Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector63610.25692/ACEN.2020.1.5Original articlesОригинальные статьиUnknownClinical, molecular, and genetic characteristics of the hereditary spastic paraplegia type 3Клинико-молекулярно-генетические характеристики наследственной спастической параплегии 3-го типаRudenskayaGalina E.РуденскаяГалина Евгеньевна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruKadnikovaVarvara A.КадниковаВарвара Андреевна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruBeetzChristian
Germany
rudenskaya@med-gen.ruProskokovaTatyana N.ПроскоковаТатьяна Николаевна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruSermyaginaIrina G.СермягинаИрина Геннадьевна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruStepanovaAnna A.СтепановаАнна Александровна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruFedotovValery P.ФедотовВалерий Павлович
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadalyElena L.ДадалиЕлена Леонидовна
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof., Head, Scientific advisory department

д.м.н., проф., зав. научно-консультативного отд.

rudenskaya@med-gen.ruGusevaDarya M.ГусеваДарья Михайловна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruMarkovaТatiana V.МарковаТатьяна Владимировна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruRyzhkovaOksana P.РыжковаОксана Петровна
Russian Federation
rudenskaya@med-gen.ruResearch Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова»Centogene AGБиотехнологическая компания «Centogene»Far-Eastern State Medical UniversityФГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет»Voronezh Regional Clinical Hospital No. 1БУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1»26032020141445425032020Copyright ©; 2020, Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Beetz C..., Proskokova T.N., Sermyagina I.G., Stepanova A.A., Fedotov V.P., Dadaly E.L., Guseva D.M., Markova Т.V., Ryzhkova O.P.Copyright ©; 2020, Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Beetz C..., Proskokova T.N., Sermyagina I.G., Stepanova A.A., Fedotov V.P., Dadaly E.L., Guseva D.M., Markova Т.V., Ryzhkova O.P.2020Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Beetz C..., Proskokova T.N., Sermyagina I.G., Stepanova A.A., Fedotov V.P., Dadaly E.L., Guseva D.M., Markova Т.V., Ryzhkova O.P.Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Beetz C..., Proskokova T.N., Sermyagina I.G., Stepanova A.A., Fedotov V.P., Dadaly E.L., Guseva D.M., Markova Т.V., Ryzhkova O.P.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/636

Introduction. The autosomal dominant hereditary spastic paraplegia type 3 (SPG3), associated with the ATL1 gene, is a common form of the hereditary spastic paraplegia (HSP). The molecular genetic and clinical features of the SPG3 have not been sufficiently studied.

Study aim: to conduct the first clinical, molecular, and genetic study of HSP in Russia, using a high-throughput exome sequencing technology — massively parallel sequencing (MPS).

Materials and methods. Study subject: 14 identified families with SPG3. Clinical and molecular genetic methods used: Sanger sequencing, MPS panel for spastic paraplegia, multiplex ligation-dependent probe amplification.

Results. SPG3 made up 7.2% of the 195 examined families, 13.6% of 103 molecularly identified cases, and 16.9% of the dominant forms, coming in second place after SPG4 (>50%). We found 9 missense mutations in 14 families (7 in ‘hot exons’), with 4 new ones and the known p.Arg415Trp mutation identified in 4 families. One case was caused by a de novo mutation, the others were familial; incomplete penetrance was found in 5 families (subclinical cases). Gender distribution of the probands was equal, but there were more males among the affected relatives. Most of the 25 examined patients, as well as the relatives with clinical data, had early-onset (in the first decade of life, often at the age of 1 to 3 years), uncomplicated HSP with slow progression; many of those subjects were initially diagnosed with a cerebral palsy. Subclinical axonal polyneuropathy was found in 3 out of 6 cases using EMG. Atypical severe paraparesis was combined with skeletal pathology (likely independent of the major condition) in one female patient. Intellectual disability in males of another family was also considered to be an independent condition.

Conclusion. SPG3 has a significant prevalence among HSP in Russian patients. The clinical features in most cases are similar and relatively non-severe; clinical diagnosis may be challenging, especially in non-familial and non-apparent familial (incomplete penetrance) cases, as well as when combined with other conditions. An incorrect diagnosis of cerebral palsy is often made. A verified diagnosis is necessary for genetic counselling and is important for patient management. MPS methods are the most informative in the molecular genetic diagnosis of HSP.

Введение. В группе наследственных спастических параплегий (НСП), включающей около 80 форм с установленными генами, часто встречается аутосомно-доминантная НСП 3-го типа (SPG3), cвязанная с геном ATL1. Молекулярно-генетические и клинико-генеалогические характеристики SPG3 изучены недостаточно.

Цель исследования: проведение первого в России клинико-молекулярно-генетического исследования НСП с использованием методов высокопроизводительного экзомного секвенирования MPS.

Материал и методы. Объект исследования: 14 выявленных семей с SPG3. Использовали клинико-генеалогический и молекулярно-генетические методы: секвенирование по Сенгеру, MPS-панель «спастические параплегии», мультиплексная лигазазависимая амплификация.

Результаты. SPG3 составила 7,2% из 195 обследованных семей, 13,6% из 103 молекулярно расшифрованных случаев, 16,9% доминантных форм, заняв 2-е место после SPG4 (>50%). В 14 семьях найдены 9 миссенс-мутаций (7 в «горячих» экзонах гена), 4 — новые; известная мутация p.Arg415Trp выявлена в 4 семьях. Один случай вызван мутацией de novo, остальные — семейные, в 5 семьях отмечена неполная пенетрантность (субклинические случаи). Соотношение полов у пробандов равное, среди больных родственников больше мужчин. У большинства из 25 обследованных больных, а также родственников с клиническими сведениями наблюдалась ранняя (начало на 1-м десятилетии, часто с 1–3 лет) неосложненная НСП с медленным течением; многим ранее ставился диагноз детского церебрального паралича. В 3 из 6 случаев по данным электронейромиографии отмечена субклиническая аксональная полинейропатия. Атипично тяжелый парапарез у одной больной сочетался с патологией скелета, вероятно, независимой. Умственная отсталость у мужчин в другой семье также расценена как независимая.

Заключение. SPG3 вносит значимый вклад в структуру НСП у российских больных. Картина большинства случаев сходна и относительно нетяжела, клиническая диагностика может быть затруднена, особенно в несемейных и неявно семейных (неполная пенетрантность) случаях, а также при сочетании с другими болезнями; частый ошибочный диагноз — ДЦП. Верифицированный диагноз необходим для медико-генетического консультирования и важен для ведения больных. Методы MPS наиболее информативны в ДНК-диагностике НСП.

SPG3ATL1 gene mutationhigh-throughput exon sequencingMPSincomplete penetranceclinical picturecombination of diseasesSPG3мутации гена ATL1высокопроизводительное экзомное секвенирование MPSнеполная пенетрантностьклиническая картинасочетание болезнейZhao G.H, Liu X.M. Clinical features and genotype-phenotype correlation analysis in patients with ATL1 mutations: A literature reanalysis. Transl Neurodegener 2017; 6: 9. DOI: 10.1186/s40035-017-0079-3. PMID: 28396731.Zhao X., Alvarado D., Rainier S. et al. Mutations in a newly identified GTPase gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Nature Genet 2001; 29: 326–331. DOI: 10.1038/ng758. PMID: 11685207.Shchagina O.A., Tverskaya S.M., Kadnikova V.A., Polyakov A.V. [DNA diagnostics of periodic disease]. Meditsinskaya genetika. 2006; 10: 29–32. (In Russ.)Щагина О.А., Тверская С.М., Кадникова В.А., Поляков А.В. ДНК-диагностика периодической болезни. Медицинская генетика 2006; 10: 29¬–32.Ivanova N., Claeys K.G., Deconinck T. et al. Hereditary spastic paraplegia 3A associated with axonal neuropathy. Arch Neurol 2007; 64: 706–713. DOI: 10.1001/archneur.64.5.706. PMID: 17502470.Loureiro J.L., Brandão E., Ruano L et al. Autosomal dominant spastic paraplegias: a review of 89 families resulting from a Portuguese survey. JAMA Neurol 2013; 70: 481–487. DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.1956. PMID: 23400676.Schüle R., Wiethoff S., Martus P. et al. Hereditary spastic paraplegia: clinicogenetic lessons from 608 patients. Ann Neurol 2016; 79: 646–658. DOI: 10.1002/ana.24611. PMID: 26856398.Ishiura H., Takahashi Y., Hayashi T. et al. Molecular epidemiology and clinical spectrum of hereditary spastic paraplegia in the Japanese population based on comprehensive mutational analyses. J Hum Genet 2014; 59: 163–172. DOI: 10.1038/jhg.2013.139. PMID: 24451228.Mészárosová A.U., Grečmalová D., Brázdilová M. et al. Disease-causing variants in the ATL1 gene are a rare cause of hereditary spastic paraplegia among Czech patients. Ann Hum Genet 2017; 81: 249–257. DOI: 10.1111/ahg.12206. PMID: 28736820.Balicza P., Grosz Z., Gonzalez M.A. et al. Genetic background of the hereditary spastic paraplegia phenotypes in Hungary an analysis of 58 probands. J Neurol Sci 2016; 364: 116–121. DOI: 10.1016/j.jns.2016.03.018. PMID: 27084228.Polymeris A.A., Tessa A., Anagnostopoulou K. et al. A series of Greek children with pure hereditary spastic paraplegia: clinical features and genetic findings. J Neurol 2016; 263:1604–1611. DOI: 10.1007/s00415-016-8179-z. PMID: 27260292.Battini R., Fogli A., Borghetti D. et al. Clinical and genetic findings in a series of Italian children with pure hereditary spastic paraplegia. Eur J Neurol 2011; 18: 150–157. DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03102.x. PMID: 20550563.Chrestian N., Dupré N., Gan-Or Z. et al. Cinical and genetic study of hereditary spastic paraplegia in Canada. Neurol Genet 2016; 3: e122. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000122. PMID: 27957547.D’Amico A., Tessa A., Sabino A., Bertini E. et al. Incomplete penetrance in an SPG3A-linked family with a new mutation in the atlastin gene. Neurology 2004; 62: 2138–2139. DOI: 10.1212/01.wnl.0000127698.88895.85. PMID: 15184642.Varga R.E., Schüle R., Fadel H. et al. Do not trust the pedigree: reduced and sex-dependent penetrance at a novel mutation hotspot in ATL1 blurs autosomal dominant inheritance of spastic paraplegia. Hum Mutat 2013; 34: 860–863. DOI: 10.1002/humu.22309. PMID: 23483706.Di Fabio R., Tessa A., Marcotulli C. et al. 'When atlastin meets spastin'. Clin Genet 2014; 86: 504–505. DOI: 10.1111/cge.12331. PMID: 24417445.Akhmetgaleeva A.F. [Molecular genetic study of hereditary spastic paraplegias in Bashkortostan Republic: PhD Thesis]. Ufa, 2017. (In Russ.)Ахметгалеева А.Ф. Молекулярно-генетическое исследование спастических параплегий в Республике Башкортостан. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Уфа, 2017.Rainier S., Sher C., Reish O. et al. De novo occurrence of novel SPG3A/atlastin mutation presenting as cerebral palsy. Arch Neurol 2006; 63: 445–447. DOI: 10.1001/archneur.63.3.445. PMID: 16533974.Fusco C., Frattini D., Farnetti E. et al. Hereditary spastic paraplegia and axonal motor neuropathy caused by a novel SPG3A de novo mutation. Brain Dev 2010; 32: 592–594. DOI: 10.1016/j.braindev.2009.08.003. PMID: 19735987.Leonardi L., Marcotulli C., Santorelli F.M. et al. De novo mutations in SPG3A: a challenge in differential diagnosis and genetic counselling. Neurol Sci 2015; 36: 1063–1064. DOI: 10.1007/s10072-015-2097-1. PMID: 25637064.Khan T.N., Klar J., Tariq M. et al. Evidence for autosomal recessive inheritance in SPG3A caused by homozygosity for a novelATL1 missense mutation. Eur J Hum Genet 2014; 22: 1180–1184. DOI: 10.1038/ejhg.2014.5. PMID: 24473461.Khan T.N., Klar J., Tariq M. et al. Evidence for autosomal recessive inheritance in SPG3A caused by homozygosity for a novel ATL1 missense mutation. Eur J Hum Genet 2014; 22: 1180–1184. DOI: 10.1038/ejhg.2014.5. PMID: 24473461.Willkomm L., Heredia R., Hoffmann K. et al. Homozygous mutation in Atlastin GTPase 1 causes recessive hereditary spastic paraplegia. J Hum Genet 2016; 61: 571–573. DOI: 10.1038/jhg.2016.6. PMID: 26888483.Dürr A., Camuzat A., Colin E. et al. Atlastin1 mutations are frequent in young-onset autosomal dominant spastic paraplegia. Arch Neurol 2004; 61: 1867–1872. DOI: 10.1001/archneur.61.12.1867. PMID: 15596607.Illarioshkin S.N., Rudenskaya G.E, Ivanova-Smolenskaya I.A. et al. [Hereditary ataxia and paraplegia]. Moscow, 2006. (In Russ.)Иллариошкин С.Н., Руденская Г.Е., Иванова-Смоленская И.А. и др. Наследственные атаксии и параплегии. М., 2006.Elert-Dobkowska E., Stepniak I., Krysa W. et al. Molecular spectrum of the SPAST, ATL1 and REEP1 gene mutations associated with the most common hereditary spastic paraplegias in a group of Polish patients. J Neurol Sci 2015; 359: 35–39. DOI: 10.1016/j.jns.2015.10.030. PMID: 26671083.Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Ryzhkova O.P. [Common forms of hereditary spastic paraplegias]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova 2019; 119(2): 77–87. DOI: 10.17116/jnevro201911902194. PMID: 30874534. (In Russ.)Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П.. Распространенные формы наследственных спастических параплегий (обзор литературы). Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова 2019; 90: 194–204. DOI: 10.17116/jnevro201911902194. PMID: 30874534.Sauter S.M., Engel W., Neumann L.M. et al. Novel mutations in the Atlastin gene (SPG3A) in families with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia and evidence for late-onset forms of HSP linked to the SPG3A locus. Hum Mutat 2004; 23: 98. DOI: 10.1002/humu.9205. PMID: 14695538.Al-Maawali A., Rolfs A., Klingenhaeger M., Yoon G. Hereditary spastic paraplegia associated with axonal neuropathy: a novel mutation of SPG3A in a large family. J Clin Neuromuscul Dis 2011; 12: 143–146. DOI: 10.1097/CND.0b013e318209efc6. PMID: 21321493.de Leva M.F., Filla A., Criscuolo C. et al. Complex phenotype in an Italian family with a novel mutation in SPG3A. J Neurol 2010; 257: 328–331. DOI: 10.1007/s00415-009-5311-3. PMID: 19768483.Shin J.W., Jung K.H., Lee S.T. et al. Novel mutation in the ATL1 with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia presented as dysautonomia. Auton Neurosci 2014; 185: 141–143. DOI: 10.1016/j.autneu.2014.06.001. PMID: 24969372.Orlacchio A., Montieri P., Babalini C., Gaudiello F. et al. Late-onset hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum caused by a new SPG3A mutation. J Neurol 2011; 258: 1361–1363. DOI: 10.1007/s00415-011-5934-z. PMID: 21336785.Xiao X.W., Du J., Jiao B. et al. Novel ATL1 mutation in a Chinese family with hereditary spastic paraplegia: A case report and review of literature. World J Clin Cases 2019; 7: 1358–1366. DOI: 10.12998/wjcc.v7.i11.1358. PMID: 31236401.Yonekawa T., Oya Y., Higuchi Y. et al. Extremely severe complicated spastic paraplegia 3A with neonatal onset. Pediatr Neurol 2014; 51: 726–729. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.07.027. PMID: 25193411.Rudenskaya G.E., Kadnikova V.A., Ryzkova O.P. [Hereditary spastic paraplegias in the era of next generation sequencing: genetic diversity, epidemiology, classification]. Meditsinskaya genetika 2018; 17(8): 3–12. (In Russ.)Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П. Наследственные спастические параплегии в эпоху секвенирования нового поколения: эпидемиология, проблемы классификации, генетическое разнообразие. Медицинская генетика 2018; 17(8): 3–12.Lu C., Li L.X., Dong H.L. et al. Targeted next-generation sequencing improves diagnosis of hereditary spastic paraplegia in Chinese patients. Mol Med (Berl) 2018; 96: 701–712. DOI: 10.1007/s00109-018-1655-4. PMID: 29934652.Ryzhkova O.P., Kardymon O.L., Prohorchuk E.B. et al. [Guidelines for the interpretation of data on human DNA sequencing obtained by methods of massive parallel sequencing (MPS) (Ed.2018, version 2)]. Meditsinskaya genetika. 2019; 18(8): 3–23. (In Russ.)Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS). (Редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019; 18(8): 3–23.Elert-Dobkowska E., Stepniak I., Krysa W. et al. Next-generation sequencing study reveals the broader variant spectrum of hereditary spastic paraplegia and related phenotypes. Neurogenetics 2019; 20: 27–38. DOI: 10.1007/s10048-019-00565-6. PMID: 30778698.