Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы

S. N. Illarioshkin1, P. A. Slominsky2, M. I. Shadrina2, G. Kh. Bagyeva1, T. B. Zagorovskaya1, E. D. Markova1, A. V. Karabanov1, V. V. Poleshchuk1, E. V. Polevaya1, N. V. Fedorova3, S. A. Limborskaya2, I. A. Ivanova-Smolenskaya1
1НИИ неврологии РАМН (Москва), Россия; 2Институт молекулярной генетики РАН (Москва), Россия; 3Российская медицинская академия последипломного образования (Москва), Россия

Аннотация


Проведен поиск мутаций в генах PRKN (паркин), LRRK2 и SNCA (a-синуклеин) у 359 пациентов славянского этнического происхождения (169 мужчин и 190 женщин) с болезнью Паркинсона, из которых 345 представляли спорадические случаи. Возраст манифестации симптомов составил от 23 до 84 лет, пациенты с ювенильным паркинсонизмом (дебют симптомов до 20 лет) исключались из набора. При исследовании мажорной мутации G2019S в гене LRRK2, а также структурных перестроек в генах PRKN и SNCA было установлено, что при болезни Паркинсона частота изучаемых мутаций составляет 7,5% (27 больных из 359). Мутация LRRK2-G2019S выявлена у 1,1% больных, экзонные перестройки в паркине -у 5,8% (в том числе у 10,7% больных с ранней формой болезни Паркинсона и у 1,7% пациентов с поздней формой болезни), дупликация гена SNCA -у 2 больных. Проведенный анализ показал выраженную гетерогенность молекулярной структуры болезни Паркинсона в российской популяции, что позволяет считать данное заболевание не единой нозологической формой, а совокупностью самостоятельных (хотя и сходных) нейродегенеративных синдромов. Идентификация наследуемых мутаций в части спорадических случаев болезни Паркинсона существенно меняет семейный прогноз и требует проведения медико-генетического консультирования у лиц из группы высокого риска.

Ключевые слова

болезнь Паркинсона; спорадические случаи; мутационный анализ; генетическая гетерогенность; медико-генетическое консультирование

Полный текст:

PDF

Литература

Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А. и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; 8: 66–72.

Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н. Семейные случаи болезни Паркинсона (клиникоогенетический анализ). Мед. генетика 2002; 5: 234–237.

Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус К, 2003.

Иллариошкин С.Н., Загоровская И.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2002; 5: 47–51.

Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2005; 5: 41–49.

Berg D., Schweitzer K.J., Leitner P. et al. Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson’s disease. Brain 2005; 128: 3000–3011.

DeRijk M.C., Breteler M.M., Graveland G.A. et al. Prevalence of Parkinson’s disease in the elderly: the Rotterdam study. Neurology 1995; 45: 2143–2146.

Di Fonzo A., Tassorelli C., De Mari M. et al. Comprehensive analysis of the LRRK2 gene in sixty families with Parkinson’s disease. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14: 322–331.

Elbaz A., Grigoletto F., Balderschi M. et al. Familial aggregation of Parkinson’s disease: A population-based case-control study in Europe. Neurology 1999; 52: 1876–1882.

Farrer M., Kachergus J., Forno L. еt al. Comparison of kindreds with familial parkinsonism and ббsynuclein genomic multiplications. Ann. Neurol. 2004; 55: 174–179.

Farrer M., Stone J., Mata I.F. et al. LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology 2005; 65: 738–740.

Foroud T. LRRK2: both a cause and a risk factor for Parkinson’s disease? Neurology 2005; 65: 664–665.

Foroud T., Uniacke S.K., Liu L. et al. Heterozygosity for a mutation in the parkin gene leads to later onset Parkinson disease. Neurology 2003; 60: 796–801.

Gilks W.P., Abou-Sleiman P.M., Gandhi S. et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease. Lancet 2005; 365: 415–416.

Golbe L.I. Young onset Parkinson’s disease: a clinical review. Neurology 1991; 41: 168–173.

Golbe L.I. Alpha-synuclein and Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1999; 14: 6–9.

Hernandez D.G., Paisan Ruiz C., McInerney Leo A. et al. Clinical and positron emission tomography of Parkinson’s disease caused by LRRK2. Ann. Neurol. 2005; 57: 453–456.

Hilker R., Klein C., Hedrich K. et al. The striatal dopaminergic deficit is dependent on the number of mutant alleles in a family with mutations in the parkin gene: evidence for enzymatic function in humans. Neurosci. Lett. 2002; 323: 50–54.

Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992; 55: 181–184.

Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. et al. Lack of a-synuclein gene mutations in families with autosomal dominant Parkinson’s disease. J. Neurol. 2000; 247: 968–969.

Khan N.L., Graham E., Critchley P. et al. Parkin disease: a phenotypic study of a large series of cases. Brain 2003; 126: 1279–1292.

Kitada T., Asakawa S., Hattori N. et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998; 392: 605–608.

Kruger R., Vieira-Saecker A., Kuhn W. et al. Increased susceptibility to sporadic Parkinson’s disease by a certain combined бб synuclein/apolipoprotein E genotype. Ann. Neurol. 1999; 45: 611–617.

Leroy E., Boyer R., Auburger G. et al. The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease. Nature 1998; 395: 451–452.

Lesage S., Diirr A., Tazir M. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabs. New Engl. J. Med. 2006; 354: 422–423.

Liicking C.B., Diirr A., Bonifati V. et al. Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the parkin gene. New Engl. J. Med. 2000; 342: 1560–1567.

Mata I.F., Lockhart P.J., Farrer M.J. Parkin genetics: one model for Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 127–133.

Mata I.F., Ross O.A., Kachergus J. et al. LRRK2 mutations are a common cause of Parkinson’s disease in Spain. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 391–394.

Morrison K.E. Parkin mutations and early onset parkinsonism. Brain 2003; 126: 1250–1251.

Mouradian M.M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease. Neurology 2002; 58: 179–185.

Ozelius L.J., Senthil G., Saunders Pullman R. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in Ashkenazi Jews. New Engl. J. Med. 2006; 354: 424–425.

Paisan-Ruiz C., Jain S., Evans E.W. et al. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK88linked Parkinson’s disease. Neurol. 2004; 44: 595–600.

Paisan-Ruiz C., Lang A.E., Kawarai T. et al. LRRK2 gene in Parkinson disease: mutation analysis and case control association study. Neurology 2005; 65: 696–700.

Piccini P., Burn D.J., Ceravolo R. et al. The role of inheritance in sporadic Parkinson’s disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins. Ann. Neurol. 1999; 45: 577–582.

Singleton A.B., Farrer M., Johnson J. et al. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science 2003; 302: 841.

Tan E.K., Khajavi M., Thoronby J.I. et al. Variability and validity of polymorphism association studies in Parkinson’s disease. Neurology 2000; 55: 533–538.

Veldman B., Wijn A., Knoers N. et al. Genetic and environmental risk factors in Parkinson’s disease. Clin. Neurol. Neurosurg. 1998; 100: 15–26.

Vieregge P., Hagenah J., Heberlein I. et al. Parkinson’s disease in twins: a follow-up study. Neurology 1999; 53: 566–572.

Vila M., Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson’s disease. Nat. Med. 2004; 10 (Suppl.): S58–S62.

West A., Periquet M., Lincoln S. et al. Complex relationship between parkin mutations and Parkinson disease. Am. J. Med. Genet. 2002; 114: 584–591.

Wszolek Z.K., Pfeiffer R.F., Tsuboi Y. et al. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology. Neurology 2004; 62: 161991622.

Zabetian C.P., Samii A., Mosley A.D. et al. A clinic based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Ibid. 2005; 65: 741–744.

Zimprich A., Biskup S., Leitner P. et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 2004; 44: 601–607.