Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector101810.54101/ACEN.2024.1.2Original articlesОригинальные статьиResearch ArticleCell-Mediated Immunity in Multiple Sclerosis Patients Who Discontinued Therapy with an Integrin InhibitorОсобенности клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом, прервавших терапию ингибитором интегринаhttps://orcid.org/0000-0003-1509-9608BelovaYuliana A.БеловаЮлиана Алексеевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Neurological department

к.м.н., с.н.с. неврологического отделения

kotovsv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4393-1759ChuksinaYulia Yu.ЧуксинаЮлия Юрьевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of biomedical research methods

к.м.н., с.н.с. лаб. биомедицинских методов исследования отдела экспериментальных и клинических исследований

kotovsv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8706-7317KotovSergey V.КотовСергей Викторович
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of neurology, Faculty of Advanced Training for Doctors, chief researcher, Neurological department

д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии Факультета усовершенствования врачей, г.н.с. неврологического отделения

kotovsv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6374-9786VasilenkoIrina A.ВасиленкоИрина Анатольевна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory of biomedical research methods

д.м.н., профессор, зав. лаб. биомедицинских методов исследовани

kotovsv@yandex.ruM.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical InstituteМосковский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского0504202418112190808202315092023Copyright ©; 2024, Belova Y.A., Chuksina Y.Y., Kotov S.V., Vasilenko I.A.Copyright ©; 2024, Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., Василенко И.А.2024Belova Y.A., Chuksina Y.Y., Kotov S.V., Vasilenko I.A.Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., Василенко И.А.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/1018

Introduction. Natalizumab (NTZ) is a humanized monoclonal antibody (mAb) that selectively inhibits α4-integrin adhesion molecule located on the surface of lymphocytes and prevents their trafficking into the central nervous system (CNS).

The aim of this study was to identify characteristics of lymphocyte population and subpopulation pattern in the peripheral blood (PB) of multiple sclerosis (MS) patients who discontinued NTZ due to an increased risk of developing developing progressive multifocal leukoencephalopathy.

Materials and methods. We conducted an open-label prospective observational study in 26 MS patients. Of those, 6 patients had rapidly progressive MS, 10 patients discontinued NTZ and had confirmed relapses afterwards, and 10 patients received NTZ and had no relapses during the washout period. Ten apparently healthy individuals were used as controls. Cell-mediated immunity parameters were evaluated by flow cytometry using a panel of mAbs to differentiation antigens of PB lymphocytes.

Results. Patients who discontinued NTZ had significantly decreased absolute lymphocyte counts in PB, decreased T-cytotoxic, NKT and B1 lymphocyte subpopulation levels, and decreased activated T-cell (CD3+HLA–DR+) levels, which may be related to their redistribution, passing through the blood-brain barrier, and trafficking into the central nervous system. CD20+ В-cell levels did not differ from normal. Additional immune predictors of MS relapses after NTZ discontinuation can include decreased absolute count of PB lymphocytes and decreased percentage of CD3+CD8+ T-cell, NKT-cell, and B1-cell (CD19+CD5+) subpopulations. Significantly increased levels of CD25+- and CD38+-activated B-cells compared with the normal levels in naïve patients and subjects without relapses after NTZ discontinuation may suggest a high activation potential of the circulating B-cell pool and, therefore, a high risk of MS relapses.

Conclusions. The changes in the lymphocyte subpopulation pattern in the PB of MS patients after NTZ discontinuation may have a prognostic value for assessing the risk of relapses; they justified switching patients to anti-B-cell therapy.

Введение. Натализумаб (НАТ) — гуманизированное моноклональное антитело (МАТ), селективный ингибитор молекулы адгезии α4-интегрина, располагающейся на поверхности лимфоцитов, — предотвращает проникновение лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС).

Целью исследования было выявление особенностей популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (ПК) у пациентов с рассеянным склерозом (РС), прекративших терапию НАТ в связи с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Материалы и методы. Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование 26 пациентов с РС, из них 6 — с быстро прогрессирующим РС; 10 — прервавших терапию НАТ с подтверждённым в дальнейшем обострением заболевания; 10 — получавших терапию НАТ без обострений заболевания в отмывочный период. В качестве референсных значений использованы аналогичные показатели 10 практически здоровых лиц. Параметры клеточного иммунитета оценивали методом проточной цитометрии с использованием панели МАТ к дифференцированным антигенам лимфоцитов ПК.

Результаты. У пациентов, прекративших терапию НАТ, обнаружено значительное снижение абсолютного числа лимфоцитов ПК, снижение содержания Т-цитотоксической, NKT- и В1-субпопуляций лимфоцитов, а также уровня активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA–DR+), что может быть связано с их перераспределением, преодолением гематоэнцефалического барьера и проникновением в ЦНС. Уровень CD20+-В-лимфоцитов не отличался от нормальных значений. Иммунологическими дополнительными предикторами обострения РС после отмены НАТ могут служить снижение абсолютного количества лимфоцитов ПК; снижение содержания субпопуляций CD3+CD8+-Т-лимфоцитов, NKT-лимфоцитов, В1-лимфоцитов (CD19+CD5+). Кроме того, обнаруженные данные о выраженном увеличении содержания активированных по CD25+- и CD38+-В-лимфоцитов по сравнению с нормальными величинами у «наивных» пациентов и лиц без обострения заболевания после отмены НАТ могут свидетельствовать о высоком активационном потенциале циркулирующего пула В-лимфоцитов, а следовательно, о высоком риске обострения РС.

Выводы. Выявленные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов ПК у пациентов РС после отмены НАТ могут иметь прогностическое значение для оценки степени риска развития обострения заболевания и подтверждают адекватность перевода пациентов на анти-В-клеточную терапию.

natalizumabimmune reconstitution inflammatory syndromerebound phenomenonT-cellsB-cellsнатализумабвоспалительный синдром восстановления иммунитетаребаунд-феноменТ-лимфоцитыВ-лимфоцитыBaecher-Allan C., Kaskow B.J., Weiner H.L. Multiple sclerosis: mechanisms and immunotherapy. Neuron. 2018;97(4):742–768. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.021Danikowski K.M., Jayaraman S., Prabhakar B.S. Regulatory T cells in multiple sclerosis and myasthenia gravis. J. Neuroinflamm. 2017;14(1):117. doi: 10.1186/s12974-017-0892-8Cencioni M.T., Mattoscio M., Magliozzi R. et al. B cells in multiple sclerosis — from targeted depletion to immune reconstitution therapies. Nat. Rev. Neurol. 2021;17(7):399–414. DOI: 10.1038/s41582-021-00498-5Хачанова Н.В. Высокоактивный рассеянный склероз — возможности выбора терапии моноклональными антителами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10, вып. 2):49–57. Khachanova N.V. Highly active multiple sclerosis: options for monoclonal antibody therapy. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019;119(10, iss. 2):49–57. DOI: 10.17116/jnevro201911910249Журавлева М.В., Давыдовская М.В., Лучинина Е.В. и др. Сравнение клинических преимуществ препаратов второй линии, изменяющих течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8):148–153. Zhuravleva M.V., Davydovskaya M.V., Luchinina E.V. et al. Comparison of the clinical benefits of second-line drugs modifying the course of multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(8):148–153. DOI: 10.17116/jnevro2020120081148Khoy K., Mariotte D., Defer G. et al. Natalizumab in multiple sclerosis treatment: from biological effects to immune monitoring. Front. Immunol. 2020;11:549842. DOI: 10.3389/fimmu.2020.549842Cobo-Calvo Á., Figueras A., Bau L. et al. Leukocyte adhesion molecule dynamics after Natalizumab withdrawal in Multiple Sclerosis. Clin. Immunol. 2016;171:18–24. DOI: 10.1016/j.clim.2016.08.003Белова А.Н., Растеряева М.В., Жулина Н.И. и др. Воспалительный синдром восстановления иммунитета и ребаунд-синдром при отмене некоторых препаратов иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза: общие представления и собственное наблюдение. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):74–84. Belova A.N., Rasteryaeva M.V., Zhulina N.I. et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome and rebound syndrome in multiple sclerosis patients who stopped disease modification therapy: current understanding and a case report. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):74–84. (In Russ.)]. DOI: 10.17116/jnevro20171172274-84Miravalle A., Jensen R., Kinkel R.P. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Arch. Neurol. 2011;68(2):186–191. doi: 10.1001/archneurol.2010.257Proschmann U., Inojosa H., Akgün K., Ziemssen T. Natalizumab pharmacokinetics and -dynamics and serum neurofilament in patients with multiple sclerosis. Front. Neurol. 2021;12:650530. doi: 10.3389/fneur.2021.650530Giovannoni G., Marta M., Davis A. et al. Switching patients at high risk of PML from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract. Neurol. 2016;16(5):389–93. doi: 10.1136/practneurol-2015-001355Sellner J., Rommer P.S. A review of the evidence for a natalizumab exit strategy for patients with multiple sclerosis. Autoimmun. Rev. 2019;18(3):255–261. DOI: 10.1016/j.autrev.2018.09.012Planas R., Jelčić I., Schippling S. et al. Natalizumab treatment perturbs memory- and marginal zone-like B-cell homing in secondary lymphoid organs in multiple sclerosis. Eur. J. Immunol. 2012;42(3):790–798. doi: 10.1002/eji.201142108Plavina T., Muralidharan K.K., Kuesters G. et al. Reversibility of the effects of natalizumab on peripheral immune cell dynamics in MS patients. Neurology. 2017;89(15): 1584–1593. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004485Мельников М.В., Пащенков М.В., Бойко А.Н. Дендритные клетки при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса- кова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):22–30. Mel'nikov M.V., Pashchenkov M.V., Boiko A.N. Dendritic cells in multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):22-30. doi: 10.17116/jnevro20171172222-30Stüve O. The effects of natalizumab on the innate and adaptive immune system in the central nervous system. J. Neurol. Sci. 2008;274(1-2):39–41. DOI: 10.1016/j.jns.2008.03.022Ядгаров М.Я., Кузовлев А.Н., Берикашвили Л.Б. и др. Важность оценки закона распределения данных: теория и практическое руководство. Анестезиология и реаниматология. 2021;(2):136–142. Yadgarov M.Ya., Kuzovlev A.N., Berikashvili L.B. et al. Importance of data distribution normality test: theory and practical guide. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2021;(2):136–142. doi: 10.17116/anaesthesiology2021021136Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020;10:55–64. Narkevich A.N., Vinogra- dov K.A., Grjibovski A.M. Multiple comparisons in biomedical research: the problem and its solutions. Human Ecology. 2020;10:55–64. doi: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64Arneth B. Activated CD4+ and CD8+ T cell proportions in multiple sclerosis patients. Inflammation. 2016;39(6):2040–2044. doi: 10.1007/s10753-016-0441-0Kaskow B.J., Baecher-Allan C. Effector T cells in multiple sclerosis. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018;8(4):a029025. doi: 10.1101/cshperspect.a029025Wagner C.A., Roqué P.J., Mileur T.R. et al. Myelin-specific CD8+ T cells exacerbate brain inflammation in CNS autoimmunity. J. Clin. Invest. 2020;130(1):203–213. DOI: 10.1172/JCI132531Liu R., Du S., Zhao L. et al. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target. Front. Immunol. 2022;13:996469. doi: 10.3389/fimmu.2022.996469Poppell M., Hammel G., Ren Y. Immune regulatory functions of macrophages and microglia in central nervous system diseases. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(6):5925. doi: 10.3390/ijms24065925Ломакин Я.А., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н. и др. Смещение репертуара генов зародышевой линии в-клеточных рецепторов при рассеянном склерозе. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. Lomakin Ya.A., Ovchinnikova L.A., Zakharova M.N. et al. Multiple sclerosis is associated with immunoglobulin germline gene variation of transitional B cells. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. doi: 10.32607/actanaturae.11794