Annals of Clinical and Experimental NeurologyAnnals of Clinical and Experimental NeurologyАнналы клинической и экспериментальной неврологии2075-54732409-2533Eco-Vector90910.54101/ACEN.2023.1.4Original articlesОригинальные статьиResearch ArticleCerebrovascular complications of hematopoetic stem cell transplantation in patients with hematologic malignanciesЦереброваскулярные осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниямиhttps://orcid.org/0000-0001-8699-2482PolushinAlexey Yu.ПолушинАлексей Юрьевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Head, Scientific and Clinical Center for Transplantation and Cell Therapy in Autoimmune and Neurodegenerative Diseases, Head, Research Laboratory of Neurooncology and Autoimmune Diseases, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology; Associate Professor, Department of neurology, First Pavlov State Medical University

к.м.н., врач-невролог, рук. Научно-клинического центра трансплантации и клеточной терапии при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях, зав. НИЛ нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент каф. неврологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

alexpolushin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1955-1032SkibaIaroslav B.СкибаЯрослав Богданович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Neurologist, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, First Pavlov State Medical University

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

yaver-99@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5694-4348BakinEvgeny A.БакинЕвгений Александрович
Russian Federation

Cand. Sci. (Tekh.), Senior Researcher, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, First Pavlov State Medical University

к.т.н., с.н.с. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

eugene.bakin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0215-4623VladovskayaMaria D.ВладовскаяМария Давидовна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Head, Department of Hospital Registers, Senior Researcher, Research Laboratory of Neurooncology and Autoimmune Diseases, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, First Pavlov State Medical University

к.м.н., зав. отд. госпитальных регистров клиники НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, с.н.с. НИЛ нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

rus-bmt-reg@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9839-3169YakovlevaVictoria A.ЯковлеваВиктория Алексеевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Neurologist, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, First Pavlov State Medical University

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

24ro80@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4332-0114MoiseevIvan S.МоисеевИван Сергеевич
Russian Federation

D. Sci, (Med.), Hematologist, Deputy Director for Scientific Work, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, Professor, B.V. Afanasyev Department of Hematology, Transfusion Medicine and Transplantation with the Course of Pediatric Oncology, First Pavlov State Medical University

д.м.н., зам. директора по научной работе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, профессор каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

moisiv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6484-286XYanishevskiyStanislav N.ЯнишевскийСтанислав Николаевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Head, Research Laboratory of Neurology and Neurorehabilitation, Professor, Department of Neurology and Psychiatry, Chief Researcher, Research Institute of Technologies for Predicting the Risk of Cardiovascular Complications, Center for Personalized Medicine, V.A. Almazov National Medical Research Center; Associate professor, Department of Nervous Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy

д.м.н., зав. НИЛ неврологии и нейрореабилитации, профессор каф. неврологии и психиатрии, г.н.с. НИЛ технологий прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»; доцент кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

stasya71@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0340-4110VoznyukIgor A.ВознюкИгорь Алексеевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor, Department of Neurology, First Pavlov State Medical University; Professor, Department of Nervous Diseases, S.M. Kirov Military Medical Academy

д.м.н., профессор каф. неврологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»; профессор каф. нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

voznjouk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9589-4136KulaginAlexander D.КулагинАлександр Дмитриевич
Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor, Director, R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, Head, B.V. Afanasyev Department of Hematology, Transfusion Medicine and Transplantation with the Course of Pediatric Oncology, First Pavlov State Medical University

д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

kulagingem@rambler.ruPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»S.M. Kirov Military Medical AcademyФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»Almazov National Medical Research CentreФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени B.A. Алмaзoвa»2903202317127352410202221122022Copyright ©; 2023, Polushin A.Y., Skiba I.B., Bakin E.A., Vladovskaya M.D., Yakovleva V.A., Moiseev I.S., Yanishevskiy S.N., Voznyuk I.A., Kulagin A.D.Copyright ©; 2023, Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А., Владовская М.Д., Яковлева В.А., Моисеев И.С., Янишевский С.Н., Вознюк И.А., Кулагин А.Д.2023Polushin A.Y., Skiba I.B., Bakin E.A., Vladovskaya M.D., Yakovleva V.A., Moiseev I.S., Yanishevskiy S.N., Voznyuk I.A., Kulagin A.D.Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А., Владовская М.Д., Яковлева В.А., Моисеев И.С., Янишевский С.Н., Вознюк И.А., Кулагин А.Д.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/909

Introduction. Modern transplantation and biological therapy methods are associated with a wide range of adverse events and complications. Incidence and variety of neurological complications mostly depend on myelo- and immunosuppression severity and duration as well as on donor's and recipient's characteristics. The most frequent complications involving the nervous system include neurotoxic reactions, infections, autoimmune and lymphoproliferative diseases, and dysmetabolic conditions as well as cerebrovascular complications that potentially affect transplantation outcomes.

Objective. To evaluate the impact of post-transplantation cerebrovascular events (CVEs) on transplantation outcomes in patients with hematologic malignancies.

Materials and methods. We analyzed 899 transplantations performed at the Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology, and Transplantation, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, from 2016 to 2018. We assessed transplantation parameters and donor's and recipient's characteristics by intergroup comparison, pseudo-randomization (propensity score matching), Kaplan–Meier survival analysis, and log-rank tests.

Results. Post-transplantatively, CVEs developed in 2.6% (n = 23) of cases: 13 (1.4%) ischemic strokes and 11 (1.2%) hemorrhagic strokes or intracranial hemorrhages were diagnosed. CVEs developed on days 99.5 ± 39.2 post hematopoetic stem cell transplantation (HSCT). There were more patients with non-malignant conditions in the CVE group as compared to the non-CVE group (21.7% vs 7.9%; p = 0.017). Patients with CVE had a significantly lower Karnofsky index (75.6 ± 21.3 vs 85.2 ± 14.9; p = 0.008). Statistically, we also note some non-significant trends: patients with CVE more often underwent allogenic HSCT (82.6% vs 64.0%; p = 0.077) while donors were more often partially (rather than totally) HLA compatible for recipients (39.1% vs 21.1%; p = 0.33). Patients with CVE more often had a history of venous thromboses (13.3% vs 4.2%; p = 0.077). Post-HSCT stroke decreased post-transplantation longevity by approximately 3 times (331.8 ± 81.6 vs 897.9 ± 25.4 post HSCT; p = 0.0001). In the CVE group, survival during first 180 days post HSCT (landmarks post-HSCT Day+60 and Day+180) was significantly lower as compared to that in the CVE-free group. If CVE developed during first 30 days and 100 days post HSCT, vascular catastrophe did not affect post-HSCT survival significantly.

Conclusion. Whereas ischemic stroke is a long-term HSCT complication (beyond D+100 post transplantation), hemorrhagic stroke is a short-term complication (D0–D+100 post HSCT). CVEs affect survival in patients with hematologic malignancies, especially those developed between D+60 and D+180 post HSCT. History of venous abnormalities, low Karnofsky index at HSCT initiation, and the type of allogenic HSCT, especially from half-matched donors, can be considered as negative outcome risk factors in post-HSCT CVE.

Введение. Использование современных трансплантационных и биологических методов терапии сопряжено с большим спектром нежелательных явлений и осложнений. Частота и разнообразие неврологических осложнений во многом зависят от степени и длительности миело-, иммуносупрессии, характеристик донора и реципиента. Наиболее частыми осложнениями с поражением нервной системы являются нейротоксические реакции, инфекционные, аутоиммунные, лимфопролиферативные заболевания, дисметаболические состояния, а также цереброваскулярные осложнения, потенциально влияющие на исход трансплантации.

Цель исследования — оценить влияние цереброваскулярных событий (ЦВС) в посттрансплантационном периоде на исход трансплантации у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Материалы и методы. Проанализировано 899 трансплантаций в Институте детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2016 по 2018 г. Анализировали параметры трансплантации, характеристики донора и реципиента. Проведены сравнение признаков между группами, псевдорандомизация (метод Propensity Score Matching), анализ выживаемости с помощью метода Каплана–Майера и логрангового теста.

Результаты. На посттрансплантационном этапе ЦВС отмечались у 23 (2,6%) пациентов: у 13 (1,4%) диагностирован ишемический инсульт, у 11 (1,2%) — геморрагический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (у 1 пациента произошла геморрагическая трансформация ишемического инсульта). ЦВС развивались на 99,5 ± 39,2 день после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В группе пациентов с ЦВС в сравнении с группой пациентов без таковых было больше пациентов с незлокачественными заболеваниями (21,7% против 7,9%; р = 0,017). Пациенты с ЦВС имели значимо более низкий индекс Карновского (75,6 ± 21,3 против 85,2 ± 14,9; р = 0,008). Обращают на себя внимание также тенденции за пределами статистической значимости: пациентам с ЦВС чаще выполнялась трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (82,6% против 64,0%; р = 0,077), доноры по HLA-системе чаще были частично (а не полностью) совместимыми с реципиентами (39,1% против 21,1%; р = 0,33). Пациенты с ЦВС также чаще имели в анамнезе тромбозы венозной системы (13,3% против 4,2%; р = 0,077). Развитие инсульта после ТГСК влияло на длительность жизни пациентов, снижая её практически втрое (331,8 ± 81,6 против 897,9 ± 25,4 после ТГСК; р = 0,0001). При развитии ЦВС в первые 180 дней после ТГСК выживаемость пациентов была значимо ниже в сравнении с группой пациентов без ЦВС. При развитии ЦВС в первые 30 дней и в первые 100 дней после ТГСК факт сосудистой катастрофы значимо не влиял на выживаемость пациентов.

Заключение. Ишемический инсульт относится к отдалённым последствиям ТГСК (за пределами 100 дней после ТГСК), геморрагический инсульт — к ранним осложнениям (до 100 дней после ТГСК). ЦВС влияют на выживаемость пациентов онкогематологического профиля, в особенности при возникновении в срок от 60 до 180 дней после ТГСК. Наличие у пациентов патологии венозной системы в анамнезе и низкого индекса Карновского на входе в трансплантацию, сам вид трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, в особенности с частично совместимыми донорами, могут рассматриваться в качестве факторов риска негативного исхода терапии в случае возникновения ЦВС в посттрансплантационном периоде.

strokeischemic strokehemorrhagic strokehematological management complicationsleukemiaallogenic transplantationlong-term neurological complicationsинсультишемический инсультгеморрагический инсультосложнения лечения гематологических заболеванийлейкозаллогенная трансплантацияпродолжительные неврологические осложненияGraus F., Saiz A., Sierra J. et al. Neurologic complications of autologous and allogeneic bone marrow transplantation in patients with leukemia: a comparative study. Neurology. 1996; 46(4): 1004–1009. DOI: 10.1212/wnl.46.4.1004Chen C.Y., Tai C.H., Cheng A. et al. Intracranial hemorrhage in adult patients with hematological malignancies. BMC Med. 2012; 33(10): 97–106. doi: 10.1002/mds.27485Lin T.A., Gau J.P., Liu Y.C. et al. Cerebrovascular disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, risk, and clinical outcome. Int. J. Hematol. 2019; 109(5): 584–592. doi: 10.1007/s12185-019-02624-yСкиба Я.Б., Полушин А.Ю., Янишевский С.Н. и др. Оценка риска развития ишемического инсульта у реципиентов трансплантации кроветворных клеток костного мозга в зависимости от интенсивности режима кондиционирования, происхождения и источника трансплантата. В сб.: XXII Давиденковские чтения. Материалы Конгресса с международным участием. Под ред. С.В. Лобзина. СПб.; 2020: 373–374. Skiba Ya.B., Polushin A.Yu., Yanishevsky S.N. et al. Assessment of the risk of ischemic stroke in recipients of bone marrow hematopoietic cell transplantation, depending on the intensity of the conditioning regime, the origin and source of the transplant. In: the collection. In: Lobzin S.V. (ed.) XXII Davidenkov readings. Materials of congress with international participation. St. Petersburg; 2020: 373–374. (In Russ.)Chow E.J., Baker K.S., Lee S.J. et al. Influence of conventional cardiovascular risk factors and lifestyle characteristics on cardiovascular disease after hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2014; 32(3): 191–198. doi: 10.1200/JCO.2013.52.6582Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А. и др. Инсульт перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — возможный фактор риска неблагоприятного исхода терапии пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022; 16(2): 36–43. Polushin A.Y., Skiba I.B., Bakin E.A. et al. Stroke before a haematopoietic stem cell transplantation is a potential risk factor for poor response to therapy in patients with blood cancer. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2022; 16(2): 36–43. doi: 10.54101/ACEN.2022.2.4Labrador J., Lopez-Anglada L., Perez-Lopez E. et al. Analysis of incidence, risk factors and clinical outcome of thromboembolic and bleeding events in 431 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients. Haematologica. 2013; 98(3): 437–443. doi: 10.3324/haematol.2012.069559Nishiguchi T., Mochizuki K., Shakudo M. et al. CNS complications of hematopoietic stem cell transplantation. AJR. 2009; 192(4): 1003–1011. DOI: 10.2214/AJR.08.1787Dhar R. Neurologic complications of transplantation. Neurocrit. Care. 2018; 28(1): 4–11. doi: 10.1007/s12028-017-0387-6Delios A.M., Rosenblum M., Jakubowski A.A. et al. Central and peripheral nervous system immune mediated demyelinating disease after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for hematologic disease. J. Neurooncol. 2012; 110(2): 251–256. doi: 10.1007/s11060-012-0962-9Syed F.I., Couriel D.R., Frame D. et al. Central nervous system complications of hematopoietic stem cell transplant. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2016; 30(4): 887–898. doi: 10.1016/j.hoc.2016.03.009Скиба Я.Б., Полушин А.Ю., Прокудин М.Ю. и др. Остро возникшие симптоматические эпилептические приступы при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021; 13(1): 65–82. Skiba Ya.B., Polushin А.Yu., Prokudin М.Yu. et al. Acute symptomatic seizures during haematopoietic stem cell transplantation. Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2021; 13(1): 65–82. (In Russ.) doi: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.049Бардаков С.Н., Полушин А.Ю., Царгуш В.А. и др. Анти-MuSK-миастения как осложнение аллогенной трансплантации. Российский неврологический журнал. 2022; 27(4): 44–54. Bardakov S.N., Polushin A.Yu., Tsargush V.A. et al. Anti-MuSK myasthenia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Russian Neurological Journal. 2022; 27(4): 44–54. (In Russ.) doi: 10.30629/2658-7947-2022-27-4-44-54Denier C., Bourhis J.H., Lacroix C. et al. Spectrum and prognosis of neurologic complications after hematopoietic transplantation. Neurology. 2006; 67(11): 1990–1997. doi: 10.1212/01.wnl.0000247038.43228.17Rosenfeld M.R., Pruitt A. Neurologic complications of bone marrow, stem cell, and organ transplantation in patients with cancer. Semin. Oncol. 2006; 33(3): 352–361. doi: 10.1053/j.seminoncol.2006.03.003Jagannathan J.P., Ramaiya N., Gill R.R. et al. Imaging of complications of hematopoietic stem cell transplantation. Radiol. Clin. North Am. 2008; 46(2): 397–417. doi: 10.1016/j.rcl.2008.04.004Quant E.C., Wen P.Y. Response assessment in neuro-oncology. Curr. Oncol. Rep. 2011; 13(1): 50–56. DOI: 10.1007/s11912-010-0143-yWeber C., Schaper J., Tibussek D. et al. Diagnostic and therapeutic implications of neurological complications following paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(3): 253–259. doi: 10.1038/sj.bmt.1705905Pruitt A., Graus F., Rosenfeld M. Neurological complications of transplantation: Part I: Hematopoietic cell transplantation. Neurohospitalist. 2013; 3(1): 24–38. doi: 10.1177/1941874412455338Dowling M.R., Li S., Dey B.R. et al. Neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: risk factors and impact. Bone Marrow Transplant. 2018; 53(2): 199–206. doi: 10.1038/bmt.2017.239Bhatt V.R., Balasetti V., Jasem J.A. et al. Central nervous system complications and outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15(10): 606–611. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.004Kang J.M., Kim Y.J., Kim J.Y. et al. Neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: analysis of prognostic factors. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015; 21(6): 1091–1098. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.007Balaguer-Rosello A., Bataller L., Pinana J.L. et al. Noninfectious neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2019; 25(9):1818-1824. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.024Coplin W.M., Cochran M.S., Levine S.R. et al. Stroke after bone marrow transplantation: frequency, aetiology and outcome. Brain. 2001; 124(Pt 5): 1043–1051. doi: 10.1093/brain/124.5.1043Lepik K.V., Kozlov A.V., Borzenkova E.S. et al. Safety and efficacy of nivolumab applied at different dosage in the patients with relapsing Hodgkin lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell. Ther. Transplant. 2018; 7(2): 28–35. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-28-35Moskowitz M.A., Lo E.H., Iadecola C. The science of stroke: mechanisms in search of treatments. Neuron. 2010; 67(2): 181–198. doi: 10.1016/j.neuron.2010.07.002 Erratum in: Neuron. 2010; 68(1): 161.Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat. Med. 2011; 17(7): 796–808. doi: 10.1038/nm.2399Shichita T., Ito M., Yoshimura A. Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. Front. Cell Neurosci. 2014; 8: 319. doi: 10.3389/fncel.2014.00319Cai X., Fu H.X., Mo X.D. et al. Comparison of hemorrhagic and ischemic stroke after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020; 55(11): 2087–2097. doi: 10.1038/s41409-020-0903-8Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л. и др. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 3(3): 30–36. Afanasiev B.V., Zubarovskaya L.S., Alyanskiy A.L. et al. Selection of donor of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016; 3(3): 30–36. (In Russ.) doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-3-30-36