Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector82110.54101/ACEN.2022.2.4Original articlesОригинальные статьиResearch ArticleStroke before a haematopoietic stem cell transplantation is a potential risk factor for poor response to therapy in patients with blood cancerИнсульт перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — возможный фактор риска неблагоприятного исхода терапии пациентов с онкогематологическими заболеваниямиhttps://orcid.org/0000-0001-8699-248257195962540PolushinAlexey Yu.ПолушинАлексей Юрьевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Chief of the chemotherapy and SCT unit for cancer and AID, Head, Laboratory of neurooncology and AID, Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Associate Professor, Department of neurology

к.м.н., врач-невролог, рук. отд. химиотерапии и ТКМ при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, зав. научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры неврологии

alexpolushin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1955-1032SkibaIaroslav B.СкибаЯрослав Богданович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Associate Professor, Department of neurology

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

yaver-99@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5694-4348BakinEvgeny A.БакинЕвгений Александрович
Russian Federation

Cand. Sci. (Tech.), senior researcher, Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Associate Professor, Department of neurology

к.т.н., с.н.с. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

eugene.bakin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0215-4623VladovskayaMaria D.ВладовскаяМария Давидовна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Head, Department of hospital registers, senior researcher, Laboratory of neurooncology and AID, Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Associate Professor, Department of neurology

к.м.н., зав. отд. госпитальных регистров клиники, с.н.с. научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

rus-bmt-reg@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4332-0114MoiseevIvan S.МоисеевИван Сергеевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Deputy Director for science, Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Professor, Professor B.V. Afanasyev Department of hematology, transfusion medicine and transplantation with the course of pediatric oncology

д.м.н., зам. директора по научной работе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б.В. Афанасьева

moisiv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0340-4110VoznyukIgor A.ВознюкИгорь Алексеевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Deputy Director, professor, Department of neurology

д.м.н., проф. каф. неврологии, зам. директора по научной работе

voznjouk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9589-4136KulaginAlexander D.КулагинАлександр Дмитриевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Director, Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, Head, Professor B.V. Afanasyev Department of Hematology, Transfusion Medi- cine and Transplantation with the Course of Pediatric Oncology

д.м.н., директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева

kulagingem@rambler.ruPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»Saint-Petersburg I.I. Dzhanelidze Research Institute of Emergency MedicineГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»3006202216236431702202202032022Copyright ©; 2022, Polushin A.Y., Skiba I.B., Bakin E.A., Vladovskaya M.D., Moiseev I.S., Voznyuk I.A., Kulagin A.D.Copyright ©; 2022, Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А., Владовская М.Д., Моисеев И.С., Вознюк И.А., Кулагин А.Д.2022Polushin A.Y., Skiba I.B., Bakin E.A., Vladovskaya M.D., Moiseev I.S., Voznyuk I.A., Kulagin A.D.Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А., Владовская М.Д., Моисеев И.С., Вознюк И.А., Кулагин А.Д.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/821

Introduction. More than 50,000 haematopoietic stem cell transplantations (HSCTs) are performed worldwide each year to treat malignant blood cancers, solid tumours, bone marrow aplasia, primary immunodeficiency conditions, autoimmune disorders, and storage disorders. The success of HSCTs depends on many factors, including patient's past medical history.

Purpose. To assess the effect of an acute cerebrovascular accident (CVA) that occurred before the HSCT on the transplantation outcome in patients with blood cancer.

Materials and methods. We examined the results of 899 transplantations conducted between 2016 and 2018 at the R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Haematology and Transplantation of the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. We analysed transplantation parameters, as well as donor and recipient characteristics. Apart from intergroup comparisons, pseudo-randomization was performed using the Propensity Score Matching method. The survival rate analysis was conducted using the Kaplan–Meier estimate and the log rank test.

Results. Sixteen patients (1.8%) had cerebrovascular events in their past history before the HSCT: ischaemic stroke in 0.4% of cases and haemorrhagic stroke or intracerebral haemorrhage in 1.4% of cases. Patients with a history of cerebrovascular events included more people with leukaemia (p = 0.02), had more often received an allogenic transplant (р = 0.01), the donors more often had a partial rather than a full HLA match with the recipient (р = 0.06), had a lower body mass index (р = 0.02), and a lower Karnofsky/Lansky score (р = 0.01) than patients in the control group. The presence of a cardiovascular event had a statistically significant association with reduced overall survival rate of HSCT recipients (р = 0.0012).

Conclusion. Patients with blood cancer and stroke preceding the transplantation do not typically have any 'classical' risk factors (diabetes mellitus, venous system disorders, decreased cardiac output, significant atherosclerotic changes in precerebral arteries), therefore, secondary prevention guidelines for CVA during treatment of the main disease may not be effective and cannot be relied on. This article discusses the most likely causes of CVA in patients with blood cancer. A history of CVA before HSCT may have a significant effect on the transplantation outcome, but is not a contraindication for this treatment method. Recipient selection is a very important stage in HSCT planning. A multidisciplinary team should find a balance between the indications and contraindications for performing HSCT from an unrelated donor.

Введение. Ежегодно в мире выполняется более 50 тыс. трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при злокачественных заболеваниях системы крови, солидных опухолях, аплазиях кроветворения, первичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях и болезнях накопления. Успешность ТГСК зависит от многих факторов, в том числе от анамнеза пациента.

Цель исследования — оценить влияние перенесённого до ТГСК острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) на исход трансплантации у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Материалы и методы. Изучены результаты 899 трансплантаций, проведённых в НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в 2016–2018 гг. Анализировали параметры трансплантации, характеристики донора и реципиента. Помимо сравнения признаков между группами, проводилась псевдорандомизация с помощью метода Propensity Score Matching. Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана–Майера и логрангового теста.

Результаты. У 16 (1,8%) пациентов в анамнезе до ТГСК выявлены цереброваскулярные события: 0,4% случаев — ишемический инсульт, 1,4% — геморрагический инсульт или внутричерепное кровоизлияние. В группе пациентов с цереброваскулярными событиями в анамнезе в сравнении с группой пациентов без таковых было больше пациентов с лейкозами (р = 0,02), чаще выполнялась аллогенная трансплантация (р = 0,01), доноры чаще имели частичную, а не полную совместимость с реципиентом по HLA-системе (р = 0,06), более низкие индекс массы тела (р = 0,02) и индекс Карновского/Ланского (р = 0,01). Наличие цереброваскулярного события было значимо ассоциировано со снижением общей выживаемости реципиентов ТГСК (р = 0,0012).

Заключение. Для онкогематологических пациентов с инсультом перед трансплантацией не характерны «классические» факторы риска (сахарный диабет, заболевания венозной системы, сниженный сердечный выброс, выраженный атеросклероз прецеребральных артерий), что не в полной мере позволяет рассчитывать на потенциальную эффективность рекомендаций по вторичной профилактике ОНМК на этапе лечения основного заболевания. В статье обсуждаются наиболее вероятные причины ОНМК у онкогематологических пациентов. ОНМК в анамнезе перед ТГСК может оказывать значимое влияние на исход трансплантации, но не является противопоказанием для данного метода лечения. Селекция реципиентов является очень важным этапом при планировании ТГСК и требует междисциплинарного поиска баланса между показаниями и противопоказаниями к проведению неродственной ТГСК.

strokeischaemic strokehaemorrhagic stroketreatment complications in haematological disordersleukaemiaallogenic transplantationlong-term neurological complicationsинсультишемический инсультгеморрагический инсультосложнения лечения гематологических заболеванийлейкозаллогенная трансплантацияпродолжительные неврологические осложненияNiederwieser D., Baldomero H., Bazuaye N. et al. One and a half million hematopoietic stem cell transplants: continuous and differential improvement in worldwide access with the use of non-identical family donors. Haematologica. 2022; 107(5): 1045–1053. DOI: 10.3324/haematol.2021.279189Passweg J.R., Baldomero H., Chabannon C. et al. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Hematopoietic cell transplantation and cellular therapy survey of the EBMT: monitoring of activities and trends over 30 years. Bone Marrow Transplant. 2021; 56(7): 1651–1664. DOI: 10.1038/s41409-021-01227-8Скиба Я.Б., Полушин А.Ю., Прокудин М.Ю., и др. Остро возникшие симптоматические эпилептические приступы при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021; 13 (1): 65–82. Skiba Ya.B., Polushin А.Yu., Prokudin М.Yu. et al. Acute symptomatic seizures during haematopoietic stem cell transplantation. Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2021; 13(1): 65–82. (In Russ.) DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.049Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л. и др. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 3(3): 30–36. Afanasiev B.V., Zubarovskaya L.S., Alyanskiy A.L. et al. Selection of donor of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation]. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016; 3(3): 30–36. (In Russ.) DOI: 10.17650/2311-1267-2016-3-3-30-36Sorror M.L., Maris M.B., Storb R. et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005; 106(8): 2912–2919. DOI: 10.1182/blood-2005-05-2004Sorror M.L., Storb R.F., Sandmaier B.M. et al. Comorbidity-age index: a clinical measure of biologic age before allogeneic hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2014; 32(29): 3249–3256. DOI: 10.1200/JCO.2013.53.8157Cestari D.M., Weine D.M., Panageas K.S. et al. Stroke in patients with cancer: incidence and etiology. Neurology. 2004; 62(11): 2025–2030. DOI: 10.1212/01.wnl.0000129912.56486.2bNguyen T., DeAngelis L.M. Stroke in cancer patients. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2006; 6(3): 187–192. DOI: 10.1007/s11910-006-0004-0Coplin W.M., Cochran M.S., Levine S.R. et al. Stroke after bone marrow transplantation: frequency, aetiology and outcome. Brain. 2001; 124(Pt 5): 1043–1051. DOI: 10.1093/brain/124.5.1043Horowitz N., Brenner B. Thrombophilia and cancer. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2008; 36(3–4): 131–136. DOI: 10.1159/000175151Piatkowska-Jakubas B., Krawczyk-Kuliś M., Giebel S. et al. Use of L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia: recommendations of the Polish Adult Leukemia Group. Pol. Arch. Med. Wewn. 2008; 118(11): 664–669.Щугарева Л.М., Иова А.С., Иванова О.В., и др. Неврологические осложнения при острой лейкемии у детей. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014; 8(4): 60–68. DOI: 10.17816/psaic161 Shchugareva L.M., Iova A.S., Ivanova O.V. et al. Neurological complications in acute leukemia in children. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014; 8(4): 60–68. (In Russ.) DOI: 10.17816/psaic161Morris B., Partap S., Yeom K. et al. Cerebrovascular disease in childhood cancer survivors: a Children’s Oncology Group Report. Neurology. 2009; 73(22): 1906–1913. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181c17ea8Yeh E.T., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53(24): 2231–2247. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.02.050Zoller B., Ji J., Sundquist J., Sundquist K. Risk of haemorrhagic and ischaemic stroke in patients with cancer: a nationwide follow-up study from Sweden. Eur. J. Cancer. 2012; 48(12): 1875–1883. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.01.005Nishiguchi T., Mochizuki K., Shakudo M. et al. CNS complications of hematopoietic stem cell transplantation. AJR Am. J. Roentgenol. 2009; 192(4): 1003–1011. DOI: 10.2214/AJR.08.1787Delios A.M., Rosenblum M., Jakubowski A.A. et al. Central and peripheral nervous system immune mediated demyelinating disease after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for hematologic disease. J. Neurooncol. 2012; 110(2): 251–256. DOI: 10.1007/s11060-012-0962-9Syed F.I., Couriel D.R., Frame D. et al. Central nervous system complications of hematopoietic stem cell transplant. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2016; 30(4): 887–898. DOI: 10.1016/j.hoc.2016.03.009Dhar R. Neurologic complications of transplantation. Neurocrit. Care. 2018; 28(1): 4–11. DOI: 10.1007/s12028-017-0387-6Weber C., Schaper J., Tibussek D. et al. Diagnostic and therapeutic implications of neurological complications following paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(3): 253–259. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705905Kang J.M., Kim Y.J., Kim J.Y. et al. Neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: analysis of prognostic factors. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015; 21(6): 1091–1098. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.02.007Cai X., Fu H.X., Mo X.D. et al. Comparison of hemorrhagic and ischemic stroke after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020; 55(11): 2087–2097. DOI: 10.1038/s41409-020-0903-8Del Prete C., Kim T., Lansigan F. et al. The epidemiology and clinical associations of stroke in patients with acute myeloid leukemia: a review of 10,972 admissions from the 2012 National Inpatient Sample. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1): 74–77.e1. DOI: 10.1016/j.clml.2017.09.008Вознюк И.А., Янишевский С.Н., Чечулов П.В. и др. Ишемический инсульт: клинические рекомендации по первичной и вторичной профилактике: методическое пособие для врачей. СПб.; 2018. 32 с. Voznyuk I.A., Yanishevskiy S.N., Chechulov P.V. et al. Ischemic stroke: clinical recommendations for primary and secondary prevention: a methodological guide for doctors. St. Petersburg; 2018. (In Russ.)Kleindorfer D.O., Towfighi A., Chaturvedi S. et al. 2021 Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association [published correction appears in Stroke. 2021; 52(7): e483–e484]. Stroke. 2021; 52(7): e364–e467. DOI: 10.1161/STR.0000000000000375Zoller B., Ji J., Sundquist J,. Sundquist K. Risk of haemorrhagic and ischaemic stroke in patients with cancer: a nationwide follow-up study from Sweden. Eur. J. Cancer. 2012; 48(12): 1875–1883. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.01.005Bova I., Bornstein N., Korczyn A. Acute infection as a risk factor for ischemic stroke. Stroke. 1996; 27(12): 2204–2206. DOI: 10.1161/01.str.27.12.2204Sandoval-Montes C., Santos-Argumedo L. CD38 is expressed selectively during the activation of a subset of mature T cells with reduced proliferation but improved potential to produce cytokines. J. Leukoc. Biol. 2005; 77(4): 513–521. DOI: 10.1189/jlb.0404262Choe C.U., Lardong K., Gelderblom M. et al. CD38 exacerbates focal cytokine production, postischemic inflammation and brain injury after focal cerebral ischemia. PLoS One. 2011; 6(5): e19046.DOI: 10.1371/journal.pone.0019046. Erratum in: PLoS One. 2011; 6(7). DOI: 10.1371/annotation/295c388d-013d-4bb9-b4e4-da8e88317594Austin P.C., Xin Yu A.Y., Vyas M.V. et al. Applying propensity score methods in clinical research in neurology. Neurology. 2021; 97(18): 856–863. DOI: 10.1212/WNL.0000000000012777