The Management of High-Frequency Episodic and Chronic Migraines with Calcitonin Gene-Related Peptide Monoclonal Antibody

Larisa A. Dobrynina; Добрынина Лариса Анатольевна; Maksim A. Afanasev; Афанасьев Максим Александрович; Anastasia V. Belopasova; Белопасова Анастасия Владимировна; Maria V. Gubanova; Губанова Мария Владимировна; Ekaterina V. Baydina; Байдина Екатерина Вадимовна

doi:10.54101/ACEN.2023.2.3

Лечение частой эпизодической и хронической мигрени моноклональным антителом к кальцитонин-ген-родственному пептиду

Авторы: Добрынина Л.А.¹, Афанасьев М.А.¹, Белопасова А.В.¹, Губанова М.В.¹, Байдина Е.В.¹
Учреждения:
1. ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Выпуск: Том 17, № 2 (2023)
Страницы: 22-27
Раздел: Оригинальные статьи
Дата подачи: 24.01.2023
Дата принятия к публикации: 15.03.2023
Дата публикации: 21.06.2023
URL: https://annaly-nevrologii.com/journal/pathID/article/view/934
DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2023.2.3
ID: 934

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Введение. Высокая распространённость мигрени, её негативное влияние на качество жизни обосновывают разработку оригинальных препаратов. В 2020 г. в России для лечения мигрени зарегистрирован препарат фреманезумаб — моноклональное антитело к кальцитонин-ген-родственному пептиду.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность фреманезумаба у пациентов с частой эпизодической (ЭМ) и хронической (ХМ) мигренью.

Материал и методы. Обследованы 60 пациентов в возрасте 35,5 ± 8,96 года (85% — женщины) с частой ЭМ и ХМ с аурой и без ауры, ранее получавшие и не получавшие профилактическое лечение. Пациентам проведено однократное подкожное введение 675 мг фреманезумаба с оценкой эффективности через 3 мес. Учитывали изменение количества дней с головной болью в месяц и её интенсивности, влияние на повседневную активность, тревогу и депрессию.

Результаты. К концу 3-го месяца после введения фреманезумаба снижение числа дней с ГБ в месяц > 50% произошло у 76,7% пациентов: у 77,8% с частой ЭМ, у 72,7% с ХМ; интенсивности головной боли — у всех пациентов в равной степени. Не ответили на лечение фреманезумабом (число дней с ГБ в месяц снизилось < 30%) 15% пациентов: 14,8% с частой ЭМ и 15,2% с ХМ. К концу 3-го месяца исследования отсутствие симптомов тревоги продемонстрировали 81% пациентов, депрессии — 79%, значительное снижение уровня инвалидизации по шкале MIDAS и опроснику HIT-6 отмечено у большинства пациентов обеих групп. Лишь 3 (5%) пациента отметили нежелательные явления в виде покраснения и зуда в месте инъекции препарата.

Заключение. Настоящее исследование реальной клинической практики установило более высокую эффективность и безопасность фреманезумаба в лечении ЭМ и ХМ, чем в рандомизированных клинических исследованиях. Однократное введение 675 мг фреманезумаба обеспечивало на протяжении 3 мес наблюдения эффективную профилактику мигрени, снижение коморбидных тревоги и депрессии, улучшение качества жизни.

Ключевые слова

мигрень, моноклональные антитела, CGRP, фреманезумаб, клиническая практика

Полный текст

Введение

Высокая распространённость мигрени, её сохраняющееся значимое негативное влияние на качество жизни, повседневную активность, инвалидизацию [1, 2] обосновывают разработку и внедрение в клиническую практику оригинальных препаратов патогенетической направленности. В последние годы сразу несколько крупнейших фармацевтических компаний зарегистрировали и вывели в клинические исследования препараты двух принципиально новых классов для лечения мигрени, направленных на ингибирование кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP), — моноклональных антител и низкомолекулярных антагонистов (гепантов) [3]. CGRP отводится ключевая роль в реализации центральных и периферических механизмов мигрени [4], связанных с его мощным вазодилататорным эффектом на церебральные и оболочечные сосуды, участием в высвобождении провоспалительных медиаторов, передачей ноцицептивной информации из интракраниальных сосудов в нервную систему. В 2018 г. в США [5] и в 2020 г. в России для профилактического лечения мигрени был зарегистрирован фреманезумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgG2a) против α- и β-изоформ белка CGRP. Препарат прошел рандомизируемые контролируемые клинические исследования более чем на 2000 пациентах с мигренью, показаны его безопасность и эффективность [6–8].

Приём фреманезумаба приводит к снижению коморбидной депрессии, улучшению повседневной активности и качества жизни (КЖ) [9, 10]. Наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции в месте инъекции (уплотнение — 33% случаев, боль — 31%, эритема — 26%) [11]. В настоящее время в Европе продолжается 24-месячное проспективное обсервационное исследование фреманезумаба при эпизодической (ЭМ) и хронической (ХМ) мигрени [12].

Данные об использовании фреманезумаба в практике ограничены [13–15], тогда как реальные клинические наблюдения необходимы для уточнения результатов клинических исследований [16]. Единственное проспективное исследование по эффективности и безопасности фреманезумаба в реальной клинической практике проведено в Италии. На группе из 53 пациентов с ЭМ и ХМ с ежемесячным на протяжении 3 мес режимом введения в дозе 225 мг показана эффективность и безопасность препарата. Влияние на коморбидные тревогу и депрессию, а также частоту нежелательных явлений на фоне приёма препарата в данном исследовании не оценивали [15]. Два других исследования реальной клинической практики включали ретроспективную оценку больших групп пациентов [13, 14], и также показали эффективность и безопасность фреманезумаба при частой ЭМ и ХМ.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность фреманезумаба у пациентов с частой ЭМ и ХМ.

Материал и методы

Проведено наблюдательное, проспективное, открытое, рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности моноклонального антитела к CGRP — фреманезумаба для лечения частой ЭМ и ХМ в реальной клинической практике.

Пациенты отбирались в группу исследования среди обратившихся с головной болью (ГБ) в научно-консультативное отделение ФГБНУ НЦН с августа 2021 г. по январь 2022 г. Критерии включения: возраст 18–50 лет; частая ЭМ (8–14 дней с ГБ в месяц) и ХМ (> 15 дней с ГБ в месяц, из которых минимум 8 дней соответствуют критериям мигрени); продолжительность заболевания более 1 года; продолжение профилактического лечения мигрени при наличии такового до включения в исследование в прежней схеме на протяжении 3 мес исследования; отказ от инициирования профилактического лечения на протяжении 3 мес исследования; ведение дневника ГБ. Критерии невключения: другие виды ГБ; неврологические, соматические и психические заболевания; беременность и лактация; алкогольная и другие виды зависимостей; лечение ботулотоксином типа А и препаратами моноклональных антител в течение 3 мес до начала исследования; изменение схемы приёма препаратов для профилактики мигрени менее чем за 1 месяц до исследования; использование устройств или процедур, основанных на электрической стимуляции, для профилактики мигрени в течение 2 мес до включения в исследование; отказ пациента от исследования. Критерии исключения: изменение схемы приёма и доз получаемого профилактического лечения или назначение новых препаратов для профилактики в течение 3 мес наблюдения.

Пациентам, удовлетворяющим критериям исследования, предоставлялась информация о фреманезумабе и его введении, предлагалось лечение фреманезумабом. Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов. Работа одобрена локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН (протокол № 7-5/21 от 25.08.2021).

Фреманезумаб использовали в виде раствора для подкожного введения дозировкой 225 мг в форме шприц-ручки 1,5 мл. Специально обученный медицинский персонал проводил последовательное единовременное из 3 шприц-ручек (суммарная доза 675 мг) подкожное введение препарата на расстоянии не менее 5 см друг от друга в предплечье, бедро или околопупочную область.

В исследование вошли 60 пациентов с частой ЭМ и ХМ с аурой и без ауры, ранее получавшие и не получавшие профилактическое лечение. При первом визите уточнялись возраст дебюта и длительности заболевания; принимаемая терапия (для снятия приступов и профилактическая); наследственный анамнез мигрени. Пациентов предупреждали о необходимости продолжения профилактического лечения мигрени при наличии такового до включения в исследование в прежней схеме на протяжении 3 мес исследования, отказа от инициирования профилактического лечения на протяжении 3 мес исследования и ведения дневника ГБ. Все пациенты до и через 3 мес после введения фреманезумаба проходили подробный опрос и анкетирование с оценкой клинических параметров мигрени: количество дней с ГБ в месяц, длительность приступа, интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ); влияние мигрени на повседневную активность и КЖ по опроснику «Migraine Disability Assessment» (MIDAS) [17] и тесту «Headache Impact Test» (HIT-6) [18], депрессии и тревоги — по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (ГШДТ) [19]. Конечной точкой терапии было изменение количества дней с ГБ в месяц от исходного уровня, а также доли пациентов, которые достигли как минимум 30, 50 и 75% снижения количества дней с ГБ в месяц от исходного уровня в конце 3-го месяца лечения фреманезумабом. Лечение считали неэффективным, если количество дней с болью уменьшилось менее чем на 30% в месяц после 3 мес терапии фреманезумабом.

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения «Statistics 26.0» («IBM SPSS»). Категориальные и порядковые переменные представлены как частота и доля (%), для нормально распределённых количественных переменных использовали среднее и стандартное отклонение, для количественных переменных, распределение которых не соответствовало нормальному, — медиану, 1-й и 3-й квартили. Во всех случаях выбирали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при p < 0,05. Сравнение двух независимых групп проводили с использованием критериев Манна–Уитни и Вилкоксона.

Результаты

До введения фреманезумаба во всей исследуемой группе пациентов с мигренью среднее количество дней с ГБ в месяц составляло 16,3 ± 7,2 (таблица). К концу 3-го месяца после его введения среднее количество дней с ГБ в месяц снизилось до 6,8 ± 6,1 (> 50%). При этом снижение числа дней с ГБ в месяц на 75%, 50% и 30% произошло у 33,3%, 76,7% и 85% соответственно (рис. 1). Пациенты, не ответившие на лечение фреманезумабом (снижение числа дней с ГБ в месяц < 30%), составили 15% от общего количества пациентов.

Общая характеристика пациентов до введения фреманезумаба / Pre-dosing patients’ characteristics

Характеристика Characteristic		Общая группа Total	Частая ЭМ HF EM	ХМ CM
n		60	27	33
Средний возраст, годы Mean age, years	M ± SD	35,5 ± 8,96	35,9 ± 8,1	32,2 ± 9,7
Женщины Females	n (%)	51 (85)	23 (85)	28 (85)
Мужчины Males	n (%)	9 (15)	4 (15)	5 (15)
Наследственный анамнез Family history	n (%)	26 (43,3)	11 (40,1)	15 (45,4)
Частота дней с мигренью в месяц Days with migraine per month	M ± SD	16,3 ± 7,2	10,4 ± 2,3	21,1 ± 6,2
Интенсивность ГБ по ВАШ, баллы Headache intensity, VAS score		8,1 ± 1,6	8,4 ± 1,6	7,7 ± 1,8
MIDAS опросник, баллы MIDAS score	Me [Q₂₅; Q₇₅]	69 [45; 129]	61 [41; 81]	95 [49; 156]
HIT-6 шкала, баллы, HIT-6 score	M ± SD	65 ± 6	65 ± 7	66 ± 5
Профилактическое лечение: Preventive treatment:	n (%)
ранее не проводилось none		15 (25)	9 (33)	6 (18)
1–2 группы препаратов 1–2 pharmaceutical groups		34 (57)	11 (41)	23 (70)
> 3 групп препаратов > 3 pharmaceutical groups		11 (18)	7 (26)	4 (12)
ГШТД тревога/депрессия: HADS score	n (%)
отсутствует (0–7 баллов) normal (0–7)		33/41 (55/68)	15/22 (56/81)	18/19 (55/58)
субклинически выраженная (8–10 баллов) borderline abnormal (8–10)		12/9 (20/15)	4/2 (15/7)	8/7 (24/21)
клинически выраженная (≥ 11 баллов) abnormal (≥ 11)		15/10 (25/17)	8/3 (30/11)	7/7 (21/21)

Рис. 1. Снижение количества дней с ГБ к концу 3-го месяца введения фреманезумаба. / Fig. 1. Decrease in the number of days with headache by the end of month 3 post fremanezumab dosing.

Раздельно был проведён анализ эффективности лечения фреманезумабом у пациентов с частой ЭМ и ХМ. Пациенты с частой ЭМ (n = 27, из них 23 женщины; средний возраст 35,9 ± 8,1 года) снизили исходное количество дней с ГБ в месяц с 10,4 ± 2,3 до 3,8 ± 1,2 (> 50%) к концу 3-го месяца после введения препарата. Снижение числа дней с ГБ в месяц на 75%, 50% и 30% произошло у 37,1%, 77,8% и 85,2% соответственно (рис. 1). Пациенты, не ответившие на лечение фреманезумабом (снижение числа дней с ГБ в месяц < 30%), составили 14,8% от общего количества пациентов.

У пациентов с ХМ (n = 33, из них 28 женщин; средний возраст 32,2 ± 9,7 года) исходное количество дней с ГБ в месяц снизилось с 21,1 ± 6,2 до 9,2 ± 2,7 (> 50%) к концу 3-го месяца от введения фреманезумаба. Снижение числа дней с ГБ в месяц на 75%, 50% и 30% произошло у 30,3%, 72,7% и 84,8% соответственно (рис. 1). Пациенты, не ответившие на лечение, составили 15,2% от общего числа.

Интенсивность ГБ по ВАШ к концу 3-го месяца от введения фреманезумаба снизилась у пациентов исследуемых групп в равной степени: при частой ЭМ — с 8,4 ± 1,6 до 3,6 ± 2,0 балла (p = 0,00000), в группе с ХМ — с 7,7 ± 1,8 до 4,4 ± 1,7 балла по ВАШ (p = 0,00000).

Аура к концу 3-го месяца прекратилась у всех пациентов с частой ЭМ, у 2 из 10 пациентов с ХМ сохранилась аура прежнего характера и выраженности. Приступы мигрени у этих пациентов также не ответили на лечение фреманезумабом (число дней с ГБ в месяц снизилось < 30%).

Согласно опроснику MIDAS (рис. 2) и тесту HIT-6 (рис. 3) по всей исследуемой группе, а также при частой ЭМ и ХМ к концу 3-го месяца терапии отмечено значительное снижение баллов, соответствующее улучшению КЖ, снижению дезадаптации и повышению работоспособности.

Рис. 2. Влияние мигрени на повседневную активность, баллы по опроснику MIDAS. / Fig. 2. Migraine impact on daily activities, MIDAS score.

Рис. 3. Влияние мигрени на повседневную активность, баллы по тесту HIT-6. / Fig. 3. Migraine impact on daily activities, HIT-6 score.

Среди всех пациентов с мигренью по ГШТД 27 имели субклиническую (12 человек) и клинически выраженную (15 человек) тревогу, 19 — субклиническую (9 человек) и клинически выраженную (10 человек) депрессию. К концу 3-го месяца исследования отсутствие симптомов тревоги продемонстрировали 22 (81%) человека, депрессии — 15 (79%) человек.

Фреманезумаб показал хорошую переносимость. Лишь 3 (5%) из 60 пациента, принявших участие в исследовании, отметили нежелательные явления в виде покраснения и зуда в месте инъекции препарата. Не было зарегистрировано серьёзных побочных эффектов, ни один пациент не прекратил лечение из-за неблагоприятного события.

Обсуждение

Проведённое исследование реальной клинической практики показало, что фреманезумаб в дозировке 675 мг, вводимой ежеквартально, примерно в равной степени эффективен у пациентов, страдающих как частой ЭМ, так и ХМ, ранее получавших или не получавших профилактическое лечение. Наши данные подтвердили результаты, полученные при лечении фреманезумабом в рандомизированных клинических исследованиях [6–8] и в реальной клинической практике [13–15], о прогрессирующем сокращении числа дней с мигренью в месяц, уменьшении степени инвалидизации, повышении КЖ, безопасности и хорошей переносимости препарата. В целом на лечение фреманезумабом ответили 76,7% пациентов (у которых число дней с ГБ снизилось на > 50%), что указывает на его преимущества по сравнению с другими препаратами для профилактики мигрени (противоэпилептическими) — у 40,8%, бета-блокаторами — у 42,8%, антидепрессантами — у 45,2%, блокаторами кальциевых каналов — у 42,4% [20].

Установленное в нашем исследовании снижение количества дней с ГБ в месяц > 50% к концу 3-го месяца у 77,8% пациентов с частой ЭМ и у 72,2% с ХМ значимо превышало таковое в крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Так, в исследовании HALO эффективность фреманезумаба у пациентов с частой ЭМ составила 51%, у пациентов с ХМ — 65% [6, 7].

По сравнению с другими исследованиями реальной клинической практики число наших пациентов, ответивших на терапию фреманезумабом (снижение количества дней с ГБ в месяц > 50%), оказалось выше, чем в наблюдении M.T. Driessen и соавт. — 52,1% пациентов с частой ЭМ и 58,3% пациентов с ХМ [13] и P. Barbanti и соавт. при частой ЭМ — 58,3% у пациентов [15], но сопоставимо с таковой для ХМ — 6,5% в последнем исследовании.

Возможным объяснением установленной в нашем исследовании большей эффективности фреманезумаба по сравнению с ранее проведёнными могут быть особенности выборки, включающей 25% пациентов, ранее не получавших профилактические препараты. Косвенно с этим согласуется расширение показаний использования фреманезумаба в качестве первой линии терапии, направленной на профилактику приступов мигрени [21, 22].

Проспективный характер исследования позволил нам провести оценку изменений КЖ, степени инвалидизации, уровней тревоги и депрессии у пациентов на 3-месячной терапии фреманезумабом, что не проводилось в зарубежных ретроспективных исследованиях реальной клинической практики [13, 14]. Мы сравнили данные единственного проспективного исследования реальной клинической практики P. Barbanti и соавт. [15] и полученные нами по изменению КЖ к концу 3-го месяца терапии. По опроснику MIDAS, в исследовании P. Barbanti и соавт. КЖ улучшилось у пациентов с частой ЭМ на 74%, с ХМ — на 46% [15], тогда как в нашем исследовании большее улучшение наблюдалось у пациентов с ХМ (63%) по сравнению с ЭМ (33%). Кроме того, в нашем исследовании, согласно тесту HIT-6, уменьшилось влияние ГБ на повседневную активность — у пациентов с частой ЭМ в среднем на 10 баллов, у пациентов с ХМ — на 7 баллов, чего не отмечалось в аналогичном исследовании итальянских коллег.

Лечение фреманезумабом привело и к уменьшению проявления сопутствующих мигрени тревоги и депрессии. После 3 мес лечения 81% и 79% пациентов с тяжёлыми тревогой и депрессией соответственно отметили регресс психоэмоциональных нарушений. В аналогичных исследованиях изменения степени тревоги и депрессии не оценивались. Данное действие фреманезумаба является крайне ценным, учитывая частую коморбидность мигрени и эмоциональных расстройств, а также то, что их наличие прогностически связано с более тяжёлым течением мигрени, повышенным риском хронизации, снижением КЖ и увеличением инвалидизации [23, 24]. В связи с этим полученные нами результаты указывают на предпочтительность выбора фреманезумаба для профилактики мигрени у пациентов с коморбидными тревогой и депрессией.

Важными преимуществами использования фреманезумаба для профилактики мигрени стали хорошая переносимость препарата и отсутствие серьёзных побочных эффектов. Встречаемость нежелательных явлений в виде покраснения и зуда в месте инъекции препарата были отмечены нами у 5%, что значительно ниже, чем в аналогичных крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, — до 30% [6, 7].

Таким образом, настоящее исследование реальной клинической практики подтверждает установленную в рандомизированных клинических исследованиях эффективность и безопасность фреманезумаба в лечении ЭМ и ХМ как в качестве препарата первичного выбора, так и при продолжении профилактического лечения после неудачных попыток использования классических препаратов 1-й и 2-й линий. Значимым преимуществом в использовании фреманезумаба является сохранение эффективности не менее 3 мес при однократном введении 675 мг, снижение коморбидных тревоги и депрессии, улучшение КЖ при минимальных побочных эффектах. Последующее проспективное наблюдение за данной когортой пациентов позволит уточнить продолжительность действия фреманезумаба по отношению к частоте ГБ и коморбидным тревоге и депрессии и определиться с долгосрочной тактикой их ведения.