012; 135(Pt 10): 2994–3004. doi: 10.1093/brain/aws224. PMID: 22964162.
  17. Sánchez-Ferrero E., Coto E., Beetz C. et al. SPG7 mutational screening in spastic paraplegia patients supports a dominant effect for some mutations and a pathogenic role for p.A510V. Clin Genet. 2013; 83(3): 257–262. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01896.x. PMID: 22571692.
  18. Kara E., Tucci A., Manzoni C. et al. Genetic and phenotypic characterization of complex hereditary spastic paraplegia. Brain. 2016; 139(Pt 7): 1904–1918. doi: 10.1093/brain/aww111. PMID: 27227339.
  19. Klebe S., Depienne C., Gerber S. et al. Spastic paraplegia gene 7 in patients with spasticity and/or optic neuropathy. Brain. 2012; 135(Pt 10): 2980–2993. doi: 10.1093/brain/aws240. PMID: 23065789.
  20. Roxburgh R.H., Marquis-Nicholson R., Ashton F. et al. The p.Ala510Val mutation in the SPG7 (paraplegin) gene is the most common mutation causing adult onset neurogenetic disease in patients of British ancestry. J Neurol. 2013; 260(5): 1286–1294. doi: 10.1007/s00415-012-6792-z. PMID: 23269439.
  21. Wedding I.M., Koht J., Tran G.T. et al. Spastic paraplegia type 7 is associated with multiple mitochondrial DNA deletions. PLoS One. 2014; 9(1): e86340. doi: 10.1371/journal.pone.0086340. PMID: 2446603.
  22. Pfeffer G., Pyle A., Griffin H. et al. SPG7 mutations are a common cause of undiagnosed ataxia. Neurology. 2015; 84(11): 1174–1176. doi: 10.1212/WNL.0000000000001369. PMID: 25681447.
  23. Choquet K., Tetreault M., Yang S. et al. SPG7 mutations explain a significant proportion of French Canadian spastic ataxia cases. Eur J Hum Genet. 2016; 24(7): 1016–1021. doi: 10.1038/ejhg.2015.240. PMID: 26626314.
  24. Rydning S.L., Wedding I.M., Koht J. et al. A founder mutation p.H701P identified as a major cause of SPG7 in Norway. Eur J Neurol. 2016; 23(4): 763–771. doi: 10.1111/ene.12937. PMID: 26756429.
  25. Zhang L., McFarland K.N., Subramony S.H. et al. SPG7 and impaired emotional communication. Cerebellum. 2017; 16(2): 595–598. doi: 10.1007/s12311-016-0818-5. PMID: 27557734.
  26. De la Casa-Fages B., Fernández-Eulate G., Gamez J. et al. Parkinsonism and spastic paraplegia type 7: expanding the spectrum of mitochondrial parkinsonism. Mov Disord. 2019; 34(10): 1547–1561. doi: 10.1002/mds.27812. PMID: 31433872.
  27. Hewamadduma H.A., Hoggard N., O'MalleyR. et al. Novel genotype-phenotype and MRI correlations in a large cohort of patients with SPG7 mutations. Neurol Genet 2018: 4(6): e279. doi: 10.1212/NXG.0000000000000279. PMID: 30533525.
  28. Mancini C., Giorgio E., Rubegni A. et al. Prevalence and phenotype of the c.1529C>T SPG7 variant in adult-onset cerebellar ataxia in Italy. Eur J Neurol. 2019; 26(1): 80–86. doi: 10.1111/ene.13768. PMID: 30098094.
  29. Casari G., Marconi R., Adam M.P. et al. Spastic paraplegia 7. GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1107. PMID: 20301286.
  30. Yoon G., Baskin B., Tarnopolsky M. et al. Autosomal recessive hereditary spastic paraplegia — clinical and genetic characteristics of a well-defined cohort. Neurogenetics. 2013; 14: 181–188. doi: 10.1007/s10048-013-0366-9. PMID: 23733235.
  31. Pfeffer G., Gorman G.S., Griffin H. et al. Mutations in the SPG7 gene cause chronic progressive external ophthalmoplegia through disordered mitochondrial DNA maintenance. Brain. 2014; 137(Pt 5): 1323–1336. doi: 10.1093/brain/awu060. PMID: 24727571.
  32. Yahikozawa H., Yoshida K., Sato S. et al. Predominant cerebellar phenotype in spastic paraplegia 7 (SPG7). Hum Genome Var. 2015; 2: 15012. doi: 10.1038/hgv.2015.12. PMID: 27081526
  33. Thal D.R., Züchner S., Gierer S. et al. Abnormal paraplegin expression in swollen neurites, τ- and α-synuclein pathology in a case of hereditary spastic paraplegia SPG7 with an Ala510Val mutation. Int J Mol Sci. 2015; 16(10): 25050–25066. doi: 10.3390/ijms161025050. PMID: 26506339.
  34. van de Warrenburg B.P., Schouten M.I., de Bot S.T. et al. Clinical exome sequencing for cerebellar ataxia and spastic paraplegia uncovers novel gene-disease associations and unanticipated rare disorders. Eur J Hum Genet. 2016; 24(10): 1460–1466. doi: 10.1038/ejhg.2016.42. PMID: 27165006.
  35. Bhattacharjee S., Beauchamp N., Murray B.E., Lynch T. Case series of autosomal recessive hereditary spastic paraparesis with novel mutation in SPG7 gene. Neurosciences (Riyadh). 2017; 22(4): 303–307. doi: 10.17712/nsj.2017.4.20170253. PMID: 29057857.
  36. Synofzik M., Schüle R. Overcoming the divide between ataxias and spastic paraplegias: shared phenotypes, genes, and pathways. Mov Disord. 2017; 32(3): 332–345. DOI; 10.1002/mds.26944. PMID: 28195350.
  37. Coarelli G., SchuleR., van de WarrenburgB. et al. Loss of paraplegin drives spasticity rather than ataxia in a cohort of 241 patients with SPG7 Neurology 2019; 92(23): e2679–e2690. doi: 10.1212/WNL.0000000000007606. PMID: 31068484.
  38. Нужный Е.П. Клинико-генетическая характеристика аутосомно-рецессивных атаксий у пациентов взрослого возраста. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2019.
  39. Martinuzzi A., Montanaro D., Vavla M. et al. Clinical and paraclinical indicators of motor system impairment in hereditary spastic paraplegia: a pilot study. PLoS One. 2016; 11(4): e0153283. doi: 10.1371/journal.pone.0153283. PMID: 27077743.
  40. Mahoney C.J., DharmadasaT., Huynh W. et al. A novel phenotype of hereditary spastic paraplegia type 7 associated with a compound heterozygous mutation in paraplegin. Muscle Nerve. 2020; 62(1): E44–E45. doi: 10.1002/mus.26882. PMID: 32270516.
  41. Lupo M., Olivito G., Clausi S. et al. Cerebello-cortical alterations linked to cognitive and social problems in patients with spastic paraplegia type 7: a preliminary study. Front Neurol. 2020; 11: 82. doi: 10.3389/fneur.2020.00082. eCollection 2020. PMID: 32161564.
  42. Verdura E., Schlüter A., Fernández-Eulate G. et al. A deep intronic splice variant advises reexamination of presumably dominant SPG7 cases. Ann Clin Transl Neurol. 2020; 7(1): 105–111. doi: 10.1002/acn3.50967. PMID: 31854126.
  43. Osmanovic A., Widjaja M., Förster A. et al. SPG7 mutations in amyotrophic lateral sclerosis: a genetic link to hereditary spastic paraplegia. J Neurol. 2020; 267(9): 2732–2743. doi: 10.1007/s00415-020-09861-w. PMID: 32447552.
  44. Forman O.P., De Risio L., Mellersh C.S. Missense mutation in CAPN1 is associated with spinocerebellar ataxia in the Parson Russell Terrier dog breed. PLoS One. 2013; 8: e64627. doi: 10.1371/journal.pone.0064627. PMID: 23741357.
  45. Wang Y., Hersheson J., Lopez D. et al. Defects in the CAPN1 gene result in alterations in cerebellar development and cerebellar ataxia in mice and humans. Cell Rep. 2016; 16(1): 79–91. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.044. PMID: 27320912.
  46. Gan-Or Z., Bouslam N., BiroukN. et al Mutations in CAPN1 cause autosomal-recessive hereditary spastic paraplegia Am J Hum Genet. 2016; 98(5): 1038–1046. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.04.002. PMID: 27153400.
  47. Travaglini L., Bellacchio E., Aiello C. et al. Expanding the clinical phenotype of CAPN1-associated mutations: a new case with congenital-onset pure spastic paraplegia. J Neurol Sci. 2017; 378: 210–212. doi: 10.1016/j.jns.2017.05.014 PMID: 28566166.
  48. Cotti PiccinelliS.,Bassi M., Citterio A. et al. A novel CAPN1 mutation causes a pure hereditary spastic paraplegia in an Italian family. Front Neurol 2019; 10: 580. doi: 10.3389/fneur.2019.00580. PMID: 31231303.
  49. Lambe J., Monaghan B., Munteanu T., Redmond J. CAPN1 mutations broadening the hereditary spastic paraplegia/spinocerebellar ataxia phenotype. Pract Neurol. 2018; 18(5): 369–372. doi: 10.1136/practneurol-2017-001842. PMID: 29678961.
  50. Tadic V., Klein C., Hinrichs F. et al. CAPN1 mutations are associated with a syndrome of combined spasticity and ataxia. J Neurol. 2017; 264(5): 1008–1010. doi: 10.1007/s00415-017-8464-5. PMID: 28321562.
  51. Kocoglu C., Gundogdu A., Kocaman G. et al. Homozygous CAPN1 mutations causing a spastic-ataxia phenotype in 2 families. Neurol Genet. 2018; 4(1): e218. doi: 10.1212/NXG.0000000000000218. PMID: 29379883.
  52. Shetty A., Ashtiani S., Gan-Or Z. et al. CAPN1 mutations: еxpanding the CAPN1-related phenotype: from hereditary spastic paraparesis to spastic ataxia. Eur J Med Genet. 2019; 62(12): 103605. doi: 10.1016/j.ejmg.2018.12.010. PMID: 30572172.
  53. Bidgoli M., JavanparastL., Rohani M. et al. CAPN1 and hereditary spastic paraplegia: a novel variant in an Iranian family and overview of the genotype-phenotype correlation. Int J Neurosci. 2020 May 13; 1–13. doi: 10.1080/00207454.2020.1763344. PMID: 32352326.
  54. Peng F., Sun Y.M., Quan C. et al. Two novel homozygous mutations of CAPN1 in Chinese patients with hereditary spastic paraplegia and literatures review. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14(1): 83. doi: 10.1186/s13023-019-1053-1. PMID: 31023339.
  55. Chen Y., Cen Z., Zheng X. et al. A novel homozygous CAPN1 pathogenic variant in a Chinese patient with pure hereditary spastic paraplegia. 2019; 15(2): 271–272. doi: 10.3988/jcn.2019.15.2.271. PMID: 30938113.
  56. Xia Z.C., Liu Z.H., Zhou X.X. et al. Mutation analysis of CAPN1 in Chinese populations with spastic paraplegia and related neurodegenerative diseases. J Neurol Sci. 2020; 411: 116691. doi: 10.1016/j.jns.2020.116691. PMID: 31982778.
  57. KimА., Kumar K., Davis R. et al. Increased diagnostic yield of spastic paraplegia with or without cerebellar ataxia through whole-genome sequencing. Cerebellum. 2019; 8(4):781–790. doi: 10.1007/s12311-019-01038-0. PMID: 31104286.
  58. Melo U.S., Freua F., Lynch D.S. et al. Clinical aspects of hereditary spastic paraplegia 76 and novel CAPN1 mutations. Clin Genet. 2018; 94(5): 482–483. doi: 10.1111/cge.13428 PMID: 30198554.
  59. Souza P., Badia B., Farias I. et al. An extremely rare hereditary spastic paraplegia with a new expanding complicated phenotype. Rev Neurol (Paris). 2019; 175(9): 572–574. doi: 10.1016/j.neurol.2019.01.397. PMID: 31147273.
  60. Garcia-BerlangaJ.E., MoscovichM., PalaciosJ.I. et al. CAPN1 variants as cause of hereditary spastic paraplegia type 76. Case Rep Neurol Med 2019; 7615605. doi: 10.1155/2019/7615605. PMID: 31355030.
  61. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю. Наследственные нейрометаболические болезни юношеского и взрослого возраста. М: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 383 с.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Ryzhkova O.P., Dyomina N.A., Sharkova I.V., Polyakov A.V., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах