Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе

Anastasia V. Vladykina1, Vladimir D. Nazarov1, Vladimir S. Krasnov1, Ekaterina I. Koroleva1, Polina A. Fedorova1, Anna N. Moshnikova1, Aleksandra V. Mazing1, Sergey V. Lapin1, Vladimir L. Emanuel1, Dmitriy I. Rudenko1, Fatima R. Stuchevskaya2, Sergey M. Zatakovenko3, Tatyana A. Pavlova4, Tatyana M. Alekseeva4, Vitaliy V. Goldobin5
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; 2ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург; СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», Санкт-Петербург, Россия; 3СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», Санкт-Петербург, Россия; 4ФГБУ «НМИЦ имени В.А. Алмазова», Санкт-Петербург, Россия; 5ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия

Аннотация


Введение. Ранняя постановка диагноза бокового амиотрофического склероза (БАС) затруднена из-за низкой чувствительности клинических критериев на начальных этапах развития болезни, а также отсутствия достоверных лабораторных биомаркеров. При разрушении нейрона накопленные в избытке гиперфосфорилированные тяжёлые цепи нейрофиламентов (ТНФ) высвобождаются и попадают в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), что потенциально может использоваться при ранней диагностике БАС. Кроме этого, ТНФ могут обладать прогностической значимостью.

Цель работы — исследование клинической значимости повышения концентрации ТНФ в ЦСЖ при БАС.

Материалы и методы. Исследование включало 33 пациентов с диагностированным по критериям El Escorial БАС, 30 пациентов группы контроля (после флебэктомии), а также 28 пациентов группы сравнения: с рассеянным склерозом (n = 16), аутоиммунным энцефалитом (n = 5), клещевым энцефалитом (n = 1), первичным латеральным склерозом (n = 2), прогрессирующей мышечной атрофией (n = 1), другими патологиями (синдром беспокойных ног, компрессионная миелопатия, паранеопластическая дегенерация мозжечка; n = 3). У всех пациентов была проведена люмбальная пункция, после чего содержание ТНФ определяли с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Выявлена статистически значимая разница концентрации ТНФ у пациентов с БАС и у пациентов из группы сравнения (p < 0,0001). При пороговой концентрации ТНФ (0,785 нг/мл) чувствительность и специфичность теста составили 94 и 86% соответственно. Повышенная концентрация ТНФ в ЦСЖ у пациентов с подтверждённым БАС наблюдалась в 94% случаев, в группе сравнения — лишь у 14% пациентов. Между группой БАС и группой контроля выявлена статистически значимая разница в концентрации ТНФ (p < 0,0001). Обнаружены отрицательная корреляция между концентрацией ТНФ в ЦСЖ и длительностью течения заболевания (r = –0,5172; p = 0,0029), положительная корреляция между скоростью прогрессии заболевания и концентрацией ТНФ (r = 0,5480; p = 0,001).

Выводы. Результаты проведённого исследования свидетельствуют о высокой клинической значимости ТНФ в ЦСЖ при БАС.

Для цитирования: Владыкина А.В., Назаров В.Д., Краснов В.С., Королева Е.И., Федорова П.А., Мошникова А.Н., Мазинг А.В., Лапин С.В., Эмануэль В.Л., Руденко Д.И., Стучевская Ф.Р., Затаковенко С.М., Павлова Т.А., Алексеева Т.М., Голдобин В.В. Исследование диагностической значимости тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2021. 15(1): 43–50. https://doi.org/10.25692/ACEN.2021.1.5

Литература

  1. Завалишин И.А. (ред.) Боковой амиотрофический склероз. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
  2. Гусев Е.И., Коновалов А.Н. (ред.) Клинические рекомендации. Неврология и нейрохирургия. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
  3. Geevasinga N., Menon P., Scherman D.B. et al. Diagnostic criteria in amyotrophic lateral sclerosis: A multicenter prospective study. Neurology. 2016; 87(7): 684–690. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002988. PMID: 27440148.
  4. Brown R.H. Jr. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. In: Hauser S.L. (ed.) Harrison’s neurology in clinical medicine. 4th ed. N.Y.: McGraw-Hill Education, 2017: 449–459.
  5. De Vos K.J., Hafezparast M. Neurobiology of axonal transport defects in motor neuron diseases: Opportunities for translational research? Neurobiol Dis. 2017; 105: 283–299. DOI: 10.1016/J.NBD.2017.02.004. PMID: 28235672.
  6. Petzold A. Neurofilament phosphoforms: Surrogate markers for axonal injury, degeneration and loss. J Neurol Sci. 2005; 233: 183–198. DOI: 10.1016/J.JNS.2005.03.015. PMID: 15896809.
  7. Nixon R.A., Lewis S.E. Differential turnover of phosphate groups on neurofilament subunits in mammalian neurons in vivo. J. Biol. Chem. 1986; 261(35): 16298–16301. PMID: 3782120.
  8. Gong C., Shaikh S., Wang J., et al. Phosphatase activity toward abnormally phosphorylated τ: decrease in Alzheimer disease brain. J Neurochem. 1995; 65: 732–738. DOI: 10.1046/J.1471-4159.1995.65020732.x.
  9. Yuan A., Rao M.V., Veeranna, Nixon R.A. Nixon neurofilaments at a glance. J Cell Sci. 2012; 125: 3257–3263. DOI: 10.1242/JCS.104729. PMID: 22956720.
  10. Williamson T.L., Bruijn L.I., Zhu Q., et al. Absence of neurofilaments reduces the selective vulnerability of motor neurons and slows disease caused by a familial amyotrophic lateral sclerosis-linked superoxide dismutase 1 mutant. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95(16): 9631–9636. DOI: 10.1073/PNAS.95.16.9631. PMID: 9689132.
  11. Воробьева А.А., Фоминых В.В., Онуфриев М.В. и др. Использование тяжелых цепей фосфорилированных нейрофиламентов в качестве маркера нейродегенерации при демиелизирующих заболеваниях ЦНС. Нейрохимия. 2014; 31(3): 254–259. DOI: 10.7868/S1027813314030145.
  12. Брылев Л.В. Роль белков клеточного цикла и протеолитических ферментов в патогенезе бокового амиотрофического склероза: дис. … канд. мед. наук. М., 2009. 143 с.
  13. Poesen K., De Schaepdryver M., Stubendorff B., et al. Neurofilament markers for ALS correlate with extent of upper and lower motor neuron disease. Neurology. 2017; 88(24): 2302–2309. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004029. PMID: 28500227.
  14. Reijn T.S., Abdo W.F., Schelhaas H.J., et al. CSF neurofilament protein analysis in the differential diagnosis of ALS. J Neurol. 2009; 256(4): 615–619. DOI: 10.1007/s00415-009-0131-z. PMID: 19296046.
  15. Xu Z., Henderson R.D., David M., et al. Neurofilaments as biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016; 11(10): e0164625. DOI: 10.1371/journal.pone.0164625. PMID: 27732645.
  16. Полонский Е.Л., Скулябин Д.И., Лапин С.В. и др. Полиморфизм аутоиммунного энцефалита. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2019; 13(2): 79–91. DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.9.
  17. Li J., Gu Y., An H., et al. Cerebrospinal fluid light and heavy neurofilament level increased in anti‐N‐methyl‐D‐aspartate receptor encephalitis. Brain Behav. 2019; 9:e01354. DOI: 10.1002/brb3.1354.

Ключевые слова

боковой амиотрофический склероз; нейрофиламенты; тяжёлые цепи нейрофиламентов; биомаркеры

Полный текст:

PDF

Литература

Zavalishin I.A. (ed.) [Amyotrophic lateral sclerosis]. Moscow, 2009. (In Russ.)

Gusev E.I., Konovalov A.N. (eds.) [Clinical Practice Guidelines. Neurology and Neurosurgery]. 2nd ed. Moscow, 2015. (In Russ.)

Geevasinga N., Menon P., Scherman D.B. et al. Diagnostic criteria in amyotrophic lateral sclerosis: A multicenter prospective study. Neurology. 2016; 87(7): 684–690. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002988. PMID: 27440148.

Brown R.H. Jr. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. In: Hauser S.L. (ed.) Harrison’s neurology in clinical medicine. 4th ed. N.Y.: McGraw-Hill Education, 2017: 449–459.

De Vos K.J., Hafezparast M. Neurobiology of axonal transport defects in motor neuron diseases: Opportunities for translational research? Neurobiol Dis. 2017; 105: 283–299. DOI: 10.1016/J.NBD.2017.02.004. PMID: 28235672.

Petzold A. Neurofilament phosphoforms: Surrogate markers for axonal injury, degeneration and loss. J Neurol Sci. 2005; 233: 183–198. DOI: 10.1016/J.JNS.2005.03.015. PMID: 15896809.

Nixon R.A., Lewis S.E. Differential turnover of phosphate groups on neurofilament subunits in mammalian neurons in vivo. J. Biol. Chem. 1986; 261(35): 16298–16301. PMID: 3782120.

Gong C., Shaikh S., Wang J., et al. Phosphatase activity toward abnormally phosphorylated τ: decrease in Alzheimer disease brain. J Neurochem. 1995; 65: 732–738. DOI: 10.1046/J.1471-4159.1995.65020732.x.

Yuan A., Rao M.V., Veeranna, Nixon R.A. Nixon neurofilaments at a glance. J Cell Sci. 2012; 125: 3257–3263. DOI: 10.1242/JCS.104729. PMID: 22956720.

Williamson T.L., Bruijn L.I., Zhu Q., et al. Absence of neurofilaments reduces the selective vulnerability of motor neurons and slows disease caused by a familial amyotrophic lateral sclerosis-linked superoxide dismutase 1 mutant. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95(16): 9631–9636. DOI: 10.1073/PNAS.95.16.9631. PMID: 9689132.

Vorob'eva A.A., Fominykh V.V., Onufriev M.V. et al. [The usage of phosphorylated NfH as a neurodegeneration marker in demyelinating diseases of CNS]. Neyrokhimiya [Neurochemistry]. 2014; 31(3): 254–259. DOI: 10.7868 / S1027813314030145. (In Russ.)

Brylev L.V. [The role of cell cycle proteins and proteolytic enzymes in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis: Thesis Cand. Sci. (Med.)]. Moscow, 2009. 143 p. (in Russ.)

Poesen K., De Schaepdryver M., Stubendorff B., et al. Neurofilament markers for ALS correlate with extent of upper and lower motor neuron disease. Neurology. 2017; 88(24): 2302–2309. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004029. PMID: 28500227.

Reijn T.S., Abdo W.F., Schelhaas H.J., et al. CSF neurofilament protein analysis in the differential diagnosis of ALS. J Neurol. 2009; 256(4): 615–619. DOI: 10.1007/s00415-009-0131-z. PMID: 19296046.

Xu Z., Henderson R.D., David M., et al. Neurofilaments as biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016; 11(10): e0164625. DOI: 10.1371/journal.pone.0164625. PMID: 27732645.

Polonsky Е.L., Skulyabin D.I., Lapin S.V. et al. [Polymorphism of autoimmune encephalitis]. Annals of clinical and experimental neurology. 2019; 13(2): 79– 91. DOI: 10.25692/ACEN.2019.2.9. (In Russ.)

Li J., Gu Y., An H., et al. Cerebrospinal fluid light and heavy neurofilament level increased in anti‐N‐methyl‐D‐aspartate receptor encephalitis. Brain Behav. 2019; 9:e01354. DOI: 10.1002/brb3.1354.




DOI: http://dx.doi.org/10.25692/ACEN.2021.1.5