Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector60310.25692/ACEN.2019.3.5ReviewsОбзорыUnknownThe translational potential of experimental pharmacology for cerebrovascular disordersТрансляционный потенциал экспериментальной фармакологии цереброваскулярных расстройствMirzoianRuben S.МирзоянРубен Симонович
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruGan’shinaTamara S.ГаньшинаТамара Сергеевна
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruKimGalina A.КимГалина Александровна
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruKurzaElena V.КурзаЕлена Владимировна
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruMaslennikovDenis V.МасленниковДенис Вадимович
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruKurdyumovIl'ya N.КурдюмовИлья Николаевич
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruTurilovaAntonina I.ТуриловаАнтонина Ивановна
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruGorbunovAleksander A.ГорбуновАлександр Анатольевич
Russian Federation
cerebropharm@mail.ruResearch Zakusov Institute of PharmacologyФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»Consortium-PIK LLCООО «Консорциум-ПИК»Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)06082019133344001092019Copyright ©; 2019, Mirzoian R.S., Gan’shina T.S., Kim G.A., Kurza E.V., Maslennikov D.V., Kurdyumov I.N., Turilova A.I., Gorbunov A.A.Copyright ©; 2019, Mirzoian R.S., Gan’shina T.S., Kim G.A., Kurza E.V., Maslennikov D.V., Kurdyumov I.N., Turilova A.I., Gorbunov A.A.2019Mirzoian R.S., Gan’shina T.S., Kim G.A., Kurza E.V., Maslennikov D.V., Kurdyumov I.N., Turilova A.I., Gorbunov A.A.Mirzoian R.S., Gan’shina T.S., Kim G.A., Kurza E.V., Maslennikov D.V., Kurdyumov I.N., Turilova A.I., Gorbunov A.A.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/603

The efficacy of reperfusion therapy to restore cerebral blood supply in patients with ischaemic cerebrovascular disorders is well recognized. Medications with proven cerebrovascular activity, such as oxymethylethylpyridine succinate (Mexidol), nicotinoyl-gamma-aminobutyric acid (Picamilon), and nimodipine, are successfully used in neurological practice with the first two having antiplatelet activity. This review analyses the vascular and antiplatelet effects of those medications, their effect on cerebral blood circulation, blood pressure and the central nervous system, and their neuroprotective activity. Potential compounds are also reviewed: S-amlodipine nicotinate and succinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-one, which have significant cerebrovascular anti-ischaemic activity but a diametrically opposite effect on blood pressure. S-amlodipine nicotinate lowers blood pressure, while the succinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-one elevates it. A GABA-positive component is present in the mechanism of action of all the studied drugs except for nimodipine. Experimental data on the effect of substances on cerebral circulation, blood pressure and platelet aggregation, as well as the interaction with GABAA receptors, significantly increase the translational potential of cerebrovascular medications.

Общепризнанна эффективность реперфузионной терапии для восстановления кровоснабжения мозга у пациентов с расстройствами мозгового кровообращения ишемической природы. В неврологической практике успешно применяются лекарственные средства с доказанной цереброваскулярной активностью: оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол), никотиноил γ-аминомасляная кислота (пикамилон) и нимодипин, первые два из которых обладают также антиагрегационной активностью. В обзоре анализируются сосудистые и антиагрегационные эффекты этих препаратов, их влияние на мозговое кровообращение, артериальное давление и центральную нервную систему, нейропротекторная активность. Рассмотрены также потенциальные соединения: S-амлодипина никотинат и эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, которые обладают выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью, но оказывают диаметрально противоположное влияние на уровень артериального давления. S-амлодипина никотинат понижает уровень артериального давления, а эфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она, напротив, повышает. В механизме действия изученных препаратов, за исключением нимодипина, присутствует ГАМК-позитивный компонент. Экспериментальные данные о влиянии веществ на состояние мозгового кровообращения, артериального давления и агрегацию тромбоцитов, а также на взаимодействие с ГАМКА-рецепторами существенно повышают трансляционный потенциал цереброваскулярных препаратов.

MexidolPicamilonNimodipineS-amlodipine nicotinatesuccinic acid ester of 5-hydroxyadamantan-2-onecerebral blood flowblood pressureGABA-ergic systemischaemic and haemorrhagic cerebrovascular disordersplatelet aggregationмексидолпикамилоннимодипинS-амлодипина никотинатэфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-онамозговое кровообращениеартериальное давлениесистема ГАМКцереброваскулярные расстройства ишемической и геморрагической природыагрегация тромбоцPiradov M.A.,Tanashyan M.M., Maksimova M.Yu. (eds.) [Stroke: modern diagnostic and treatment technologies]. Moscow, 2018; 360 p. (In Russ.)Пирадов М.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. (ред.) Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. М., 2018; 360 с.Benjamin E.J., Munther P., Alonso A. еt al. Heart Disease and Stroke Statistics - 2019 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation 2019; 139: e56-e528. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000659. PMID: 30700139.Skvortsova V.I., Shetova I.M., Kakorina E.P., Kamkin E.G., Boyko E.L., Dashyan V.G., Krylov V.V. [Healthcare arrangement for patients with stroke in Russia. Results of 10-years implementation of the measures aimed at improvement of medical care for patients with acute cerebrovascular events]. Annals of clinical and experimental neurology 2018; 12(3): 5–12. DOI: 10.25692/ACEN.2018.3.1. (In Russ.)Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П. и др. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12(3): 5–12. DOI: 10.25692/ACEN.2018.3.1.Park J. (ed.). Acute Ischemic Stroke. Acute Ischemic Stroke Medical, Endovascular, and Surgical Techniques. Springer, 2017; 270 p.Boccardi E., Cenzato M., Curto F. et al. (eds.) Hemorrhagic Stroke. Springer, 2017; 172 p.Kiris T., Zhang J.H. (eds.) Cerebral vasospasm. New strategies in research and treatment. Springer-Verlag Wien; 2008; 450 p.Tanashyan M.M., Lagoda O.V., Antonova K.V., Konovalov R.N. [Chronic cerebrovascular diseases and metabolic syndrome: approaches to the pathogenetic treatment of cognitive impairment]. Zhurnal neurologii i psikhiatrii imeni S.S.Korsakova 2016; 9: 106–110. (In Russ.)Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В., Коновалов Р.Н. Хронические цереброваскулярные заболевания и метаболический синдром: подходы к патогенетической терапии когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2016; (9): 106–110.Gusev E.I., Chukanova E.I., Chukanova A.S. [Chronic cerebrovascular insufficiency (risk factors, pathogenesis, clinic, treatment)]. Moscow, 2018; 189 p. (In Russ.)Гусев Е.И., Чуканова Е.И., Чуканова А.С. Хроническая цереброваскулярная недостаточность (факторы риска, патогенез, клиника, лечение). М., 2018; 189 с.Li Y., Fang W., Tao L. et al. Efficacy and safety of intravenous nimodipine administration for treatment of hypertension in patients with intracerebral hemorrhage. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 1231–1238. DOI: 10.2147/NDT.S76882. PMID: 26056454.Voronina T.A. [Hypoxia and memory. Features of the effects and use of nootropic drugs]. Vestnik RAMN 2000; 9: 27–34. (In Russ.)Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов. Вестник РАМН 2000; (9): 27–34.Lukyanova L.D., Atabaeva R.E., Shepeleva S.Yu. [Bioenergetic mechanisms of the antihypoxic action of mexidol, the succinate-containing derivative of 3-hydroxypyridine]. Biull Eksp Biol Med 1993; 115: 259–260. PMID: 8054612. (In Russ.)Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1993; 115(3): 259–260.Kurdyumov I.N., Gan’shina T.S., Maslennikov D.V. et al. [Influence of mexidol and hemisuccinate 2-ethyl-6-methyl-3-hudroxypyridine on cerebral hemodynamics in the hemorrhagic and ischemic damage of the brain]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2019; 82(2): 3–6. (In Russ.)Курдюмов И.Н., Ганьшина Т.С., Масленников Д.В. и др. Влияние мексидола и гемисукцината 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина на церебральную гемодинамику при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология 2019; 82(2): 3–6.Mirzoyan R.S., Gan’shina T.S., Khailov N.A. et al. [Cerebrovascular pharmacology of separate and combined vascular pathology of brain and heart]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2014; 77(3): 3–12. (In Russ.)Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Хайлов Н.А. и др. Цереброваскулярная фармакология раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца. Экспериментальная и клиническая фармакология 2014; 77(3): 3–8.Gnezdilova A.V., Gan’shina T.A., Mirzoyan R.S. [GABAergic mechanism of cerebrovascular effet of mexidol]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2010; 73(10): 11–13. (In Russ.)Гнездилова А.В., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного эффекта мексидола. Экспериментальная и клиническая фармакология 2010; 73(10): 11–13.Tanashyan M.M., Lagoda O.V., Antonova K.V. [Chronic cerebrovascular diseases on the background of the metabolic syndrome: new approaches to treatment]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. C.C. Korsakova 2012; (11): 21–26. (In Russ.)Танашян М.М., Лагода О.В., Антонова К.В. Хронические цереброваскулярные заболевания на фоне метаболического синдрома: новые подходы к лечению. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2012; (11): 21–26.Mirzoyan R.S., Gan’shina T.S. [The new cerebrovascular preparation pikamilon]. Farmakol Toksikol 1989; 52(1): 23–26. PMID: 2707413. (In Russ.)Мирзоян P.C., Ганьшина Т.С. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон. Фармакология и токсикология 1989; 52(1): 23–26.Mirzoian R.S., Gan’shina Т.S., Kosoi M.Iu. et al. [Effect of pikamilon on the cortical blood supply and microcirculation in the pial arteriole system]. Biull Eksp Biol Med 1989; 107: 581–582. PMID: 2736292. (In Russ.)Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Косой М.Ю. и др. Влияние пикамилона на кровоснабжение коры и микроциркуляцию в системе пиальных артериол. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1989; 107(5): 581–582.Bendikov E.A., Shmuylovich L.M., Kopelevich V.M. [Effect of gamma-aminobutyric acid, nicotinoyl-gamma-aminobutyric acid and its ethyl ester on central processes of formation of vasomotor reflexes] Biull Eksp Biol Med 1972; 73: 65–69. PMID: 5011195. (In Russ.)Бендиков Э.А., Шмуйлович Л.М., Копелевич В.М. О влиянии гамма-аминомасляной кислоты, никотиноил гамма-аминомасляной кислоты и ее этилового эфира на центральные процессы формирования сосудодвигательных рефлексов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1972; 73(1): 65–69.Silkina I.V., Gan’shina T.S., Seredenin S.B., Mirzoyan R.S. [GABA-ergic mechanism of cerebrovascular and neuroprotective effects of afobazole and picamilon]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2005; 68(1): 20–24. (In Russ.)Силкина И.В., Ганьшина Т.С., Середенин С.Б., Мирзоян Р.С. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона. Экспериментальная и клиническая фармакология 2005; 68(1): 20–24.Kovalev G.I., Vasilyeva E.V., Salimov R.M. [The effect of picamilon on the GABA receptors of the prefrontal cortex and the behavior of C57BL/6 and BALB/c mice in a closed cruciform labyrinth]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2017; 80(3): 3–9. (In Russ.)Ковалёв Г.И., Васильева Е.В., Салимов Р.М. Влияние пикамилона на ГАМК-рецепторы префронтальной коры мозга и поведение мышей C57BL/6 и BALB/c в закрытом крестообразном лабиринте. Экспериментальная и клиническая фармакология 2017; 80(3): 3–9.Scriabine A.,van den Kerckhoff W. Pharmacology of nimodipine. A review. Ann N Y Acad Sci 1988; 522: 698–706. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1988.tb33415.x. PMID: 3288065.Towart R., Perzborn E. Nimodipine inhibits carbocyclic thromboxane-induced contractions of cerebral arteries. Eur J Pharmacol 1989; 69: 213–215. DOI: 10.1016/0014-2999(81)90417-9. PMID: 7202520.Hänggi D., Turowski B., Perrin J. et al. The effect of an intracisternal numodipine slow-release system on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in the rat. Acta Neurochi 2008; 104(Suppl): 103–107.Mirzoyan R.S., Gan’shinaТ.S., Kim G.A. et al. [Differences between cerebrovascular effects of 5-hydroxyadamantane-2-one, nimodipine and S-amlodipine nicotinate in the hemorrhagic and ischemic model damage of rat brain]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2018; 81(5): 3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-5-3-6. (In Russ.)Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Ким Г.А. и др. Различие в цереброваскулярных эффектах 5-гидроксиадамантан-2-она, нимодипина и S-амлодипина никотината при геморрагическом и ишемическом поражениях мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология 2018; 81(5): 3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-5-3-6.Mirzoyan R.S., Gan'shina Т.S., Kim G.A. et al. [Pharmacological correction of cerebrovascuklar disordes in various experimental pathological conditions]. Annals of clinical and experimental neurology 2018; 12(1): 31–37. DOI: 10.25692/ACEN.2018.1.5. (In Russ.)Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Ким Г.А. и др. Особенности фармакологической коррекции нарушений мозгового кровообращения при различных экспериментальных патологических состояниях. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12(1): 31–37. DOI: 10.25692/ACEN.2018.1.5.Kim G.A., Gan’shina T.S., Vasil’eva E. V. et al. [GABAA receptor mechanism of anti-ishemic cerebrovascular effect of S-amlodipine nicotinate]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2017; 80(5): 7–10. (In Russ.)Ким Г.А., Ганьшина Т.С., Васильева Е.В. и др. ГАМКА-рецепторные механизмы противоишемического цереброваскулярного эффекта S-амлодипина никотината. Экспериментальная и клиническая фармакология 2017; 80(5): 7–10.Pisani A., Calabresi P., Tozzi A. et al. L-type Ca2+ channel blockers attenuate electrical changes and Ca2+ rise induced by oxygen/glucose deprivation in cortical neurons. Stroke 1998; 29: 196–201. PMID: 9445351.Tomassoni D., Lanari A., Silvestrelli G. et al. Nimodipine and its use in cerebrovascular disease: evidence from recent preclinical and controlled clinical studies. Clin Exp Hypertens 2008; 30: 744–766. DOI: 10.1080/10641960802580232. PMID: 19021025.Hockel K., Diedler J., Steiner J. et al. Effect of intra-arterial and intravenous nimodipine therapy of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage on cerebrovascular reactivity and oxygenation. World Neurosurg 2017; 101: 372–378. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.02.014. PMID: 28232152.Kim S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial. Clin Ther 2008; 30: 845–857. DOI: 10.1016/j.clinthera.2008.05.013. PMID: 18555932.Gan’shina T.S., Kim G.A, Gnezdilova A.V. et al. [Comparative study of the effect of S-anlodipine nicotinate and amlodipine besylate on the arterial pressure of awake rats]. Eksp Klin Farmakol 2014; 77(8): 20–22. PMID: 25335386. (In Russ.)Ганьшина Т.С., Ким Г.А., Гнездилова А. В. и др. Сравнительное изучение влияния S-амлодипина никотината и амлодипина безилата на артериальное давление бодрствующих крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2014; 77(8): 20–22.Kurza E.V., Avdyunina N.I., Gan’shina T.S. et al. [Synthesis and cerebrovascular anti-ishemic activity of new 5-hydroxyadamantan-2-one derivates]. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal 2018; 52(2): 3–7. (In Russ.)Курза Е.В., Авдюнина Н.И., Ганьшина Т.С. и др. Синтез и цереброваскулярная противоишемическая активность новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она. Химико-фармацевтический журнал 2018; 52(2): 3–7. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-2-3-7.Tanashyan M.M., Shabalina A.A., Gnedovskaya E.V. et al. [Antiplatelet and anti-ischemic effects of memantine and 5-hydroxyadmantan-2-one in patients with cerebrovascular disease and in experiment]. Eksp Klin Farmakol 2016; 79(2): 20–23. PMID: 27416678.Танашян М.М., Шабалина А.А., Гнедовская Е.В. и др. Изучение антиагрегационного и противоишемического действия мемантина и 5-гидроксиадамантан-2-она у пациентов с цереброваскулярной патологией и в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология 2016; 79(2): 20–23. PMID: 27416678.Krause D.N., Wong E., Degener P., Roberts E. GABA receptors in bovine cerebral blood vessels: binding studies with [3H]muscimol. Brain Res 1980; 185: 51–57. DOI: 10.1016/0006-8993(80)90669-1. PMID: 6243504.Napoleone P., Erdo S., Amenta F. Autoradiographic localization of the GABAA- receptor agonist [3H]muscimol in rat cerebral vessels. Brain Res 1987; 423: 109–115. DOI: 10.1016/0006-8993(87)90830-4. PMID: 2823981.Napoleone P., Ferrante F., Amenta F. Evidence against the existence of GABAB receptor sites in rat cerebrovascular tree. Pharmacol Res 1990; 22: 337–342. PMID: 2164190.Mirzoyan R.S., Gan’shinaТ.S., Gorbunov A.A. et al. [Pharmacology of various neuromediator mechanisms of regulation of cerebral circulation]. Eksp Klin Farmakol 2017; 80(9): 35–39.Мирзоян Р.С., ГаньшинаТ.С., Горбунов А.А. и др. Фармакология разнонаправленных нейромедиаторных механизмов регуляции мозгового кровообращения. Экспериментальная и клиническая фармакология 2017; 80(9): 35–39.