Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector139810.17816/ACEN.1398ZWUGUSOriginal articlesОригинальные статьиResearch ArticlePredicting the efficacy of anti-B-cell therapy in patients with multiple sclerosisПрогнозирование эффективности лечения пациентов с рассеянным склерозом, получающих анти-В-клеточную терапиюhttps://orcid.org/0000-0003-1509-9608BelovaYuliana A.БеловаЮлиана Алексеевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Neurological department

канд. мед. наук, с. н. с. неврологического отделения

juliannabelova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4393-1759ChuksinaYulia Yu.ЧуксинаЮлия Юрьевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of biomedical research methods

канд. мед. наук, с. н. с. лаб. биомедицинских методов исследования отдела экспериментальных и клинических исследований

tchuxina2009@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8706-7317KotovSergey V.КотовСергей Викторович
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of neurology, Faculty of advanced training for doctors; Head, Neurological department

д-р мед. наук, профессор, зав. каф. неврологии факультета усовершенствования врачей, руководитель неврологического отделения

kotovsv@yandex.ruM.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical InstituteМосковский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского1010202519327362706202526082025Copyright ©; 2025, Belova Y.A., Chuksina Y.Y., Kotov S.V.Copyright ©; 2025, Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В.2025Belova Y.A., Chuksina Y.Y., Kotov S.V.Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/1398

Introduction. Prognostic markers can be used to evaluate a response to anti-B-cell therapy in patients with multiple sclerosis (MS).

Aim. The study aimed to evaluate the characteristics of peripheral blood (PB) lymphocytes and monocytes in patients with aggressive MS during the first 6 months of anti-B-cell therapy.

Materials and methods. Twenty-nine patients with aggressive MS were treated with a humanized anti-CD20 monoclonal antibody (anti-CD20 mAb). A panel of MAbs to differentiation antigens of PB lymphocytes was used to assess the parameters of cellular immunity using six-color flow cytometry. The reference values were based on the similar parameters of ten apparently healthy volunteers.

Results. At month 6, the initial course of anti-CD20 therapy resulted in low recovery of the PB sub-populations of B cells in 85% of patients. Significant decreases were reported in the absolute counts of T cells, T helper cells, Natural Killer (NK) cells, and relative percentage of natural killer T (NKT) cells. The study also showed low levels of activated T cells and significantly decreased percentage of memory B cells (CD27+) and B cells expressing costimulatory and activation molecules (CD40+, CD38+, and CD25+, respectively). A significant decrease in the mean fluorescence intensity of HLA-DR was observed on PB monocytes compared to normal values and those in patients receiving other disease-modifying therapies. Anti-CD20 therapy may indirectly suppress their antigen-presenting ability. Other immunological criteria for prediction of MS progression and magnetic resonance imaging activity during the first year of anti-B-cell therapy may include the following changes from baseline: increased percentages of CD3+, CD3+HLA-DR+, CD25+CD3+, and CD95+CD3+ cells; significant expression of the CD40 molecule and B-cell activation markers CD38 and CD25, and decreased expression of CD95.

Conclusion. Further research on changes in cellular immunity parameters during anti-CD20 therapy could allow for early adjustment of MS treatment to stabilize the patient’s condition.

Введение. При назначении анти-В-клеточной терапии больным рассеянным склерозом (РС) оценить ответ на терапию можно по уровню прогностических маркеров.

Цель: исследование особенностей популяций лимфоцитов и моноцитов периферической крови (ПК) у пациентов с агрессивным РС в первые 6 мес проведения анти-В-клеточной терапии.

Материалы и методы. 29 пациентам с агрессивным РС было назначено гуманизированное анти-CD20 моноклональное антитело (анти-CD20-МАТ). Параметры клеточного иммунитета оценивали методом 6-цветной проточной цитометрии с использованием панели МАТ к дифференцировочным антигенам лимфоцитов ПК. В качестве референсных значений использованы аналогичные показатели 10 практически здоровых лиц.

Результаты. Проведение 1-го курса анти-CD20-МАТ продемонстрировало низкую степень восстановления количественных параметров популяции В-лимфоцитов ПК у 85% пациентов через 6 мес. Было отмечено выраженное снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов, Т-хелперной субпопуляции, NK-лимфоцитов, содержания NKT-субпопуляции и низкий уровень активированных Т-лимфоцитов, существенное снижение содержания В-клеток-памяти (CD27+), а также В-клеток, экспрессирующих костимулирующие и активационные молекулы (CD40+, CD38+, CD25+ соответственно). Обнаружено значительное снижение параметра средней интенсивности флюоресценции HLA-DR на моноцитах ПК по сравнению с нормальными значениями и пациентами, получавшими другие препараты, изменяющие течение РС. Возможно, анти-CD20-МАТ опосредованно подавляет их антигенпрезентирующую способность. Иммунологическими дополнительными критериями прогнозирования обострения РС и активности по МРТ в первый год анти-В-клеточной терапии могут служить изменения по сравнению с исходными следующих параметров: повышение содержания CD3+-, CD3+HLA-DR+-, CD25+CD3+-, CD95+CD3+-лимфоцитов; выраженная экспрессия костимулирующей молекулы CD40 и маркеров активации В-лимфоцитов CD38, CD25 при снижении экспрессии CD95.

Заключение. Дальнейшее изучение динамики изменений показателей клеточного иммунитета под действием анти-CD20-МАТ даст возможность ранней коррекции терапии РС, направленной на стабилизацию состояния пациента.

multiple sclerosisT lymphocytesB lymphocytesbiomarkersрассеянный склерозТ-лимфоцитыВ-лимфоцитыбиомаркерыBaecher-Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron. 2018;97(4):742–768. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.021Белова Ю.А., Чуксина Ю.Ю., Котов С.В., Василенко И.А. Особенности клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом, прервавших терапию ингибитором интегрина. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2024;18(1):12–19. Belova YuA, Chuksina YuYu, Kotov SV, Vasilenko IA. Cell-mediated immunity in multiple sclerosis patients who discontinued therapy with an integrin inhibitor. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2024;18(1):12–19. doi: 10.54101/ACEN.2024.1.2Елисеева Д.Д., Захарова М.Н. Механизмы нейродегенерации при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(72):513. Eliseeva DD, Zakharova MN. Mechanisms of neurodegeneration in multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(72):513. doi: 10.17116/jnevro20221220725Ломакин Я.А., Овчинникова Л.А., Захарова М.Н. и др. Смещение репертуара генов зародышевой линии В-клеточных рецепторов при рассеянном склерозе. Acta Naturae. 2022;14 (4):84–93. Lomakin YA, Ovchinnikova LA, Zakharova MN, еt al. Multiple sclerosis is associated with immunoglobulin germline gene variation of transitional B сells. Acta Naturae. 2022;14(4):84–93. doi: 10.32607/actanaturae.11794Mockus T, Munie A, Atkinson J, et al. Encephalitogenic and regulatory CD8 T cells in multiple sclerosis and its animal models. J Immunol. 2021;206(1):3–10. doi: 10.4049/jimmunol.2000797Бойко А.Н., Лащ Н.Ю., Гусева М.Е. Новые препараты для анти-В-клеточной терапии рассеянного склероза. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):70–73. Boyko AN, Lashch NYu, Guseva ME. New drugs for anti-B-cell therapy of multiple sclerosis. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2018;10(1):70–73. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-70-73Milo R. Therapeutic strategies targeting B-cells in multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2016;15(7):714–718. doi: 10.1016/j.autrev.2016.03.006Ireland SJ, Blazek M, Harp CT, et al. Antibody-independent B cell effector functions in relapsing remitting multiple sclerosis: clues to increased inflammatory and reduced regulatory B cell capacity. Autoimmunity. 2012;45(5):400–414. doi: 10.3109/08916934.2012.665529Bittner S, Ruck T, Wiendl H, et al. Targeting B cells in relapsing-remitting multiple sclerosis: from pathophysiology to optimal clinical management. Ther Adv Neurol Disord. 2017;10(1):51–66. doi: 10.1177/1756285616666741Häusler D, Häusser-Kinzel S, Feldmann L, et al. Functional characterization of reappearing B cells after anti-CD20 treatment of CNS autoimmune disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(39):9773–9778. doi: 10.1073/pnas.1810470115Fernández-Velasco JI, Kuhle J, Monreal E, et al. Effect of ocrelizumab in blood leukocytes of patients with primary progressive MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(2):е940. doi: 10.1212/NXI.0000000000000940Greenfield AL, Hauser SL. B-cell therapy for multiple sclerosis: entering an era. Ann Neurol. 2018;83(1):13–26. doi: 10.1002/ana.25119Baker D, Marta M, Pryce G, et al. Memory B cells are major targets for effective immunotherapy in relapsing multiple sclerosis. EBioMedicine. 2017;16:41–50. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.01.042Bose T. Role of immunological memory cells as a therapeutic target in multiple sclerosis. Brain Sci. 2017;7(11):148. doi: 10.3390/brainsci7110148Plavina T, Muralidharan KK, Kuesters G, et al. Reversibility of the effects of natalizumab on peripheral immune cell dynamics in MS patients. Neurology. 2017;89(15):1584–1593. doi: 10.1212/WNL.0000000000004485Некрасова И.В., Глебездина Н.С., Масленникова И.Л. и др. NK-клетки, предобработанные эстриолом и клетками комменсальной флоры, регулируют созревание Treg и Th17 из CD4+ лимфоцитов у больных рассеянным склерозом и здоровых доноров. Вестник Пермского университета. Серия Биология. 2024:(1);107–112. Nekrasova IV, Glebezdina NS, Maslennikova I L, et al. NK cells pretreated with estriol and cells of the commensal flora regulate the maturation of Treg and Th17 from CD4+ lymphocytes in patients with multiple sclerosis and healthy donors. Bulletin of Perm University. Series: Biology. 2024:(1);107–112. doi: 10.17072/1994-9952-2024-1-107-112Kaskow B.J, Baecher-Allan C. Effector T cells in multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(4):a029025. doi: 10.1101/cshperspect.a029025Arneth B. Activated CD4+ and CD8+ T cell proportions in multiple sclerosis patients. Inflammation. 2016;39(6):2040–2044. doi: 10.1007/s10753-016-0441-0Elgueta R, Benson MJ, de Vries VC, et al. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system. Immunol Rev. 2009;229(1):152–172. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00782.xYan XB, Zhao YF, Yang YM et al. Impact of astrocyte and lymphocyte interactions on the blood-brain barrier in multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2019;175(6):396–402. doi: 10.1016/j.neurol.2018.12.006Ярилин А.А. Иммунология. М.; 2010. Yarilin A.A. Immunologie. Moscow; 2010. 749 р. (In Russ.).Laman JD, De Boer M, Hart BA. CD40 in clinical inflammation: from multiple sclerosis to atherosclerosis. Dev Immunol. 1998;6(3-4):215–222. doi: 10.1155/1998/69628Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Черешнев В.А. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. Екатеринбург; 2011. 223 с. Khaidukov SV, Zurochka AV, Chereshnev VA. Cytometric analysis in clinical immunology. Yekaterinburg; 2011. 223 p. (In Russ.)Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С. Экспрессия HLA-DR-антигенов на моноцитах периферической крови как показатель состояния иммунной системы при гипохромной анемии. Политравма. 2012;(2):59–67. Klochkova-Abelyants SA, Surzhikova GS. Expression of HLA-DR antigens on peripheral blood monocytes as an indicator of the state of the immune system in hypochromic anemia. Polytrauma. 2012;(2):59–67.Зурочка А.В., Котляров А.Н., Кувайцев М.В. и др. Изменения экспрессии HLA-DR-антигенов на моноцитах у детей и ее клиническая значимость при сепсисе. Медицинская иммунология. 2008;10(4-5):379–387. Zurochka A.V., Kotlyarov A.N., Kuvaytsev M.V. et al. Changes in the expression of HLA-DR antigens on monocytes in children and its clinical significance in sepsis. Medical immunology. 2008;10(4-5):379–387.Strohmeyer JC, Blume C, Meisel C, et al. Standardized immune monitoring for the prediction of infections after cardiopulmonary bypass surgery in risk patients. Cytometry B Clin Cytom. 2003;53(1):54–62. doi: 10.1002/cyto.b.10031Hoffman JA, Weinberg KI, Azen CG, et al. Human leukocyte antigen-DR expression on peripheral blood monocytes and the risk of pneumonia in pediatric lung transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2004;6(4):147–155. doi: 10.1111/j.1399-3062.2004.00069.xЧуксина Ю.Ю., Москалец О.В., Яздовский В.В. и др. Клинико-иммунологические параллели при перипротезной инфекции после тотального эндопротезирования крупных суставов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(4):514–518. Chuksina YuYu, Moskalets OV, Yazdovsky VV, et al. Clinical and immunological parallels in periprosthetic infection after total endoprosthetics of large joints. Kazan Medical Journal. 2016;97(4):514–518.