Цереброваскулярные осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Полный текст

Введение

Наиболее прогрессивными методами радикальной терапии злокачественных и незлокачественных гематологических заболеваний являются трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и терапия с применением check-point ингибиторов контрольных иммунных точек («таргетная» терапия). Однако высокотехнологичные методы терапии сопряжены с большим спектром нежелательных явлений и осложнений. Наибольшая частота осложнений, связанных с поражением нервной системы, встречается при аллогенных ТГСК (алло-ТГСК). Частота и разнообразие неврологических осложнений во многом зависят от степени и длительности миелосупрессии, иммуносупрессии и наличия реакции отторжения трансплантата (реакция «трансплантат против хозяина», РТПХ), влияющих на процесс восстановления иммунитета реципиентов, а также от конституциональных и анамнестических характеристик донора и реципиента [1–7].

Эпидемиология неврологических осложнений в онкогематологии изучена недостаточно, при этом частота осложнений аллогенной ТГСК, по данным литературы [8–11], сильно варьирует: 3–69%. Наиболее частыми осложнениями с поражением нервной системы являются нейротоксические реакции на специфическую терапию и инфекционные заболевания, а также посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, дефицитарные, аутоиммунные, дисметаболические состояния и др. [12, 13].

К редким (2–8%), но сложно корректируемым нежелательным явлениям ТГСК относятся цереброваскулярные события (ЦВС) [1, 8, 14–20]. По данным V.R. Bhatt и соавт., инсульты и транзиторные ишемические атаки диагностируются у 24% пациентов с неврологическими осложнениями после неродственных ТГСК [21]. По данным J.-M. Kang и соавт., в педиатрической группе сосудистые осложнения после алло-ТГСК выявляются преимущественно в раннем посттрансплантационном периоде (до 100 дней), в большей степени в течение 2-го месяца [22]. В группе больных старше 18 лет ишемический инсульт (ИИ), как правило, ассоциирован с поздним посттрансплантационным периодом, в основном за пределами года от ТГСК [19, 20]. Частота возникновения инсульта в течение последующих 5 лет после алло-ТГСК отмечена в 1,8% случаев [23], при этом смертность у онкологических больных при инсульте выше, чем в общей популяции (69,4%) [24].

Цель исследования — оценить влияние ЦВС в посттранс-плантационном периоде на исход трансплантации у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Материалы и методы

В рамках одноцентрового ретроспективного когортного исследования проанализировано 899 трансплантаций аутологичных и аллогенных ГСК в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2016 по 2018 г. В исследование не включались пациенты с ЦВС в анамнезе. Ретроспективно анализировались параметры трансплантации, характеристики донора и реципиента; наличие сопутствующей патологии (например, венозные тромбозы/воспалительные заболевания вен; сердечно-сосудистая патология и т.п.). При этом были доступны данные последнего визита пациентов и их статус на момент контакта (жив/умер).

Сравнение признаков между группами проводилось с помощью теста Фишера (для категориальных параметров) и теста Манна–Уитни–Вилкоксона (для количественных параметров). Полученные p-значения сравнивались с пороговым уровнем 0,05. Перед проведением оценки выживаемости для обеспечения баланса клинически значимых признаков между сравниваемыми группами была выполнена псевдорандомизация с помощью метода Propensity Score Matching (соотношение групп 1 : 15). При проведении псевдорандомизации в качестве ковариат использовались следующие параметры: тип трансплантации, характер заболевания (злокачественное/незлокачественное), режим кондиционирования, совместимость трансплантата. Анализ выживаемости осуществлялся с помощью метода Каплана–Майера и логрангового теста (Мантеля–Кокса). С целью анализа влияния сроков развития ЦВС на выживаемость пациентов проводился ландмарк-анализ. В качестве точек ландмаркинга были выбраны следующие сроки 30, 60, 100 и 180 дней после ТГСК. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ R (версия 4.1.2).

Результаты

Среди пациентов, которым была выполнена ТГСК (n = 899), ЦВС отмечались у 23 (2,6%) пациентов: у 13 (1,4%; 7 — у лиц младше 18 лет) диагностирован ИИ, у 11 (1,2%; 8 — у лиц младше 18 лет) — геморрагический инсульт (ГИ) или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК). В 1 случае выявлен ИИ с последующей трансформацией в ВЧК.

ЦВС развивались через 99,5 ± 39,2 дня после ТГСК, при этом ИИ развивались в медиане 136,9 ± 67,8 дня, а ГИ — 48,2 ± 13,9 дня (p = 0,88; табл. 1).

 

Таблица 1. Сроки развития ЦВС после ТГСК в группе онкогематологических пациентов

Table 1. Post-HSCT CVE development term in patients with hematologic malignancies

Тип инсульта Stroke type	Время выявления ЦВС после ТГСК, дни, Me [Q1; Q3] Post-HSCT CVE diagnosis time, days, Me [Q1; Q3]	95% ДИ для Me, дни 95% CI for Me, days		Значимость различий, р (тест Манна–Уитни) Difference significance, p (Mann–Whitney U test)
		нижняя граница lower limit	верхняя граница upper limit
ИИ | IS (n = 13)	136,9 [81, 5; 200, 1]	4,0	269,8	0,88
ГИ | HS (n = 11)	48,2 [32, 5; 70, 2]	20,8	75,5
Всего пациентов с ЦВС | Total CVEs (n = 23)	99,5 [56, 0; 162, 2]	22,6	176,5	–

 

В группе пациентов с ЦВС в сравнении с группой пациентов без таковых было больше пациентов с незлокачественными заболеваниями (21,7% против 7,9%; р = 0,017), чаще выполнялась алло-ТГСК (82,6% против 64,0%; р = 0,06), доноры чаще были частично совместимыми (39,1% против 21,1%; р = 0,06). Пациенты с ЦВС также чаще имели в анамнезе «поражения венозной системы» (13,3% против 4,2%; р = 0,046) и значимо более низкий индекс Карновского (75,6 ± 21,3 против 85,2 ± 14,9; р = 0,008; табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика групп

Table 2. Group characteristics

Параметр Parameter		Группа с ЦВС CVE group (n = 23), %)	Группа без ЦВС CVE-free group (n = 876), %	Значимость различий, р (тест Манна–Уитни) Difference significance, p (Mann–Whitney U test)
Пол Sex	мужчины | male	14 (60,9)	502 (57,3)	0,83
	женщины | female	9 (39,1)	374 (42,7)
Злокачественность заболевания Malignancy	злокачественное | malignant	18 (78,3)	807 (92,1)	0,034
	незлокачественное non-malignant	5 (21,7)	69 (7,9)
Заболевания Conditions	апластическая анемия aplastic anemia	1 (4,3)	36 (4,1)	0,09
	аутоиммунные autoimmune	–	5 (0,6)
	врождённые/наследственные congenital/inheritant	4 (17,4)	28 (3,2)
	лимфома | lymphoma	2 (8,7)	129 (14,7)
	миелодиспластический синдром и неоплазии myelodysplastic syndrome and neoplasias	4 (17,4)	108 (12,2)
	лейкозы | leukemias	10 (43,5)	358 (40,9)
	плазмоклеточные дискразии plasma cell dyscrasias	1 (4,3)	77 (8,8)
	солидные | solid tumors	1 (4,3)	135 (15,4)
Наличие лейкоза Hematologic malignancies	лейкоз | leukemia	10 (43,5)	358 (40,9)	0,83
	иные злокачественные заболевания крови others	13 (56,5)	518 (59,1)
Режим кондиционирования Conditioning mode	миелоаблативный myeloablative	17 (73,9)	607 (69,3)	0,82
	немиелоаблативный non-myeloablative	6 (26,1)	254 (29,0)
Тип ТГСК HSCT type	аутологичная autologous	4 (17,4)	315 (36,0)	0,077
	аллогенная | allogenic	19 (82,6)	561 (64,0)
Совместимость с донором (вне зависимости от родства) Donor compatibility (regardless relationship)	полная | total match	10 (43,5)	360 (41,1)	0,33
	частичная | half-match	9 (39,1)	202 (21,1)
Сердечно-сосудистая патология на момент ТГСК Cardiovascular condition at HSCT	да | yes	1 (4,3)	70 (8,0)	1,0
	нет | no	22 (95,7)	806 (92,0)
Возраст на момент ТГСК, лет (М ± SD) Age at HSCT, years (М ± SD)		27,09 ± 7,05	25,65 ± 6,93	0,66
Масса тела, кг (М ± SD) | Weight, kg (М ± SD)		52,93 ± 28,6	58,18 ± 28,6	0,46
Рост, см (М ± SD) | Height, cm (М ± SD)		134,13 ± 60,4	144,67 ± 52,2	0,354
Патология венозной системы | Venous disease		3 (13,3)	37 (4,2)	0,077
Наличие полинейропатии | Polyneuropathy		2 (8,7)	94 (10,7)	1,0
Сердечный выброс, % (М ± SD) | Cardiac output, % (М ± SD)		66,44 ± 6,7	66,89 ± 7,7	0,98
Клеточность трансплантата, 106/кг | Transplant cellularity, 106/kg		5,38 ± 3,0	4,58 ± 2,5	0,25
Индекс Карновского перед ТГСК (М ± SD) Pre-HSCT Karnofsky index (М ± SD)		75,65 ± 21,3	85,18 ± 14,9	0,008

 

В табл. 3 представлены результаты ландмарк-анализа по избранным точкам. Развитие инсульта после ТГСК влияло на выживаемость пациентов после трансплантации, снижая её более чем в 2 раза (331,8 ± 81,6 против 897,9 ± 25,4; р = 0,0001). При развитии ЦВС в первые 180 дней после ТГСК выживаемость пациентов была значимо ниже в сравнении с группой пациентов без ЦВС. При развитии ЦВС в первые 30 дней и в первые 100 дней после ТГСК факт сосудистой катастрофы значимо не влиял на выживаемость пациентов.

 

Таблица 3. Выживаемость пациентов после псевдорандомизации групп

Table 3. Patient survival post pseudo-randomization

Срок после ТГСК, дни Post-HSCT time, days	Наличие ЦВС Presence of CVE	Количество пациентов Number of patients	Количество исходов Number of outcomes	Среднее время выживания Mean survival			р (тест Мантеля–Кокса) p (Mantel—Cox test)
				М ± SD	95% ДИ | 95% CI
					нижняя граница lower limit	верхняя граница upper limit
30	Нет | No	333	68	910,0 ± 23,9	863,1	957,0	0,055
	Есть | Yes	4	2	348,2 ± 157,5	39,5	657,0
	Все | Total	337	70	906,1 ± 24,0	859,1	953,1
60	Нет | No	312	49	933,7 ± 22,0	890,5	976,8	0,002
	Есть | Yes	5	2	319,4 ± 116,7	90,6	548,1
	Все | Total	317	52	926,4 ± 22,2	882,9	970,0
100	Нет | No	298	40	920,1 ± 20,8	879,3	960,9	0,144
	Есть | Yes	6	2	433,7 ± 92,1	253,1	614,2
	Все | Total	304	42	916,1 ± 20,8	875,3	957,0
180	Нет | No	273	21	901,1 ± 16,9	867,9	934,2	0,0001
	Есть | Yes	8	3	401,9 ± 99,6	206,6	597,1
	Все | Total	281	24	892,7 ± 17,4	858,6	926,8
Всего | Тotal	Нет | No	345	82	897,9 ± 25,4	848,1	947,7	0,0001
	Есть | Yes	23	15	331,9 ± 81,7	171,8	491,9
	Все | Total	368	97	868,4 ± 25,5	818,5	918,4

 

Обсуждение

Высокотехнологичные методы лечения и современные противоопухолевые средства оказали значительное влияние на эффективность лечения онкологических и злокачественных гематологических заболеваний, однако большинство из них имеет клинически выраженные побочные эффекты [25].

Развитие ЦВС после применения высокодозной химиотерапии вызывает особый интерес с учётом пребывания пациента в агранулоцитозе до этапа приживления трансплантата. В классическом представлении патофизиологии ЦВС зона некроза генерирует обильное количество воспалительных медиаторов, ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов, которые усиливают хемотаксис циркулирующих иммунных клеток и делают их более эффективными участниками стимулирования/поддержания воспаления [26, 27]. В острейшем периоде (5–7 дней после дебюта) происходит значительное снижение количества иммунных клеток, а оставшиеся клетки продуцируют противовоспалительные и нейротрофические факторы [28]. Однако на этапе цитопении после применения высокодозной химиотерапии с целью миелоаблации классическая схема репарации ткани и противовоспалительные механизмы по понятным причинам затруднены, что может влиять на клинический исход. Так, осложнения, возникающие до восстановления гемопоэза, в том числе ЦВС, влияют на выживаемость онкогематологических пациентов, увеличивая смертность вдвое и более [22, 29].

Анализ регистра пациентов в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова за 2016–2018 гг. показал, что среди 899 пациентов, подвергшихся ТГСК по поводу онкогематологических заболеваний, доля пациентов с ЦВС, возникшими после ТГСК, составила 2,6% (n = 23). В 1,4% (n = 13) случаев был диагностирован ИИ, в 1,2% (n = 11) — ГИ или ВЧК (у 1 пациента выявлен ИИ с последующей трансформацией в ВЧК).

ИИ и ГИ развивались в среднем на 99,56 ± 39,24 день после ТГСК. По данным M. Dowling и соавт., ЦВС по ИИ относится к поздним осложнениям трансплантации, и наиболее вероятные сроки его возникновения — со 101-го дня до 2 лет после трансфузии трансплантата [20]. Среди вероятных факторов риска могут быть эндотелиопатия, дислипидемия, кардиотоксичность. Однако, по данным тех же авторов, ГИ (при выявлении их в 2 раза реже) встречаются на том же этапе посттрансплантационного ведения пациентов. Тем не менее геморрагические осложнения наиболее ожидаемы на этапе агранулоцитоза и тромбоцитопении, которые возникают до восстановления гемопоэза (0–30-й дни после ТГСК). В нашем исследовании получены ожидаемые результаты: для ИИ сроки выявления в среднем составили 136,9 ± 67,8 дня после ТГСК, для ГИ — 48,2 ± 13,9 (табл. 1), однако результаты статистически недостоверны.

Развитие инсульта сразу после ТГСК влияло на выживаемость пациентов после ТГСК, снижая её более чем в 2 раза (р = 0,0001). Для проведения оценки выживаемости с целью обеспечения баланса клинически значимых признаков между сравниваемыми группами и анализа влияния сроков выявления ЦВС на выживаемость была выполнена псевдорандомизация с балансом ковариат (рис. 1) и последующим ландмарк-анализом (рис. 2).

 

Рис. 1. Баланс ковариат при проведении псевдорандомизации пациентов с ЦВС после ТГСК.

Fig. 1. Covariate balance at pseudo-randomization of CVE patients post HSCT.

 

Рис. 2. Выживаемость пациентов после проведения псевдорандомизации групп через 30 (A), 60 (B), 100 (C) и 180 (D) дней после ТГСК.

Fig. 2. Patient survival post group pseudo-randomization at 30 (A), 60 (B), 100 (C), and 180 (D) days post HSCT.

 

В рамках ландмарк-анализа выбрана точка 30 дней после ТГСК — наиболее ожидаемый срок восстановления гемопоэза из трансфузированного аллогенного трансплантата. В нашем анализе у 4 пациентов с инсультом на этом сроке в последующем зафиксированы 2 летальных случая (в срок 348,2 ± 157,5 дня после ТГСК), но развитие ЦВС в первые 30 дней значимо не влияло на выживаемость пациентов (р = 0,055).

При развитии ЦВС в первые 60 дней после ТГСК (медиана даты выписки из трансплантационного отделения и перевод в стационар дневного пребывания) выживаемость пациентов была значимо ниже в сравнении с группой пациентов без ЦВС: из 5 пациентов с ЦВС после ТГСК неблагоприятный исход зафиксирован у 3 (срок исхода: 319,4 ± 116,7 дня; 95% ДИ 90,6–548,1; р = 0,002). Существует вероятное объяснение — длительная гиподинамия, нарастание клеточности, наличие патологии венозной системы в анамнезе, а также РТПХ. Однако подтверждение данной гипотезы требует дальнейших исследований.

При развитии ЦВС в первые 100 дней факт сосудистой катастрофы значимо не влиял на выживаемость пациентов.

При развитии ЦВС в период 180 дней после ТГСК выживаемость пациентов была ниже в сравнении с группой пациентов без ЦВС: из 8 случаев неблагоприятный исход зафиксирован у 3 пациентов (срок исхода: 401,9 ± 99,6 дня; 95% ДИ 206,6–597,1; р = 0,0001); в группе без ЦВС — из 273 неблагоприятный исход зафиксирован в 21 случае (срок исхода: 901,1 ± 16,9 дня; 95% ДИ 867,9–934,2). Наиболее вероятна связь неблагоприятного исхода с РТПХ, однако подтверждение данной гипотезы также требует дальнейших исследований.

Из 23 случаев ЦВС после ТГСК неблагоприятный исход зафиксирован у 15 пациентов за пределами 100 дней от ТГСК (331,9 ± 81,7 дня; 95% ДИ 171,8–491,9; р = 0,0001), что подтверждает факт приверженности его к группе отдалённых последствий ТГСК.

В группе пациентов с ЦВС в сравнении с группой пациентов без таковых было больше пациентов с незлокачественными заболеваниями (21,7% против 7,9%; р = 0,034), что, вероятно, может объясняться выборкой пациентов на фоне профильности стационара.

В группе пациентов с ЦВС чаще выполнялась алло-ТГСК (82,6% против 64,0%; р = 0,077), доноры чаще были частично совместимыми (39,1% против 21,1%; р = 0,33), однако результаты статистически незначимы. С учётом расширения показаний для выполнения ТГСК у лиц старшего возраста, а также дефицита полностью совместимых трансплантатов донора с HLA-системой реципиента в последние годы выполняется всё больше гаплоидентичных ТГСК (ТГСК от частично совместимого донора), что может предполагать рост обсуждаемых осложнений в перспективе.

Пациенты с ЦВС чаще имели в анамнезе венозные тромбозы различной локализации (13,3% против 4,2% в группе без ЦВС; р = 0,077). В 1 случае тромбоз венозных синусов был осложнением катетер-ассоциированного тромбоза яремной вены. Наличие у пациентов тромбоза яремной вены, вен нижних конечностей и т.п., вероятно, необходимо рассматривать перед ТГСК в качестве фактора риска ЦВС после неё.

Вероятность неблагоприятного исхода у пациентов с ЦВС после ТГСК повышалась при более низком индексе Карновского (75,65 ± 21,28 с ЦВС против 85,18 ± 14,97 без ЦВС; р = 0,008; табл. 2), что в достаточной степени логично, исходя из критериев потенциальной успешности ТГСК [30].

Ограничения нашего исследования обусловлены его дизайном (одноцентровое ретроспективное, что может отражать специфику работы конкретного лечебного учреждения и особенности локальных стандартов оказания помощи), относительно небольшой выборкой пациентов с ЦВС после ТГСК, отсутствием анализа ряда гематологических факторов (например, РТПХ), которые могли выступать как значимые конкурирующие риски наступления летального исхода, а также факторов, ассоциированных с применением псевдорандомизации (исключение части информации о выборке из анализа по причине удаления наблюдений и тот факт, что «ближайшее» значение индекса соответствия некоторых наблюдений из группы контроля может сильно отличаться от значений индекса соответствующих наблюдений основной группы).

Выводы

ЦВС являются продолжительными осложнениями ТГСК и влияют на выживаемость пациентов онкогематологического профиля, снижая её более чем в 2 раза. ИИ относится к отдалённым последствиям ТГСК (за пределами 100 дней после ТГСК), ГИ — к ранним осложнениям (до 100 дней после ТГСК). Наличие у пациентов патологии венозной системы в анамнезе до ТГСК, вероятно, необходимо рассматривать перед трансплантацией в качестве фактора риска ЦВС после неё.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.

Этическое утверждение. Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов. Протокол обследования пациентов № 207 одобрен Этическим комитетом ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова 28.05.2018.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешних источников финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Ethics approval. The study was conducted with the informed consent of the patients. The protocol of examination of patients No. 207 was approved by the Ethics Committee of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University on May 28, 2018.

Source of funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Об авторах

Алексей Юрьевич Полушин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexpolushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8699-2482

к.м.н., врач-невролог, рук. Научно-клинического центра трансплантации и клеточной терапии при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях, зав. НИЛ нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент каф. неврологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Ярослав Богданович Скиба

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: yaver-99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1955-1032

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Александрович Бакин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: eugene.bakin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5694-4348

к.т.н., с.н.с. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Мария Давидовна Владовская

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: rus-bmt-reg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0215-4623

к.м.н., зав. отд. госпитальных регистров клиники НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, с.н.с. НИЛ нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Виктория Алексеевна Яковлева

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: 24ro80@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9839-3169

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Иван Сергеевич Моисеев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: moisiv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4332-0114

д.м.н., зам. директора по научной работе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, профессор каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Станислав Николаевич Янишевский

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени B.A. Алмaзoвa»

Email: stasya71@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6484-286X

д.м.н., зав. НИЛ неврологии и нейрореабилитации, профессор каф. неврологии и психиатрии, г.н.с. НИЛ технологий прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»; доцент кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Игорь Алексеевич Вознюк

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»

Email: voznjouk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0340-4110

д.м.н., профессор каф. неврологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»; профессор каф. нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Александр Дмитриевич Кулагин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: kulagingem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы