Introduction. Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) includes more than 30 forms caused by mutations in genes located on autosomes. The most common form is calpain-3-related LGMD, with autosomal recessive inheritance pattern (OMIM 253600). An autosomal dominant form of LGMD (OMIM 618129) caused by c.643_663del heterozygous mutation in the CAPN3 gene is also supposed to exist.
This article describes a family case of LGMD caused by mutations in the CAPN3 gene with pseudodominant inheritance.
Materials and methods. Two patients with LGMD were studied: a 59-year-old woman and her 38-year-old daughter. Clinical, genealogical and molecular genetics methods were used: limb girdle muscular dystrophy MPS panel, Sanger sequencing of DNA of the proband, her affected daughter, and six first- and second-degree relatives across four generations.
Results. It was found that identical variants of the nucleotide sequence, c.598_612del and c.1746-20C>G, identified in the CAPN3 gene of the proband and her daughter, are in the trans position (compound heterozygous state), causing autosomal recessive calpain-3-related LGMD. This is an example of an incredibly rare pseudodominant inheritance of an autosomal recessive disease, established through indirect evidence that the proband’s husband is a heterozygous carrier of a nucleotide substitution in the CAPN3 gene.
Conclusion. It is crucial to examine the marriage partner for heterozygous carrier status of a gene mutation responsible for the disease in family planning and when clarifying the child’s prognosis for a patient with an autosomal recessive disease. Considering the existence of a late-onset (after 30 years) LGMD phenotype associated with the CAPN3 gene, differential diagnosis should begin with testing this gene in families with late disease onset.
Введение. В группе поясно-конечностных мышечных дистрофий (ПКМД), включающей более 30 форм и обусловленных мутациями в генах, локализованных на аутосомах, наиболее распространённой является кальпаин-3-связанная ПКМД с аутосомно-рецессивным типом наследования (OMIM 253600). Наряду с этим предполагается существование доминантно наследуемой формы ПКМД (OMIM 618129), причиной развития которой является гетерозиготная мутация c.643_663del в гене CAPN3.
Цель работы — представить описание семейного случая ПКМД, обусловленной мутациями в гене CAPN3, с псевдодоминантным типом наследования.
Материалы и методы. Объект исследования — 2 больных ПКМД: женщина 59 лет и её дочь 38 лет. Использовались клинико-генеалогический и молекулярно-генетические методы: таргетная MPS-панель «Поясно-конечностные мышечные дистрофии», секвенирование по Сенгеру ДНК пробанда, её больной дочери и 6 родственников 1-й и 2-й степеней родства из 4 поколений.
Результаты. Установлено, что идентичные варианты нуклеотидной последовательности c.598_612del и c.1746-20C>G, выявленные у пробанда и её дочери в гене CAPN3, находятся в транс-положении (компаунд-гетерозиготном состоянии) и являются причиной развития аутосомно-рецессивной кальпаин-3-связанной ПКМД. Это пример редчайшего феномена псевдодоминантного наследования аутосомно-рецессивного заболевания, установленного в результате получения косвенных данных о гетерозиготном носительстве одной из нуклеотидных замен в гене CAPN3 мужем пробанда.
Заключение. При планировании деторождения и уточнении прогноза потомства в семье больного с аутосомно-рецессивным заболеванием необходимо обследовать брачного партнера на наличие гетерозиготного носительства мутации в гене, ответственном за развитие болезни. Учитывая существование позднего (после 30 лет) фенотипа ПКМД, связанного с геном CAPN3, при уточнении диагноза в семьях с поздней манифестацией дифференциально- диагностический поиск следует начинать с тестирования этого гена.