Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector148710.17816/ACEN.1487LPXCFMClinical analysisКлинический разборResearch ArticleFamilial case of rapid-onset dystonia-parkinsonism (DYT/PARK-ATP1A3, DYT12)Семейный случай дистонии-паркинсонизма с быстрым началом (DYT/PARK-ATP1A3, DYT12)https://orcid.org/0009-0009-6800-0860ZaripovaLiliya R.ЗариповаЛилия Равилевна
Russian Federation

Postgraduate Student, 5th Neurology Department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

аспирант, врач-невролог 5-го неврологического отд. Института клинической и профилактической неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6217-4151EvdokimovKonstantin M.ЕвдокимовКонстантин Михайлович
Russian Federation

Neurologist, Functional Diagnostics Specialist, Consultative and Diagnostic Department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

врач-невролог научно-консультативного отд., врач функциональной диагностики лаб. клинической нейрофизиологии Института клинической и профилактической неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0009-0008-1360-2605GromovaKsenia A.ГромоваКсения Александровна
Russian Federation

Resident

ординатор

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0159-2453SadekovaMariam A.СадековаМариам Анверовна
Russian Federation

Junior Researcher, Molecular Genetics Laboratory, 5th Neurology Department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

м. н. с. 5-го неврологического отд. Института клинической и профилактической неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3179-7668NuzhnyiEvgenii P.НужныйЕвгений Петрович
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher, Neurologist, 5th Neurology Department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

д-р мед. наук, с. н. с., врач-невролог 5-го неврологического отд. Института клинической и профилактической неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9419-1159AbramychevaNataliya Y.АбрамычеваНаталья Юрьевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher, Head, Molecular Genetics Laboratory, 5th Neurology Department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

канд. биол. наук, в. н. с., зав. молекулярно-генетической лаб. 5-го неврологического отд. Института клинической и профилактической неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8070-7644FedotovaEkaterina Y.ФедотоваЕкатерина Юрьевна
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher, Head, 5th Neurology Department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

д-р мед. наук, в. н. с., зав. 5-м неврологическим отд. Института клинической и профилактической неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2704-6282IllarioshkinSergey N.ИллариошкинСергей Николаевич
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor, Full Member of the RAS, Director, Brain Institute, Deputy Director for Science; Head, Neurology Department

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, директор Института мозга, зам. директора по научной работе; зав. каф. неврологии

zaripova.l.r@neurology.ruRussian Center of Neurology and NeurosciencesРоссийский центр неврологии и нейронаукRussian University of MedicineРоссийский университет медицины3009202620386971302202624022026Copyright ©; 2026, Zaripova L.R., Evdokimov K.M., Gromova K.A., Sadekova M.A., Nuzhnyi E.P., Abramycheva N.Y., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Copyright ©; 2026, Зарипова Л.Р., Евдокимов К.М., Громова К.А., Садекова М.А., Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.2026Zaripova L.R., Evdokimov K.M., Gromova K.A., Sadekova M.A., Nuzhnyi E.P., Abramycheva N.Y., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.Зарипова Л.Р., Евдокимов К.М., Громова К.А., Садекова М.А., Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/1487

Rapid-onset dystonia-parkinsonism (RDP) is one of the best-known and most frequently encountered phenotypes of ATP1A3-associated disorders. It is characterized by acute or subacute onset of dystonia, parkinsonism, and bulbar symptoms, typically triggered by provoking factors such as fever, infections, or physical exertion. In clinical practice, RDP is challenging to recognize due to atypical symptoms that do not fit the established diagnostic criteria, overlap with other phenotypes within this group of disorders, and the frequent absence of a positive family history. Only two clinical cases of RDP have been described in the Russian literature. This article presents two new patients from a single family with the RDP phenotype and a likely pathogenic variant in the ATP1A3 gene, c.2974G>A (p.Asp992Asn). A literature review covering pathogenesis, diagnosis, and treatment of the group of disorders caused by various ATP1A3 variants is provided.

Дистония-паркинсонизм с быстрым началом (RDP) — один из наиболее известных и часто встречающихся фенотипов ATP1A3-ассоциированных заболеваний, характеризуемый острым или подострым развитием дистонии, паркинсонизма и бульбарных нарушений, как правило, на фоне воздействия провоцирующих факторов (лихорадка, инфекции, физическая активность и др.). На практике распознавание RDP затруднительно в связи с наличием атипичной симптоматики, не соответствующей принятым клиническим критериям диагностики, а также вследствие перекрывания с другими фенотипами данной группы заболеваний и частого отсутствия отягощённого семейного анамнеза. В отечественной литературе описаны всего 2 клинических случая RDP. В данной статье представлены 2 новых пациента из одной семьи с фенотипом RDP и выявленным вероятно патогенным вариантом в гене ATP1A3 c.2974G>A (p.Asp992Asn). Приведён обзор литературы с освещением информации по патогенезу, диагностике и лечению группы заболеваний, обусловленных различными вариантами в гене ATP1A3.

rapid-onset dystonia-parkinsonismalternating hemiplegia of childhoodCAPOS syndromeATP1A3-associated disordersдистония-паркинсонизм с быстрым началомальтернирующая гемиплегия детского возрастаCAPOS-синдромATP1A3-ассоциированные заболеванияAlbanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol. 2011;18(1):5–18. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03042.xAlbanese A, Bhatia KP, Fung VSC, et al. Definition and classification of dystonia. Mov Disord. 2025;40(7):1248–1259. doi: 10.1002/mds.30220Slominsky PA, Markova ED, Shadrina MI, et al. A common 3-bp deletion in the DYT1 gene in Russian families with early-onset torsion dystonia. Hum Mutat. 1999;14(3):269. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3<269::AID-HUMU12>3.0.CO;2-9Illarioshkin SN, Markova ED, Slominsky PA, et al. The GTP cyclohydrolase I gene in Russian families with dopa-responsive dystonia. Arch Neurol. 1998;55(6):789-792. doi: 10.1001/archneur.55.6.789Salles PA, Mata IF, Brünger T, et al. ATP1A3-related disorders: an ever-expanding clinical spectrum. Front Neurol. 2021;12:637890. doi: 10.3389/fneur.2021.637890Yu L, Peng G, Yuan Y, et al. ATP1A3 mutation in rapid-onset dystonia parkinsonism: new data and genotype-phenotype correlation analysis. Front Aging Neurosci. 2022;14:933893. doi: 10.3389/fnagi.2022.933893Brashear A, Sweadner KJ, Haq I, et al. ATP1A3-related disorder. GeneReviews®. 2008.Uchitel J, Wallace K, Tran L, et al. Alternating hemiplegia of childhood: evolution over time and mouse model corroboration. Brain Commun. 2021;3(3):fcab128. doi: 10.1093/braincomms/fcab128Haq IU, Snively BM, Sweadner KJ, et al. Revising rapid-onset dystonia–parkinsonism: broadening indications for ATP1A3 testing. Mov Disord. 2019;34(10):1528–1536. doi: 10.1002/mds.27801Vezyroglou A, Akilapa R, Barwick K, et al. The phenotypic continuum of ATP1A3-related disorders. Neurology. 2022;99(14):e1511-e1526. doi: 10.1212/WNL.0000000000200927Azarias G, Kruusmägi M, Connor S, et al. A specific and essential role for Na,K-ATPase α3 in neurons co-expressing α1 and α3. J Biol Chem. 2013;288(4):2734–2743. doi: 10.1074/jbc.M112.425785Holm TH, Lykke-Hartmann K. Insights into the pathology of the α3 Na+/K+-ATPase ion pump in neurological disorders; lessons from animal models. Front Physiol. 2016;7:209. doi: 10.3389/fphys.2016.00209Salles P, Fernandez HH. Untangling the complicated web of ATP1A3 mutations. Parkinsonism Relat Disord. 2020;78:186–188. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.09.010Calame DG, Moreno Vadillo C, Berger S, et al. Cation leak through the ATP1A3 pump causes spasticity and intellectual disability. Brain. 2023;146(8):3162–3171. doi: 10.1093/brain/awad124Mikati MA, Panagiotakaki E, Arzimanoglou A. Revision of the diagnostic criteria of alternating hemiplegia of childhood. Eur J Paediatr Neurol. 2021;32:A4–A5. doi: 10.1016/j.ejpn.2021.05.004Termsarasab P, Yang AC, Frucht SJ. Intermediate phenotypes of ATP1A3 mutations: phenotype-genotype correlations. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY). 2015;5:336. doi: 10.7916/D8MG7NS8Rosewich H, Sweney MT, DeBrosse S, et al. Research conference summary from the 2014 International Task Force on ATP1A3-Related Disorders. Neurol Genet. 2017;3(2):e139. doi: 10.1212/NXG.0000000000000139Balestrini S, Mikati MA, Álvarez-García-Rovés R, et al. Cardiac phenotype in ATP1A3-related syndromes: a multicenter cohort study. Neurology. 2020;95(21):e2866–e2879. doi:10.1212/WNL.0000000000010794Wallace K, Greene E, Moya-Mendez M, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction in alternating hemiplegia of childhood. Eur J Paediatr Neurol. 2021;32:1–7. doi: 10.1016/j.ejpn.2021.03.007Marras C, Lang A, van de Warrenburg BP, et al. Nomenclature of genetic movement disorders: recommendations of the international Parkinson and movement disorder society task force. Mov Disord. 2016;31(4):436–457. doi: 10.1002/mds.26527Brashear A, Dobyns WB, de Carvalho Aguiar P, et al. The phenotypic spectrum of rapid-onset dystonia-parkinsonism (RDP) and mutations in the ATP1A3 gene. Brain. 2007;130(3):828–835. doi:10.1093/brain/awl340Miyatake S, Kato M, Kumamoto T, et al. De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria. Sci Adv. 2021;7(13):eabd2368. doi:10.1126/sciadv.abd2368Sweadner KJ, Toro C, Whitlow CT, et al. ATP1A3 mutation in adult rapid-onset ataxia. PLoS One. 2016;11(3):e0151429. doi: 10.1371/journal.pone.0151429Gasser M, Boonsimma P, Netbaramee W, et al. ATP1A3-related epilepsy: report of seven cases and literature-based analysis of treatment response. J Clin Neurosci. 2020;72:31–38. doi:10.1016/j.jocn.2020.01.041Li Y, Liu X, Wang C, et al. Molecular and clinical characteristics of ATP1A3-related diseases. Front Neurol. 2022;13:924788. doi: 10.3389/fneur.2022.924788Fearon C, McKinley J, McCarthy A, et al. Failure of sequential pallidal and motor thalamus DBS for rapid-onset dystonia-parkinsonism (DYT12). Mov Disord Clin Pract. 2017;5(4):444–445. doi:10.1002/mdc3.12559Wang KL, Li JP, Shan YZ, et al, Centromedian-parafascicular complex deep brain stimulation improves motor symptoms in rapid onset Dystonia-Parkinsonism (DYT12-ATP1A3). Brain Stimul. 2023;16(5):1310–1312. doi: 10.1016/j.brs.2023.08.021Куликова С.Л., Лихачев С.А., Кашина А.Р. Альтернирующая гемиплегия. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(3):72–76. Kulikova SL, Likhachev SA, Kashyna AR. Alternating hemiplegia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020;120(3):72–76. doi: 10.17116/jnevro202012003172Малов А.Г., Вшивков М.И., Боровкова Н.В. Сложности диагностики альтернирующей гемиплегии детского возраста (клиническое наблюдение). Уральский медицинский журнал. 2017:153(9):54–55. Malov AG, Vshivkov MI, Borovkova NA. Alternating hemiplegia of childhood diagnostic difficulties (clinical case). Ural Medical Journal. 2017:153(9):54–55 (In Russ.).Афанасьева М.П., Белоусова Е.Д., Шарков А.А., Горчханова З.К. Вариабельность альтернирующей гемиплегии у детей. Российский неврологический журнал. 2024;29(3):71–76. Afanasyeva MP, Belousova ED, Sharkov AA, Gorchhanova ZK. Variability of alternating hemiplegia in children. Russian Neurological Journal. 2024;29(3):71–76. doi: 10.30629/2658-7947-2024-29-3-71-76Чебаненко Н.В., Зыков В.П., Комарова И.Б. и др. Альтернирующая гемиплегия, ассоциированная с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(3):121–126. Chebanenko NV, Zykov VP, Komarova IB, et al. Alternating hemiplegia with epilepsy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2021;121(3):121–126. doi: 10.17116/jnevro2021121031121Вишняков Н.Ю., Федоров Я.В. Альтернирующая гемиплегия детского возраста: обзор литературы и клинического случая. В кн.: Молодежь, наука, медицина: тезисы 70-й Всероссийской межвузовской студенческой научной конференции с международным участием. Тверь; 2024:446–447. Vishnyakov NYu, Fedorov YaV. Alternating hemiplegia in childhood: a review of literature and a clinical case. In: Youth, science, medicine: Abstracts of the 70th All-Russian Interuniversity Student Scientific Conference with international participation. Tver: 2024:446–447. (In Russ.)Лялина А.А., Попович С.Г., Гребенкин Д.И., Абдуллаева Л.М. Дистония-паркинсонизм с ранним началом (DYT 12) у ребенка 7 лет. Российский педиатрический журнал. 2020:23(6):406. Lyalina AA, Popovich SG, Grebenkin DI, Abdullaeva LM. Dystonia — early-onset parkinsonism (DYT12) in a 7-year-old child. Russian Pediatric Journal. 2020:23(6):406. (In Russ.)Шишкина Е.В., Базилевская Т.Н., Белкина А.Б. и др. Дистонии-плюс dyt12: трудности диагностики в раннем периоде заболевания. Российский медицинский журнал. 2020;2:37–39. Shishkina EV, Bazilevskaia TN, Belkina AB, et al. Dystonia-plus DYT12: difficulties in diagnosis of an early disease onset. Russian Medical Journal. 2020;2:37–39. (In Russ.)Никитина И.В., Амелин И.М., Ушакова Л.В. и др. Вариант в гене АТР1А3: обзор современных литературных данных. Формирование CAPOS-синдрома у глубоко недоношенного ребенка. Клиническое наблюдение. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2025:13(1):60–68. Nikitina IV, Amelin IM, Ushakova LV, et al. Variant in the ATP1A3 gene: a review of current literature and the development of CAPOS syndrome in a preterm infant — a clinical case report. Neonatology: News, Opinions, Training. 2025:13(1):60–68. doi: 10.33029/2308-2402-2025-13-1-60-68Siepel A, Bejerano G, Pedersen JS, et al. Evolutionarily conserved elements in vertebrate, insect, worm, and yeast genomes. Genome Res. 2005;15(8):1034–1050. doi: 10.1101/gr.3715005Ioannidis NM, Rothstein JH, Pejaver V, et al. REVEL: an ensemble method for predicting the pathogenicity of rare missense variants. Am J Hum Genet. 2016;99(4):877–885. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.08.016Schubach M, Maass T, Nazaretyan L, et al. CADD v1.7: Using protein language models, regulatory CNNs and other nucleotide-level scores to improve genome-wide variant predictions. Nucleic Acids Res. 2024;52(D1):D1143–D1154. doi: 10.1093/nar/gkad989Cheng J, Novati G, Pan J, et al. Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense. Science. 2023;381(6664):eadg7492. doi: 10.1126/science.adg7492Ng PC, Henikoff S. Predicting deleterious amino acid substitutions. Genome Res. 2001;11(5):863–874. doi: 10.1101/gr.176601Baviera-Muñoz R, Campins-Romeu M, Sastre-Bataller I, et al. A novel variant [c.2974G>A; (p.Asp992Asp)] of DYT/PARK-ATP1A3 [abstract]. Mov Disord. 2021;36 (suppl 1).Heinzen EL, Swoboda KJ, Hitomi Y, et al. De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood. Nat Genet. 2012;44(9):1030–1034. doi: 10.1038/ng.2358Panagiotakaki E, De Grandis E, Stagnaro M, et al. Clinical profile of patients with ATP1A3 mutations in Alternating Hemiplegia of Childhood-a study of 155 patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:123. doi: 10.1186/s13023-015-0335-5Sasaki M, Ishii A, Saito Y, et al. Genotype-phenotype correlations in alternating hemiplegia of childhood. Neurology. 2014;82(6):482–490. doi: 10.1212/WNL.0000000000000102Mamidi RR, Austin JP, Roberts C. Recurrent episodes of hypotonia, encephalopathy, and quadriparesis in a 3-year-old female. Clin Pediatr (Phila). 2020;59(2):211–215. doi: 10.1177/0009922819886872Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30De Onis M, Onyango AW, Borghi E, et al. Development of a WHO growth reference for school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ. 2007;85(9):660–667. doi: 10.2471/blt.07.043497Liu Y, Lu Y, Zhang X, et al. A case of rapid-onset dystonia-parkinsonism accompanied by pyramidal tract impairment. BMC Neurol. 2016;16(1):218. doi: 10.1186/s12883-016-0743-8Lin J, Li C, Shang H. Teaching Video NeuroImage: oculogyric crises in a 12-year-old girl with rapid-onset dystonia parkinsonism. Neurology. 2022;98(23):990–991. doi: 10.1212/WNL.0000000000200584Wei W, Zheng XF, Ruan DD, et al. Different phenotypes of neurological diseases, including alternating hemiplegia of childhood and rapid-onset dystonia-parkinsonism, caused by de novo ATP1A3 mutation in a family. Neurol Sci. 2022;43(4):2555–2563. doi: 10.1007/s10072-021-05673-6Liu B, Herren C, Kerashvili N. Phenotypical variants of ATP1A3 within a family. In: AES 2024 Annual Meeting; 2024 Dec 6–10. Los Angeles; 2024.Roubergue A, Roze E, Vuillaumier-Barrot S, et al. The multiple faces of the ATP1A3-related dystonic movement disorder. Mov Disord. 2013;28:1457–1459. doi: 10.1002/mds.25396