Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector72810.25692/ACEN.2021.1.8Original articlesОригинальные статьиUnknownInhibition of ABCB1 activity in cerebrovascular disease may increase pharmacotherapy effectivenessИнгибирование активности ABCB1-белка при нарушении мозгового кровообращения может повысить эффективность фармакотерапииChernykhIvan V.ЧерныхИван Владимирович
Russian Federation
ivchernykh88@mail.ruShchulkinAleksey V.ЩулькинАлексей Владимирович
Russian Federation
ivchernykh88@mail.ruPravkinSergei K.ПравкинСергей Константинович
Russian Federation
ivchernykh88@mail.ruGatsanogaMaria V.ГацаногаМария Валериевна
Russian Federation
ivchernykh88@mail.ruYakushevaElena N.ЯкушеваЕлена Николаевна
Russian Federation
ivchernykh88@mail.ruRyazan State Medical UniversityФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»24032021151657024032021Copyright ©; 2021, Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Pravkin S.K., Gatsanoga M.V., Yakusheva E.N.Copyright ©; 2021, Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Pravkin S.K., Gatsanoga M.V., Yakusheva E.N.2021Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Pravkin S.K., Gatsanoga M.V., Yakusheva E.N.Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Pravkin S.K., Gatsanoga M.V., Yakusheva E.N.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/728

Introduction. Despite the development of numerous drugs with neuroprotective activity, their efficacy in cerebrovascular disease remains low, which may partly be due to the efflux function of protein ABCB1 and insufficient penetration of the blood-brain barrier by these drugs.

Aim — to evaluate the potential to inhibit ABCB1 functional activity in the blood-brain barrier to improve the efficacy of neuroprotective therapy against brain ischemia.

Materials and methods. An experimental study was performed on 60 adult male Wistar rats split up into 5 groups: group 1 with falsely operated animals; group 2 with rats with modeled cerebral ischemia using bilateral ligation of the common carotid arteries and preliminary intravenous injection of saline (control ischemia); group 3 with animals that were intravenously administered a neuroprotective agent, an АВСВ1 substrate (nimodipine), 30 min before arterial ligation; group 4 with rats that were intravenously administered an АВСВ1 inhibitor (omeprazole) 30 minutes before disease modeling; and group 5 with animals with ischemia that were intravenously administered nimodipine together with omeprazole before the operation. The efficacy of the tested substances was based on a reduction in animal deaths and the severity of neurological deficits 4, 12, 24, 48, and 72 hours after pathology modeling.

Results. The combination of nimodipine and omeprazole increased rat survival after ischemia modeling and decreased neurological deficits compared with the control rats with cerebral ischemia and the rats administered a neuroprotective agent.

Conclusion. The combination of a neuroprotective agent (ABCB1 substrate) and a transporter inhibitor provides an effective approach to improve the efficacy of neuroprotective pharmacotherapy in cerebral ischemia.

Введение. Несмотря на создание большого количества лекарственных средств с нейропротекторной активностью, эффективность их использования при нарушениях мозгового кровообращения остается невысокой, что отчасти может являться следствием эффлюксной функции АВСВ1-белка и недостаточного проникновения данных препаратов через гематоэнцефалический барьер.

Цель — оценка перспективности ингибирования функциональной активности ABCB1-белка в гематоэнцефалическом барьере для повышения эффективности нейропротекторной терапии ишемии головного мозга.

Материалы и методы. Экспериментальное исследование выполнено на 60 половозрелых крысах-самцах Вистар, которые составили 5 групп: 1-я — ложнооперированные животные; 2-я — крысы, которым моделировали ишемию головного мозга путем билатеральной перевязки общих сонных артерий с предварительным внутривенным введением физиологического раствора (контроль ишемии); 3-я — животные, которым за 30 мин до перевязки артерий внутривенно вводили нейропротектор — субстрат АВСВ1-белка (нимодипин); 4-я — крысы, которым за 30 мин до моделирования патологии внутривенно вводили ингибитор АВСВ1-белка (омепразол); 5-я — животные с ишемией, которым до операции внутривенно вводили нимодипин в комбинации с омепразолом. Эффективность тестируемых веществ оценивали по уменьшению процента гибели животных и выраженности неврологического дефицита через 4, 12, 24, 48 и 72 ч после моделирования патологии.

Результаты. Комбинация нимодипина и омепразола приводила к увеличению выживаемости крыс после моделирования ишемии, а также к снижению степени неврологического дефицита по сравнению с крысами как серии контроля ишемии головного мозга, так и серии введения нейропротектора.

Заключение. Комбинирование нейропротектора — субстрата ABCB1-белка и ингибитора транспортера является актуальным подходом к повышению эффективности нейропротекторной фармакотерапии при церебральной ишемии.

protein ABCB1cerebrovascular accidentinhibitionneuroprotective therapynimodipineomeprazoleАВСВ1-белокнарушение мозгового кровообращенияингибированиенейропротекторная терапиянимодипиномепразолChernykh I.V., Shchulkin A.V., Gatsanoga M.V. et al. [Functional activity of P-glycoprotein with underlying brain ischemia]. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2019; 7(1): 46–52. DOI: 10.23888/hmj20197146-52. (In Russ.)Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. и др. Функциональная активность гликопротеина-P на фоне ишемии головного мозга. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019; 7(1): 46–52. DOI: 10.23888/hmj20197146-52.Schlachetzki F., Pardridge W.M. P-glycoprotein and caveolin-1alpha in endothelium and astrocytes of primate brain. Neuroreport. 2003; 14(16): 2041–2046. DOI: 10.1097/00001756-200311140-00007. PMID: 14600494.Yakusheva E.N., Titov D.S. Structure and function of multidrug resistance protein 1. Biochemistry (Mosc). 2018; 83(8): 907–929. DOI: 10.1134/S0006297918080047. PMID: 30208829.Якушева Е.Н., Титов Д.С. Структура и функционирование белка множественной лекарственной устойчивости 1. Биохимия. 2018; 83(8): 1148–1172.Spudich A., Kilic E., Xing H. et al. Inhibition of multidrug resistance transporter-1 facilitates neuroprotective therapies after focal cerebral ischemia. Nat Neurosci. 2006; 9: 487–488. DOI: 10.1038/nn1676. PMID: 16565717.Ding Z.J., Li D., Chen X. et al. Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha and MDR1/P-glycoprotein in human colon carcinoma tissue and cells. Cancer Res Clin Oncol. 2010; 136(11): 1697–1707. DOI: 10.1007/s00432-010-0828-5. PMID: 20217131.Tallis S., Caltana L.R., Souto P.A. et al. Changes in CNS cells in hyperammonemic portal hypertensive rats. J Neurochem. 2014; 128(3): 431–444. DOI: 10.1111/jnc.12458. PMID: 24382264.Yakusheva E.N., Chernykh I.V. [The influence of experimental subacute hypobaric hypoxia on P-glycoprotein functional activity]. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2013; 21(1): 60–64. (In Russ.)Якушева Е.Н., Черных И.В. Влияние экспериментальной подострой гипобарической гипоксической гипоксии на функциональную активность гликопротеина-P. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2013; 21(1): 60–64.Tyurenkov I.N., Volotova E.V., Kurkin D.V. et al. [Neuroprotective and antioxidant effects of neuroglutam in cerebral ischemia]. Bull Exp Biol Med. 2015; 159(3): 365–367. DOI: 10.1007/ s10517-015-2964-z. PMID: 26212811.Тюренков И.Н., Волотова Е.В., Куркин Д.В. и др. Нейропротективное и антиоксидантное действие нейроглутама при церебральной ишемии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 159(3): 344–347.Wang X., Wang C., Yang Y., Bosn J. Ni. New monocyte locomotion inhibitory factor analogs protect against cerebral ischemia–reperfusion injury in rats. J Basic Med Sci. 2017; 17(3): 221–227. DOI: 10.17305/bjbms.2017.1622. PMID: 28273031.Shan Y., Igbal Z., Ahmad L. et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin in healthy male volunteers. Am J Therapeutics. 2016; 23(6): 1514–1523. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000221. PMID: 25719441.Ivashev M.N., Arl't A.V., Savenko I.A. et al. [Features of cardiohaemodynamics after usage ofzoletil at laboratory animals]. Nauchnyye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2012; 123(4): 168–171. (In Russ.)Ивашев М.Н., Арльт А.В., Савенко И.А. и др. Особенности кардиогемодинамики при применении золетила у лабораторных животных. Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2012; 123(4): 168–171.Kurkin D.V., Volotova E.V., Bakulin D.A. et al. [Influence of chloral hydrate anesthesia on the survival of experimental rats with bilateral common carotid artery occlusion]. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2017; (1). URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26056. (In Russ.)Куркин Д.В., Волотова Е.В., Бакулин Д.А., и др. Влияние наркотизации хлоралгидратом на выживаемость животных при перевязке общих сонных артерий. Современные проблемы науки и образования. 2017; (1). URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26056.Yamamoto M., Shina T., Vozumi T. et al. A possible role of a lipid peroxidation in cellular damage, caused by cerebral ischemia and the protective effect of α-tocopherol administration. Stroke. 1983; (14): 977–982. DOI: 10.1161/01.str.14.6.977. PMID: 6659003.Gannushkina I.V. [Cerebral circulation in different types of circulatory hypoxia of the brain]. Vestnik Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk. 2000; (9): 22–27. (In Russ.)Ганнушкина И.В. Мозговое кровообращение при разных видах циркуляторной гипоксии мозга. Вестник Российской академии медицинских наук. 2000; (9): 22–27.Farkas E., Luiten P.G.M., Bari F. Permanent, bilateral common carotid artery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-related neurodegenerative diseases. Brain Res Rev. 2007; 54(1): 162–180. DOI: 10.1016/j.brainresrev.2007.01.003. PMID: 17296232.Mazina N.V., Volotova E.V., Kurkin D.V. [Neuroprotective effect of the new derivative GABA-RGPU-195 in cerebral ischemia]. Fundamental'nyye issledovaniya. 2013; (6): 1473–1476. (In Russ.)Мазина Н.В., Волотова Е.В., Куркин Д.В. Нейропротекторное действие нового производного ГАМК-РГПУ-195 при ишемии головного мозга. Фундаментальные исследования. 2013; (6): 1473–1476.Barar J., Rafi M.A., Pourseif M.M., Omidi Y. Blood-brain barrier transport machineries and targeted therapy of brain diseases. Bioimpacts. 2016; 6(4): 225–248. DOI: 10.15171/bi.2016.30. PMID: 28265539.Comerford K.M., Wallace T.J., Karhausen J. et al. Hypoxia-inducible Factor-1-dependent Regulation of the Multidrug Resistance (MDR1) Gene. Cancer Res. 2002; 62: 3387. PMID: 12067980.Wang F., Ji S., Wang M. et al. HMGB1 promoted P-glycoprotein at the blood-brain barrier in MCAO rats via TLR4/NF-κB signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2020; 880: 173189. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173189. PMID: 32417325.Chernykh I.V., Yakusheva E.N., Shchulkin A.V. et al. [P-glycoprotein expression in blood-brain barrier in bilateral occlusion of the common carotid artery]. Nauchnyye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. 2015; 29(4): 91–95. (In Russ.)Черных И.В., Якушева Е.Н., Щулькин А.В. и др. Экспрессия гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере при двухсторонней окклюзии общих сонных артерий. Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2015; 29(4); 91–95.Tournier N., Goutal S., Auvity S. et al. Strategies to inhibit ABCB1- and ABCG2-mediated efflux transport of erlotinib at the blood-brain barrier: a PET study on nonhuman primates. J Nucl Med. 2017; 58(1): 117–122. DOI: 10.2967/jnumed.116.178665. PMID: 27493269.Cannon R.E, Peart J.C., Hawkins B.T. et al. Targeting blood–brain barrier sphingolipid signaling reduces basal P-glycoprotein activity and improves drug delivery to the brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(39): 15930–15935. DOI: 10.1073/pnas.1203534109. PMID: 22949658.O'Brien F.E., Dinan T.G., Griffin B.T. et al. Interactions between antidepressants and P-glycoprotein at the blood–brain barrier: clinical significance of in vitro and in vivo findings. Br J Pharmacol. 2012; 165(2): 289–312. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01557.x. PMID: 21718296.Hu M., Liu Z., Lv P. et al. Autophagy and Akt/CREB signalling play an important role in the neuroprotective effect of nimodipine in a rat model of vascular dementia. Behav Brain Res. 2017; 325(A): 79−86. DOI: 10.1016/j.bbr.2016.11.053. PMID: 27923588.