Introduction. Niemann–Pick type C disease (NPC) is a rare neurovisceral lysosomal storage disease with an autosomal recessie type of inheritance that develops as a result of abnormal intracellular transport of cholesterol and other lipids. The possibility of pathogenetic therapy makes it very important to screen the population and identify new cases of the disease.
Objective. Conducting biochemical and genetic screening in the group of adult patients with early-onset ataxia of unclear origin to detect new cases of NPC, with subsequent initiation of pathogenetic substrate reduction therapy and studies of clinical, genetic and biochemical characteristics the disease.
Materials and methods. Ninety-five persons (18–40 years of age), both males and females, from different regions of Russia suffering from primary ataxia of unknown origin, associated with other neurological symptoms and/or visceral and psychiatric disorders, were examined. Patients underwent neurological examination and neuropsychological testing. During biochemical screening, the concentrations of blood plasma oxysterols (cholestane-3β,5α,6β-triol and 7-ketocholesterol) and chitotriosidase were examined. The presence of pathogenic mutations in the NPC1 and NPC2 genes was detected by total sequencing of all exons of these genes.
Results. On biochemical screening, 3 patients were identified whose cholestane-3β,5α,6β-triol concentration and chitotriosidase activity were significantly higher than the reference norm, and 7-ketocholesterol concentration was either higher or at the level of the upper limit of the norm. On sequencing of the NPC1 gene, two unrelated patients (21-year-old woman and 37-year-old man) were found to carry 2 pathogenic compound heterozygous mutations each, and these findings confirm the diagnosis of NPC. The clinical picture was represented by a combination of neurological, psychiatric and visceral symptoms. In both patients, cerebellar ataxia was accompanied by dystonia and other extrapyramidal disorders, as well as vertical supranuclear gaze palsy, and bulbar and pseudobulbar symptoms. There were also affective disorders and progressive cognitive decline up to dementia of the frontal type. Both patients had ultrasound signs of isolated splenomegaly. The score for the NPC suspicion index was ≥200 points. Thus, in the studied group, NPC was detected in 2.1% of patients.
Conclusions. Biochemical screening of oxysterols and chitotriosidase of blood plasma is a quick and inexpensive method for biochemical diagnosis of NPC, the diagnostic value of which is unquestionable in the case of integrated assessment of the history of the disease, the clinical picture and the results of instrumental diagnostic exams. Adult patients with early-onset ataxia associated with visceral and psychiatric disorders are at risk group for having NPC. They should primarily be sent to screening biochemical studies, and, in case of positive results, to carry out mutation screening of NPC1 and NPC2 genes.
Введение. Болезнь Ниманна–Пика типа C (БНП-С) – редкая нейровисцеральная лизосомная болезнь накопления c аутосомно-рецессивным типом наследования, развивающаяся в результате нарушения внутриклеточного транспорта холестерина и других липидов. Возможность проведения патогенетической терапии делает весьма актуальными вопросы скрининга популяции и выявления новых случаев заболевания.
Цель исследования – проведение биохимического и генетического скрининга в группе взрослых пациентов с атаксиями неясного генеза, дебютировавшими в раннем возрасте, для выявления новых случаев БНП-С, с последующим назначением патогенетической субстратредуцирующей терапии, а также изучением клинико-генетических и биохимических характеристик заболевания.
Материалы и методы. Обследованы 95 лиц обоего пола в возрасте 18–40 лет из различных регионов России, страдающие первичными атаксиями неустановленной этиологии в сочетании с другими неврологическими симптомами и/или висцеральными и психиатрическими расстройствами. Пациентам проведено неврологическое и нейропсихологическое обследование, при биохимическом скрининге исследованы концентрации оксистеролов (холестан-3β,5α,6β-триол, 7-кетохолестерин) и хитотриозидазы плазмы крови. Носительство патогенных мутаций в генах NPC1 и NPC2 выявлялось с помощью полного секвенирования всех экзонов этих генов.
Результаты. При биохимическом скрининге выявлены 3 пациента, у которых концентрация холестан-3β,5α,6β-триола и активность хитотриозидазы значительно превышали референсную норму, а концентрация 7-кетохолестерина была выше либо на уровне верхней границы нормы. При секвенировании гена NPC1 у двоих неродственных пациентов (женщина 21 года и мужчина 37 лет) выявлены по 2 патогенных мутации в компаунд-гетерозиготной форме, что является подтверждением диагноза БНП-С. Клиническая картина была представлена комбинацией неврологических, психиатрических и висцеральных симптомов. У обоих пациентов мозжечковая атаксия сопровождалась дистонией и другими экстрапирамидными расстройствами, а также вертикальным надъядерным параличом взора, бульбарными и псевдобульбарными симптомами. Имели место также аффективные расстройства и прогрессирующее когнитивное снижение, вплоть до развития деменции лобного типа. У обоих пациентов выявлены ультразвуковые признаки изолированной спленомегалии. В обоих случаях счет по шкале индекса вероятности БНП-С составил ≥200 баллов. Таким образом, в изученной выборке БНП-С выявлена у 2,1% больных.
Заключение. Биохимический скрининг оксистеролов и хитотриозидазы плазмы крови является быстрым и недорогим методом биохимической диагностики БНП-С, диагностическая ценность которого несомненна при интегральной оценке данных анамнеза, клинической картины заболевания, результатов инструментальной диагностики. Взрослые пациенты с ранними атаксиями, ассоциированными с висцеральными и психическими нарушениями, относятся к группе риска по БНП-С. Их необходимо в первую очередь направлять на скрининговые биохимические исследования, и в случае положительных результатов – проводить мутационный скрининг генов NPC1 и NPC2.