Multiparametric quantitative magnetic resonance neurography of the lumbosacral plexus in chronic demyelinating polyneuropathies

Full Text

Введение

Хронические полинейропатии (ПНП) представляют собой гетерогенную группу заболеваний периферической нервной системы с выраженной клинической и этиологической вариабельностью. В общей популяции их распространённость оценивается примерно в 1–2%, достигая 7% у лиц старших возрастных групп. Более того, по последним данным, распространённость ПНП в общей популяции со временем увеличивается, что подчёркивает их значительный вклад в структуру неврологической заболеваемости [1, 2].

Среди хронических демиелинизирующих ПНП особое место занимают дизиммунные и наследственные формы. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) и наследственная моторно-сенсорная нейропатия 1-го типа (НМСН1, болезнь Шарко–Мари–Тута 1-го типа) относятся к наиболее распространённым демиелинизирующим заболеваниям периферических нервов. Несмотря на существенные различия в патогенезе — аутоиммунное поражение при ХВДП опосредуется дисфункцией T-лимфоцитов (особенно Th1- и CD8⁺-клеток) и снижением функции T-регуляторных клеток [3], тогда как НМСН1 обусловлена различными генетическими нарушениями, например, дупликацией участка 17p11.2-p12 с избыточной экспрессией гена PMP22 при НМСН 1А типа [4], мутациями в гене MPZ, кодирующем основной белок периферического миелина при НМСН 1В типа [4, 5], клиническая картина, электрофизиологические характеристики и некоторые нейровизуализационные находки при ХВДП и НМСН1 могут частично совпадать, что значительно усложняет дифференциальную диагностику и может приводить к постановке ошибочного диагноза.

Проблема корректной диагностики хронических демиелинизирующих ПНП сохраняет высокую клиническую актуальность. Так, было установлено, что неправильный первоначальный диагноз был выставлен в 68,3% случаев ХВДП до направления в специализированный центр. Среди ошибочных диагнозов чаще всего встречались синдром Гийена–Барре (23,3% случаев) и ПНП неясного генеза (45% случаев), включая наследственные нейропатии (29,6%), диабетическую (18,5%) и хроническую идиопатическую аксональную ПНП (14,8%). Средняя задержка постановки правильного диагноза составила 21,3 мес (диапазон 2–132 мес), что привело к отсрочке инициации иммунотерапии в среднем на 22,4 мес [6]. В то же время, по другим данным, включая исследования на российской популяции, отмечается и противоположная проблема — гипердиагностика ХВДП, когда доля случаев с ошибочно установленным диагнозом достигает примерно 67% [7]. Это подчёркивает необходимость поиска дополнительных диагностических инструментов и объективных количественных биомаркеров.

Традиционно ведущее место в диагностике ПНП занимают электрофизиологические методы, в первую очередь электронейромиография (ЭНМГ) [8]. Данная методика позволяет подтвердить невральный уровень поражения, дифференцировать демиелинизирующий и аксональный тип поражения, выявить моторные блоки проведения и служит основным инструментом для подтверждения диагноза ХВДП согласно критериям Европейской академии неврологии/Общества периферической нервной системы (ЕАN/PNS, 2021) [9]. Однако электрофизиологическая оценка имеет ряд ограничений, повышающих риск диагностической ошибки: выраженная зависимость от квалификации оператора, выполняющего исследование, затруднение при исследовании проксимальных нервных структур (в том числе пояснично-крестцовых сплетений) и при выраженном отёке мягких тканей, а также отсутствие прямых количественных маркеров для оценки степени повреждения миелина [7, 8, 10].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических нервов является важным дополнением к ЭНМГ, позволяя визуализировать при хронических демиелинизирующих ПНП утолщение нервов и изменения их интраневральной эхоструктуры, что может быть полезным для диагностики и мониторинга ответа на лечение [11–14]. Однако УЗИ ограничено значительной вариабельностью измерений, зависимостью от опыта оператора, трудностями в объективной оценке удалённых от поверхности тела невральных структур, отсутствием количественных маркеров степени выраженности демиелинизации или повреждения аксонов и недостаточной стандартизацией критериев для дифференциальной диагностики различных форм демиелинизирующих ПНП [13, 14].

Современная магнитно-резонансная нейрография (МРН) открывает новые возможности для визуализации поражения периферических нервов in vivo, позволяя выявлять морфологические изменения нервной ткани, которые недоступны при других неинвазивных методах исследования [15, 16]. Однако качественных методов часто недостаточно для точной характеристики степени демиелинизации, аксонального поражения и воспалительных изменений. Кроме того, использование только морфологических параметров (таких как поперечное сечение нерва и изменение интенсивности МР-сигнала) не позволяет дифференцировать различные механизмы повреждения нервной ткани [10]. В связи с этим особый интерес для улучшения диагностической точности и создания объективных биомаркеров представляют количественные МР-методики, к числу которых относятся рассмотренные ниже.

Диффузионно-тензорная МРТ (ДТ-МРТ) основана на измерении величины и направления диффузии молекул воды в тканях тела человека. Основными параметрами ДТ-МРТ являются фракционная анизотропия (ФА), которая отражает направленность диффузии в вокселе, средняя диффузионная способность (СД), показывающая усреднённую величину диффузии в вокселе, а также наиболее важные для микроструктурной характеристики тканей аксиальный (АД) и радиальный (РД) коэффициенты диффузии, характеризующие диффузионную способность вдоль основного направления диффузии и перпендикулярно ему, соответственно [17, 18]. При нейропатиях в целом отмечается снижение ФА [20], что отражает нарушение упорядоченной организации нервных волокон. Повышение РД предположительно указывает на поражение миелиновой оболочки и может служить маркером демиелинизации, в то время как при аксональном поражении наблюдается снижение АД, обусловленное потерей аксонов [19–21].

Т2-релаксометрия — визуализация с несколькими временами сбора эхо-сигнала, которая позволяет количественно оценить Т2-сигнал и рассчитать характеристики релаксации тканей, а именно измеряемое время Т2-релаксации (T2app) и протонную плотность (ρ, PD) [22]. Увеличение T2app в первую очередь ассоциировано с ростом количества свободных протонов воды или, точнее, с эндоневральным отёком, что соответствует увеличению сигнала на стандартных T2-взвешенных последовательностях, PD же, по-видимому, коррелирует с микроструктурными изменениями во внеклеточном матриксе, вызванными пропотеванием плазменных белков через физиологический эндоваскулярный барьер и наличием провоспалительной среды, более характерной для демиелинизирующего поражения дизиммунного генеза [16].

Визуализация с переносом намагниченности (MTI) основана на том, что в биологических тканях содержатся два основных пула протонов воды: свободные и связанные с макромолекулами. Время релаксации связанных протонов гораздо короче, чем свободных. Используя подготовительный преднасыщающий радиочастотный импульс, можно избирательно подавить пул связанных протонов воды. Вследствие передачи части полученной энергии через диполь-дипольное взаимодействие пулу свободных протонов происходит частичное подавление и их продольной намагниченности, что регистрируется как снижение сигнала, данный феномен обозначается термином «перенос намагниченности» [23]. В биологических тканях описанный эффект оценивают с помощью расчёта индекса переноса намагниченности (MTR), который характеризует сохранность пула макромолекул. Так, например, при повреждении пула макромолекул в структуре периферических нервов (нарушение целостности миелина, коллагена и аксональных белков) происходит cнижение MTR, что, в частности, служит маркером потери миелина или изменения его структуры и представляет многообещающий инструмент для выявления и количественной оценки демиелинизации, особенно при хронических повреждениях нервной ткани [24].

На сегодняшний день сравнительные исследования, направленные на одновременную оценку нескольких количественных МРТ-параметров у пациентов с ХВДП, НМСН1 и здоровых добровольцев единичны [10, 25]. Между тем, проведение подобного сравнительного анализа с последующим выбором релевантных МРТ-маркеров имеет высокую клиническую значимость и является перспективным направлением развития МРТ-диагностики заболеваний периферической нервной системы, которое позволит улучшить раннюю диагностику и дифференциальную диагностику хронических демиелинизирующих ПНП, дифференцировать пациентов по степени выраженности патологических изменений, обеспечить более раннюю инициацию адекватной терапии и прогнозирование ответа на неё.

Целью данной работы явилась оценка диагностических возможностей мультипараметрической количественной МРН пояснично-крестцовых сплетений путём сравнительного анализа количественных МРТ-параметров диффузионно-тензорной томографии (ФА, СД, РД, АД), визуализации с переносом намагниченности (MTR) и T2-релаксометрии (T2app, PD) между группами пациентов с НМСН1, ХВДП и здоровыми добровольцами, а также определение показателей с наибольшим потенциалом для дифференциальной диагностики этих состояний.

Материалы и методы

Проведено проспективное одномоментное одноцентровое исследование на базе ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук» (РЦНН) в 2024–2025 гг. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом РЦНН (протокол № 10-8/23 от 20.12.2023), все участники подписали информированное согласие на принятие участия в исследовании.

Набор пациентов осуществляли последовательно по базе данных РЦНН путём поиска по кодам МКБ-10 (G60.0, G62.8 — для НМСН1, G61.8, G62.8 — для ХВДП) за период с 01.01.2020 по 15.10.2025 и последующего просмотра амбулаторных карт на предмет соответствия критериям включения. Пациентам, удовлетворяющим критериям, направляли приглашение к участию по телефону/электронной почте, при согласии назначали дату исследования. Контрольную группу составили здоровые добровольцы без неврологических заболеваний в анамнезе, набранные методом удобной выборки среди сотрудников РЦНН, а также лиц их социального окружения. Период набора участников всех групп: февраль 2024 г. — ноябрь 2025 г. Этапы отбора пациентов и здоровых добровольцев представлены в блок-схеме (рис. 1).

 

Рис. 1. Блок-схема потока участников исследования.

 

В исследование после всех этапов отбора были включены следующие группы пациентов:

• 30 пациентов с генетически подтверждённой НМСН1, из них 28 пациентов с НМСН1A и 2 пациента с НМСН1B;
• 31 пациент с ХВДП с полным соответствием электродиагностическим критериям EAN/PNS 2021 [9] при длительности заболевания не более 5 лет и отсутствии спонтанной ремиссии;
• 27 здоровых добровольцев старше 18 лет без специфических жалоб и клинических признаков поражения периферических нервов на момент включения в исследование и в анамнезе. ЭНМГ-верификация отсутствия субклинической ПНП не проводилась в связи с низкой распространённостью в популяции лиц без факторов риска и неврологических жалоб.

Критериями невключения в исследование явились соматические заболевания в стадии декомпенсации, наличие сопутствующих заболеваний и состояний, способных независимо влиять на периферические нервные структуры (сахарный диабет любого типа, злоупотребление алкоголем, приём нейротоксических препаратов и др.) и наличие противопоказаний к проведению МРТ.

К критериям исключения были отнесены отказ пациента/здорового добровольца от продолжения участия на любом этапе исследовании, в том числе в связи с невозможностью находиться длительное время внутри томографа; получение МРТ-данных с выраженными артефактами (например, от движения пациента); декомпенсация соматических заболеваний и выявление иных этиологических причин ПНП в ходе проведения исследования.

Исследование выполняли на МР-томографе «Magnetom Prisma» («Siemens Healthineers») c величиной магнитной индукции 3 Тл с использованием 18-канальной катушки для тела. Пациенты обследовались в положении лежа на спине с нейтральным положением нижних конечностей; уровень пояснично-крестцовых сплетений центрировался по межпозвонковому промежутку L5–S1 по сагиттальным изображениям. Характеристики МРТ-последовательностей, использованных в протоколе сканирования, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Параметры использованных в исследовании МРТ-последовательностей

Показатель	3D T2 SPACE	3D T1 VIBE Dixon	3D STIR SPACE	T2 dual-echo	T1 GRE MT-ON/OFF	DW-EPI (DTI)**
Проекция	Сагиттальная	Коронарная	Коронарная	Аксиальная	Аксиальная	Аксиальная
TR, мс	1500	5,52	3000	5900	33	4900
TE, мс	139	2,46	250	9/63	7	52
Размер воксела, мм	0,94 × 0,94 × 0,94	0,94 × 0,94 × 0,94	0,4 × 0,4 × 0,8	0,34 × 0,34 × 3,0	0,34 × 0,34 × 3,0	1,25 × 1,25 × 2,5
FOV, мм	324	380	350	220	220	305
Количество срезов	72	144	144	27–45	27–45	55
Время сканирования	6 мин 14 с	5 мин 58 с	8 мин 27 с	11 мин 20 с	1–4 мин*	7 мин 47 с

Примечание. *Длительность сканирования зависела от количества срезов и наличия преднасыщающего импульса. ** — b = 0/1000 с/мм²; 20 направлений; AP/PA.

 

Измерения количественных показателей выполняли на уровне передних ветвей L5, S1 и S2 спинномозговых нервов на расстоянии 5–10 мм дистальнее соответствующих спинальных ганглиев с использованием анатомических ориентиров (рис. 2). Для каждого нервного ствола зоны интереса (ROI) вручную выделялись на двух соседних срезах с последующим усреднением значений для уменьшения случайной вариабельности измерений.

 

Рис. 2. Визуализация элементов пояснично-крестцовых сплетений с использованием 3D STIR SPACE в коронарной проекции у пациента с НМСН1А (собственные данные).

Жёлтым цветом обозначена зона определения ROI на уровне передних ветвей L5 спинномозговых нервов; оранжевым — на уровне S1; красным — на уровне S2.

 

Данные T2-релаксометрии и визуализации с переносом намагниченности после конвертации формата из DICOM в NIfTI анализировали с использованием программы ITK-SNAP¹ для ручного контурирования ROI на соответствующих анатомических срезах каждой последовательности отдельно. Локализацию ROI в разных последовательностях сопоставляли по анатомическим ориентирам без применения формальной процедуры пространственной корегистрации изображений. Количественные показатели (T2app, PD, MTR) рассчитывали по стандартным формулам [26].

Данные ДТ-МРТ обрабатывали в программе DSI Studio [27] с применением стандартного алгоритма предобработки, включающего коррекцию искажений и движения, с последующим расчётом ФА, СД, АД и РД на уровне вручную заданных ROI. Все измерения выполнял один исследователь, что исключало межнаблюдательную вариабельность, но не позволяло оценить межоценочную воспроизводимость.

Статистический анализ проводили с использованием программного пакета IBM SPSS «Statistics v. 27.0» («IBM»).

Тип распределения количественных переменных оценивали по частотным гистограммам. Дополнительно для выбора формы описания количественных показателей оценивали нормальность их распределения в совокупной выборке с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Для проверки предпосылок дисперсионного анализа (ANOVA) оценивали нормальность распределения отдельно в каждой группе с помощью критерия Шапиро–Уилка. Распределение подавляющего большинства показателей МРТ, возраста и индекса массы тела (ИМТ) было близким к нормальному. Сравнение 3 групп участников, включённых в исследование, по полу проводили с помощью теста χ² Пирсона, по возрасту и ИМТ — с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Cравнение количественных МРТ-параметров в 3 группах (ХВДП, НМСН1 и здоровые добровольцы) выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA).

Однородность дисперсий между сравниваемыми группами проверяли критерием Левена. При выявлении статистически значимых межгрупповых различий проводили апостериорные попарные сравнения с поправкой на множественные сравнения методом Бонферрони либо методом Т3 Даннета при наличии неоднородности дисперсий. Нулевая гипотеза отвергалась при уровне значимости p < 0,05 (в случаях коррекции на множественные сравнения — при скорректированном уровне значимости p_adj < 0,05).

Результаты

При сравнении групп участников исследования по полу были выявлены значимые различия между группами в целом (р = 0,033), однако апостериорные попарные сравнения с поправкой на множественные сравнения методом Бонферрони не демонстрировали значимых результатов (p_adj = 0,054–1,000). Различия групп по возрасту и ИМТ оказались статистически не значимыми (р = 0,084 и р = 0,183 соответственно). В связи с этим дальнейший анализ проводился без поправок на базовые характеристики групп, последние представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Базовые характеристики исследованных групп

Показатель	Норма (n = 27)	НМСН1 (n = 30)	ХВДП (n = 31)
Пол, n (%):
женский	18 (66,7%)	23 (76,7%)	14 (45,2%)
мужской	9 (33,3%)	7 (23,3%)	17 (54,8%)
Возраст, лет (M ± SD)	43 ± 13	43 ± 11	49 ± 13
ИМТ, кг/м2 (M ± SD)	26 ± 4	25 ± 5	27 ± 4

 

В результате статистической обработки МРТ-данных выявлено, что распределение количественных показателей соответствовало нормальному, что позволило использовать параметрические методы анализа. Для описания показателей применяли среднее значение и стандартное отклонение (M ± SD), подробные результаты представлены в табл. 3 и 4.

 

Таблица 3. Сравнение количественных МР-показателей между исследуемыми группами, M ± SD (95% ДИ)

Показатель			НМСН1 (n = 30)	ХВДП (n = 31)	Норма (n = 27)	χ2	рadj*
L5	ФА	R	0,32 ± 0,06 (0,30–0,35)	0,34 ± 0,06 (0,32–0,36)	0,43 ± 0,04 (0,41–0,44)	0,390	< 0,0001
		L	0,34 ± 0,07 (0,31–0,36)	0,35 ± 0,06 (0,33–0,37)	0,43 ± 0,05 (0,40–0,45)	0,285	< 0,0001
	СД, 10–3 мм2/с	R	1,40 ± 0,17 (1,33–1,46)	1,33 ± 0,21 (1,25–1,41)	1,21 ± 0,12 (1,17–1,26)	0,153	0,002
		L	1,37 ± 0,18 (1,30–1,43)	1,32 ± 0,20 (1,25–1,40)	1,22 ± 0,11 (1,17–1,26)	0,122	0,007
	АД, 10–3 мм2/с	R	1,90 ± 0,16 (1,84–1,96)	1,83 ± 0,22 (1,75–1,91)	1,83 ± 0,17 (1,77–1,90)	0,029	0,305
		L	1,89 ± 0,19 (1,82–1,96)	1,85 ± 0,23 (1,77–1,94)	1,84 ± 0,15 (1,78–1,90)	0,014	0,588
	РД, 10–3 мм2/с	R	1,14 ± 0,19 (1,07–1,21)	1,08 ± 0,22 (0,99–1,16)	0,91 ± 0,10 (0,86–0,95)	0,231	< 0,0001
		L	1,11 ± 0,19 (1,03–1,18)	1,06 ± 0,20 (0,98–1,13)	0,91 ± 0,11 (0,86–0,95)	0,188	0,0003
S1	ФА	R	0,30 ± 0,07 (0,27–0,32)	0,33 ± 0,06 (0,31–0,35)	0,41 ± 0,06 (0,39–0,44)	0,388	< 0,0001
		L	0,30 ± 0,07 (0,28–0,33)	0,34 ± 0,07 (0,32–0,37)	0,42 ± 0,05 (0,40–0,44)	0,370	< 0,0001
	СД, 10–3 мм2/с	R	1,52 ± 0,17 (1,46–1,58)	1,47 ± 0,18 (1,40–1,53)	1,32 ± 0,13 (1,26–1,37)	0,218	0,0001
		L	1,53 ± 0,16 (1,47–1,60)	1,49 ± 0,23 (1,40–1,57)	1,32 ± 0,14 (1,26–1,37)	0,201	0,0002
	АД, 10–3 мм2/с	R	2,02 ± 0,13 (1,97–2,07)	2,03 ± 0,18 (1,96–2,09)	1,96 ± 0,16 (1,90–2,02)	0,036	0,235
		L	2,06 ± 0,15 (2,01–2,12)	2,06 ± 0,21 (1,99–2,14)	1,98 ± 0,19 (1,91–2,06)	0,040	0,205
	РД, 10–3 мм2/с	R	1,27 ± 0,20 (1,19–1,34)	1,19 ± 0,19 (1,12–1,26)	0,99 ± 0,14 (0,94–1,05)	0,287	< 0,0001
		L	1,27 ± 0,19 (1,20–1,34)	1,20 ± 0,25 (1,10–1,29)	0,99 ± 0,14 (0,93–1,04)	0,260	< 0,0001
S2	ФА	R	0,29 ± 0,05 (0,27–0,30)	0,33 ± 0,06 (0,31–0,36)	0,39 ± 0,04 (0,37–0,40)	0,400	< 0,0001
		L	0,29 ± 0,06 (0,27–0,32)	0,33 ± 0,07 (0,30–0,35)	0,40 ± 0,05 (0,38–0,42)	0,363	< 0,0001
	СД, 10–3 мм2/с	R	1,51 ± 0,17 (1,45–1,57)	1,45 ± 0,22 (1,37–1,53)	1,38 ± 0,12 (1,33–1,43)	0,080	0,040
		L	1,50 ± 0,16 (1,44–1,56)	1,48 ± 0,24 (1,39–1,56)	1,39 ± 0,15 (1,33–1,45)	0,056	0,112
	АД, 10–3 мм2/с	R	2,00 ± 0,20 (1,93–2,07)	1,99 ± 0,24 (1,90–2,08)	2,00 ± 0,18 (1,93–2,07)	0,001	0,966
		L	2,01 ± 0,20 (1,94–2,09)	2,03 ± 0,25 (1,93–2,12)	2,06 ± 0,19 (1,99–2,14)	0,009	0,690
	РД, 10–3 мм2/с	R	1,27 ± 0,17 (1,20–1,33)	1,18 ± 0,22 (1,10–1,26)	1,07 ± 0,11 (1,03–1,11)	0,171	0,001
		L	1,25 ± 0,17 (1,18–1,31)	1,21 ± 0,25 (1,12–1,30)	1,05 ± 0,14 (1,00–1,11)	0,152	0,002
L5	T2app, мс	R	103,9 ± 22,4 (95,6–112,3)	121,6 ± 35,5 (108,6–134,7)	96,4 ± 14,5 (90,7–102,2)	0,146	0,002
		L	103,9 ± 23,8 (95,0–112,7)	116,4 ± 35,8 (103,3–129,6)	97,9 ± 15,4 (91,8–104,0)	0,079	0,040
	PD	R	640,0 ± 81,8 (609,4–670,5)	553,4 ± 77,8 (524,8–581,9)	510,2 ± 80,3 (478,4–541,9)	0,317	< 0,0001
		L	636,3 ± 79,2 (606,7–665,9)	552,7 ± 78,4 (523,9–581,4)	534,6 ± 79,8 (503,1–566,2)	0,245	< 0,0001
S1	T2app, мс	R	122,3 ± 29,5 (111,3–133,3)	130,9 ± 38,3 (116,8–145,0)	107,6 ± 24,8 (97,8–117,4)	0,085	0,033
		L	128,8 ± 36,7 (115,1–142,5)	127,8 ± 37,5 (114,0–141,5)	111,6 ± 28,4 (100,4–122,8)	0,049	0,145
	PD	R	656,1 ± 87,5 (623,4–688,7)	570,4 ± 76,7 (542,3–598,5)	522,9 ± 77,6 (492,2–553,5)	0,321	< 0,0001
		L	691,3 ± 67,9 (666,0–716,6)	581,1 ± 81,1 (551,4–610,9)	560,8 ± 86,2 (526,7–594,9)	0,356	< 0,0001
S2	T2app, мс	R	125,2 ± 39,5 (110,5–140,0)	127,9 ± 37,8 (114,1–141,8)	109,8 ± 21,3 (101,4–118,2)	0,051	0,131
		L	133,8 ± 41,4 (118,4–149,3)	140,0 ± 55,4 (119,7–160,3)	119,5 ± 23,5 (110,2–128,8)	0,039	0,211
	PD	R	637,8 ± 84,1 (606,4–669,2)	518,2 ± 82,9 (487,8–548,6)	499,5 ± 69,6 (471,9–527,0)	0,381	< 0,0001
		L	651,5 ± 78,0 (622,4–680,7)	527,4 ± 77,4 (499,0–555,8)	501,8 ± 75,5 (471,9–531,6)	0,427	< 0,0001
L5	MTR	R	27,4 ± 4,2 (25,9–29,0)	22,2 ± 4,8 (20,5–24,0)	24,6 ± 3,9 (23,1–26,1)	0,208	0,0001
		L	27,0 ± 4,8 (25,2–28,8)	24,0 ± 4,2 (22,4–25,5)	24,2 ± 4,6 (22,4–26,0)	0,087	0,031
S1	MTR	R	27,2 ± 4,2 (25,6–28,7)	23,9 ± 4,8 (22,2–25,7)	23,6 ± 4,8 (21,8–25,5)	0,111	0,012
		L	27,1 ± 4,3 (25,6–28,7)	23,5 ± 4,6 (21,8–25,2)	24,9 ± 5,0 (22,9–26,8)	0,102	0,017
S2	MTR	R	26,4 ± 4,6 (24,6–28,1)	23,5 ± 4,7 (21,7–25,2)	24,5 ± 4,4 (22,7–26,2)	0,069	0,064
		L	26,5 ± 6,2 (24,2–28,8)	22,6 ± 4,8 (20,8–24,3)	24,0 ± 4,7 (22,1–25,9)	0,091	0,026

Примечание. *р_adj — уровень значимости для различий между группами диагноза в целом.

 

Таблица 4. Уровни значимости для апостериорных попарных сравнений, p_adj (|d|)

Показатель			НМСН1 vs ХВДП	НМСН1 vs норма	ХВДП vs норма
L5	ФА	R	0,711 (0,276)	< 0,001 (1,976)	< 0,001 (1,605)
		L	0,996 (0,239)	< 0,001 (1,435)	< 0,001 (1,292)
	СД, 10–3 мм2/с	R	0,395 (0,350)	< 0,001 (1,215)	0,049 (0,639)
		L	0,730 (0,238)	< 0,001 (1,013)	0,043 (0,642)
	АД, 10–3 мм2/с	R	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
		L	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
	РД, 10–3 мм2/с	R	0,493 (0,328)	< 0,001 (1,531)	0,001 (0,956)
		L	0,830 (0,250)	< 0,001 (1,254)	0,005 (0,900)
S1	ФА	R	0,080 (0,558)	< 0,001 (1,854)	< 0,001 (1,427)
		L	0,052 (0,584)	< 0,001 (1,930)	< 0,001 (1,268)
	СД, 10–3 мм2/с	R	0,654 (0,298)	< 0,001 (1,336)	0,002 (0,942)
		L	0,883 (0,249)	< 0,001 (1,418)	0,003 (0,860)
	АД, 10–3 мм2/с	R	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
		L	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
	РД, 10–3 мм2/с	R	0,319 (0,384)	< 0,001 (1,575)	< 0,001 (1,160)
		L	0,471 (0,329)	< 0,001 (1,687)	< 0,001 (1,016)
S2	ФА	R	< 0,001 (0,882)	< 0,001 (2,230)	< 0,001 (1,040)
		L	0,064 (0,572)	< 0,001 (1,917)	< 0,001 (1,226)
	СД, 10–3 мм2/с	R	0,534 (0,311)	0,005 (0,856)	0,388 (0,368)
		L	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
	АД, 10–3 мм2/с	R	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
		L	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
	РД, 10–3 мм2/с	R	0,247 (0,439)	< 0,001 (1,354)	0,060 (0,605)
		L	1,000 (0,195)	0,001 (1,206)	0,012 (0,736)
L5	T2app, мс	R	0,068 (0,595)	0,351 (0,393)	0,002 (0,906)
		L	0,296 (0,412)	0,591 (0,295)	0,036 (0,656)
	PD	R	< 0,001 (1,086)	< 0,001 (1,601)	0,129 (0,547)
		L	< 0,001 (1,062)	< 0,001 (1,279)	1,000 (0,228)
S1	T2app, мс	R	0,872 (0,252)	0,252 (0,536)	0,019 (0,712)
		L	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
	PD	R	< 0,001 (1,043)	< 0,001 (1,607)	0,084 (0,617)
		L	< 0,001 (1,471)	< 0,001 (1,694)	0,982 (0,244)
S2	T2app, мс	R	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
		L	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
	PD	R	< 0,001 (1,433)	< 0,001 (1,783)	1,000 (0,243)
		L	< 0,001 (1,597)	< 0,001 (1,949)	0,631 (0,335)
L5	MTR	R	< 0,001 (1,163)	0,046 (0,701)	0,115 (0,545)
		L	0,035 (0,666)	0,070 (0,590)	1,000 (0,049)
S1	MTR	R	0,023 (0,712)	0,015 (0,784)	1,000 (0,059)
		L	0,009 (0,820)	0,195 (0,493)	0,814 (0,281)
S2	MTR	R	Апостериорные сравнения не проводились (нет различий между группами в целом)
		L	0,015 (0,710)	0,229 (0,453)	0,950 (0,296)

 

Согласно дисперсионному анализу, для большинства уровней L5–S2 выявлены значимые различия между группами по показателям ФА, СД, РД, PD и MTR, тогда как АД не различался (табл. 3).

По сравнению с контрольной группой пациенты с НМСН1 демонстрировали более низкие значения ФА и более высокие значения СД, РД и PD практически на всех уровнях, что указывает на выраженные диффузные структурные изменения. В группе ХВДП также отмечались снижение ФА и повышение СД и РД по сравнению с нормой, однако изменения PD были менее выраженными и более вариабельными по уровням.

Группы пациентов НМСН1 и ХВДП различались прежде всего по показателям PD и MTR: при наследственной форме демиелинизирующей ПНП значения этих показателей оказались выше (табл. 4).

Обсуждение

В рамках настоящего исследования впервые на российской популяции здоровых добровольцев и пациентов с хроническими демиелинизирующими ПНП была проведена оценка комплекса показателей количественной МРН, измеренных на уровне пояснично-крестцовых сплетений.

В представленном одномоментном исследовании показано, что мультипараметрическая количественная МРН пояснично-крестцовых сплетений позволяет определять различающиеся паттерны поражения периферических нервов при НМСН1 и ХВДП по сравнению с нормой. Для обеих патологических групп характерно снижение ФА и повышение СД и РД относительно здоровых добровольцев, что согласуется с демиелинизирующим характером поражения, однако профиль PD и MTR при НМСН1 и ХВДП различался.

Снижение ФА и увеличение СД/РД, наблюдаемые в нашем исследовании, соответствуют данным работ по ДТ-МРТ периферических нервов, где РД и ФА рассматриваются как чувствительные маркеры состояния миелиновой оболочки, а СД и АД — как интегральные показатели структуры ткани и аксонального компонента [28]. Для ХВДП ранее показано, что снижение ФА, увеличение размеров нервов коррелируют с клинической тяжестью и электрофизиологическими признаками демиелинизации [10]. Систематический обзор и метаанализ продемонстрировали, что ФА и площадь поперечного сечения нервов являются наиболее надёжными количественными маркерами диагностики ХВДП, хотя пороговые значения отличаются как от исследования к исследованию, так и в зависимости от локализации, тогда как качественная оценка изменений интенсивности МР-сигнала ещё гораздо менее специфична [29]. Однако данные по PD и MTR в этом контексте остаются ограниченными, с единичными упоминаниями сниженного MTR у пациентов с ХВДП, коррелирующего с демиелинизацией [10]. Полученные нами результаты подтверждают ключевую роль ФА, СД и РД как маркеров демиелинизации при ХВДП, но дополняют их новыми сведениями о значимости PD и MTR при сравнении наследственной и приобретённой хронических демиелинизирующих ПНП.

Отдельного обсуждения заслуживают выявленные нами изменения количественных МРТ-параметров при НМСН1. Исследования с использованием MРН при НМСН1A ранее продемонстрировали диффузное снижение ФА, повышение диффузионных коэффициентов и увеличение диаметра нервов [25]. Диаметр нерва и параметры ДТ-МРТ в настоящее время рассматриваются как перспективные МР-маркеры для оценки тяжести течения и прогрессирования заболевания у пациентов с НМСН1A, что подтверждает актуальность использования количественной MРН как инструмента мониторирования при наследственных нейропатиях [30]. Однако роль таких количественных параметров, как PD и MTR, при НМСН1A на сегодняшний день при измерении на уровне элементов пояснично-крестцовых сплетений не описана. В нашем исследовании впервые в мире обнаружено, что у пациентов с НМСН1 показатели PD и MTR, измеренные на уровне пояснично-крестцовых сплетений, были выше как по сравнению с ХВДП, так и с контролем, в то время как значимых статистических различий по T2app не выявлено. Схожие изменения были выявлены в исследовании М. Vaeggemose и соавт., где было отмечено увеличение показателя PD, измеренного на уровне седалищных нервов, у пациентов с НМСН1А по сравнению с группой контроля при отсутствии различий по параметру T2app [25]. С учётом данных предыдущих исследований количественной МРТ, демонстрирующих, что MTR отражает макромолекулярный пул, в том числе миелин, а PD описывается как чувствительный микроструктурный биомаркер целостности нервной ткани в периферической нервной системе, сочетанное повышение PD и MTR в контексте НМСН1A может быть вторичным по отношению к структурной перестройке нервной ткани на фоне гипермиелинизации [31].

Интерпретация количественных МРТ-изменений в группе пациентов с ХВДП осложнялась её клинической неоднородностью. В исследование были включены пациенты с разнообразным профилем заболевания: от дебюта и острого/подострого начала до фазы ремиссии или сохраняющегося минимального неврологического дефицита; часть пациентов обследовалась до начала специфической терапии, другие — получали длительную терапию глюкокортикостероидами или внутривенными иммуноглобулинами, а в единичных случаях — препараты моноклональных антител. Продольные исследования F. Preisner и соавт. показали, что параметры количественной МРН при ХВДП изменяются на фоне иммунотерапии и частично нормализуются, особенно у пациентов с хорошим клиническим ответом [10, 32]. С учётом этих данных, неоднородность группы по клиническому течению и лекарственной терапии в группе пациентов с ХВДП могла «сгладить» выраженность PD- и MTR-изменений и частично объяснить меньший разрыв между ХВДП и нормой, чем между НМСН1 и нормой.

Представленное исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации данных. Во-первых, ограниченный размер выборки снижает статистическую мощность, особенно для анализа отдельных уровней и сторон. Во-вторых, в рамках одномоментного исследования не удаётся оценить динамику изменений количественных МР-показателей во времени под влиянием терапии или в ходе естественного течения НМСН1 и ХВДП. Так, в случае оценки течения НМСН1А в исследовании Y. Zhu и соавт. в динамике удалось зафиксировать изменения показателей ДТ-МРТ, более того была предложена стратификация пациентов по тяжести течения и скорости прогрессирования [30]. В-третьих, PD и MTR зависят от параметров сканирования и особенностей постобработки, поэтому количественные пороговые значения пока не могут быть напрямую перенесены в другие центры без стандартизации протоколов. При исследовании головного мозга мультицентровые исследования мультипараметрического картирования (R1, PD, MT, R2*) показали высокую воспроизводимость при строгой стандартизации протоколов и нормировании PD в относительных единицах, однако подчёркивают критическую чувствительность этих параметров к настройкам сканера [33]. Аналогичная стандартизация протоколов представляется необходимой и для оценки периферических нервов.

Несмотря на эти ограничения, полученные данные поддерживают концепцию использования мультипараметрической количественной МРН пояснично-крестцовых сплетений как инструмента неинвазивной диагностики механизмов повреждения периферических нервов. ФА, СД и РД представляются наиболее надёжными маркерами хронических демиелинизирующих ПНП в целом, тогда как сочетанное использование параметров PD и MTR демонстрирует потенциал для дифференциальной диагностики наследственной (НМСН1) и иммунноопосредованной (ХВДП) демиелинизирующих ПНП и может стать основой для разработки количественных диагностических критериев.

¹ Как и ранее (Медведев, 2009; Medvedev, 2010), в настоящей публикации сем. Hystrichopsyllidae рассматривается в составе девяти подсемейств.

About the authors

Dmitrii S. Tsaregorodtsev

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Author for correspondence.
Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-4851-9649

Postgraduate Student, Radiologist, Radiology Department

Russian Federation, Moscow

Sofya N. Morozova

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9093-344X

Cand. Sci. (Med.), Researcher, Radiology Department

Russian Federation, Moscow

Darya A. Grishinа

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7924-3405

Dr. Sci. (Med.), Head, Center for Peripheral Nervous System Diseases, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, Moscow

Aysylu F. Murtazina

N.P. Bochkov Research Centre of Medical Genetics

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7023-7378

Cand. Sci. (Med.), Researcher

Russian Federation, Moscow

Dmitrii M. Subbotin

N.P. Bochkov Research Centre of Medical Genetics

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-9862-0273

Clinical Geneticist, Researcher

Russian Federation, Moscow

Olga A. Shchagina

N.P. Bochkov Research Centre of Medical Genetics

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4905-1303

Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, DNA Diagnostics Laboratory, Head, Laboratory of Molecular Genetic Diagnostics

Russian Federation, Moscow

Marina V. Krotenkova

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3820-4554

Dr. Sci. (Med.), Head, Radiology Department

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Suponeva

Russian Center of Neurology and Neurosciences

Email: tsaregorodtsev.dmitri@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3956-6362

Dr. Sci. (Med.), Corr. Member of RAS, Director, Institute of Neurorehabilitation and Recovery Technologies

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files