Functional MRI-guided repetitive transcranial magnetic stimulation in cognitive impairment in cerebral small vessel disease

Full Text

Введение

Цереброваскулярные заболевания являются второй по частоте причиной когнитивных нарушений после болезни Альцгеймера [1]. Церебральная микроангиопатия (ЦМА), также известная как болезнь мелких сосудов, является ведущей причиной сосудистых когнитивных расстройств (КР) [2, 3]. В настоящее время лекарственные возможности лечения сосудистых КР ограничены [4].

Умеренные КР (УКР) — это нарушения когнитивных функций, выходящие за пределы нормального старения, но не достигающие клинических критериев деменции [5]. Распространённость УКР сопоставима или превосходит таковую для деменции и может достигать 42% среди населения в возрасте 65 лет и старше [6]. При этом УКР не только ухудшают качество жизни [7], но и являются независимым фактором риска развития деменции — в течение 6 лет 20–30% случаев УКР переходят в деменцию [1].

Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) — это метод неинвазивной стимуляции головного мозга, всё более активно используемый в терапии неврологических расстройств [8]. Механизм терапевтического эффекта метода обычно связывают с ТМС-индуцированной синаптической пластичностью [9].

Наиболее изучено применение рТМС для терапии КР при болезни Альцгеймера. В метаанализе, включившем 12 исследований (n = 231) с различными протоколами рТМС, в том числе мультитаргетную стимуляцию и стимуляцию дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК), установлено статистически значимое улучшение когнитивных функций в группе активной стимуляции по сравнению с контролем, при этом эффект был больше при более лёгких формах болезни Альцгеймера [10]. Наиболее убедительные доказательства эффективности получены для протокола стимуляции нескольких мишеней в сочетании с одновременным выполнением заданий когнитивного тренинга, специфичных для стимулируемой зоны, который получил название rTMS-COG. Данному протоколу в рекомендациях международной группы экспертов был присвоен уровень убедительности доказательств С [8]. Статистически значимый эффект высокочастотной рТМС левой ДЛПФК на показатели памяти у пожилых пациентов с амнестическим типом УКР был показан в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [11].

Относительно большое число исследований было посвящено применению ТМС у пациентов с болезнью Альцгеймера и амнестическим типом УКР (как додементной стадии болезни Альцгеймера). Применение ТМС при сосудистых КР изучено меньше, при этом большинство исследований было посвящено диагностическому применению ТМС, в то время как эффект рТМС оценивался лишь в единичных работах [12–14]. Две статьи были посвящены оценке эффекта 1 сессии рТМС левой ДЛПФК. В работе I. Rektorova и соавт. после 1 сессии рТМС отмечалось улучшение управляющих функций мозга (УФМ) по данным теста Струпа [12], в то время как S. Sedlackova и соавт. не получили статистически значимых различий между стимуляцией ДЛПФК и М1 (контрольная мишень) [13]. В одном из более поздних исследований была показана эффективность курса рТМС добавочной моторной области на когнитивные функции у пациентов с УКР при ЦМА [14]. Исследований эффективности нескольких сессий рТМС левой ДЛПФК у пациентов с ЦМА на данный момент не проводилось.

Ввиду структурной и функциональной неоднородности и межиндивидуальной анатомической вариабельности коры головного мозга актуально изучение возможностей персонализации мишеней для рТМС. Одним из подходов к персонализации является применение структурной нейровизуализации для построения трёхмерной модели головы с последующим наложением данных функциональной нейровизуализации, в частности фМРТ покоя и фМРТ с парадигмой [15]. Например, применение персонализации по данным функциональной коннективности активно исследуется при депрессии [16–19]. ТМС с навигацией по данным фМРТ с парадигмой активно используется в исследованиях на здоровых добровольцах [20], однако редко применяется в клинической практике (пример такого применения — работа J.P. Szaflarski и соавт. на пациентах с постинсультной афазией [21]).

Целью данного исследования является оценка немедленного и отсроченного эффекта 10 сессий фМРТ-направленной высокочастотной рТМС левой ДЛПФК на когнитивные функции у пациентов с УКР при ЦМА.

Материалы и методы

Исследование проводилось в ФГБНУ «Научный центр неврологии» и было построено по типу рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого с параллельным дизайном.

Критерии включения пациентов в исследование:

• возраст 45–80 лет;
• ЦМА, диагностированная по критериям STRIVE (2013) [22];
• УКР в соответствии с критериями VASCOG [23];
• отсутствие изменений в терапии когнитивных нарушений или приёме других препаратов, влияющих на центральную нервную систему, в течение 1 мес до рТМС, во время рТМС и в течение 3 мес после стимуляции.

Критерии невключения:

• наличие противопоказаний к рТМС и/или МРТ;
• наличие инсульта в анамнезе (за исключением лакунарного);
• наличие эпилепсии в анамнезе или эпилептиформной активности по данным электроэнцефалограммы;
• приём антидепрессантов или нейролептиков;
• декомпенсация тяжёлой соматической патологии;
• наличие психического расстройства или злоупотребление алкоголем и/или наркотическими веществами.

Исследование было выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии» (протокол № 12-4/16 от 14.12.2016). Все участники подписали добровольное информированное согласие перед включением в исследование.

Дизайн исследования

После включения все пациенты были рандомизированы на 2 группы: активной стимуляции (левая ДЛПФК) или стимуляции контрольной области (зона вертекса) в соотношении 2 : 1. Рандомизация проводилась методом закрытых конвертов.

До стимуляции (Т0) у пациентов оценивали когнитивные функции и фМРТ с парадигмой. Далее проводили рТМС в количестве 10 сессий (5 сессий в неделю). Повторную оценку когнитивных функций осуществляли сразу после (Т1) и через 3 мес (Т2) после курса рТМС. Исследователь, проводивший первичную клиническую оценку на соответствие критериям включения/невключения, а также повторные оценки когнитивных функций на каждом этапе, не был уведомлен о протоколах стимуляции (слепое исследование).

Оценка когнитивных функций

Для оценки общего когнитивного уровня использовали Монреальскую шкалу оценки когнитивного статуса (МоСА). Дополнительные тесты проводили для оценки УФМ и зрительно-пространственных функций [24]. УФМ оценивали с помощью теста построения пути (ТМТ), где субтест ТМТ-А оценивал психомоторную скорость и субтест ТМТ-В — разделённое внимание; по тесту «Башня Лондона» оценивали когнитивный контроль. Зрительно-пространственные функции определяли по копированию комплексной фигуры Рея–Остеррица (КФ), а невербальную память — по отсроченному воспроизведению КФ через 30 мин после копирования [25].

Нейровизуализация

Для определения мишени стимуляции всем пациентам выполняли структурную МРТ и фМРТ с парадигмой на аппарате «3T Magnetom Verio» («Siemens»). Для получения изображения анатомической структуры использовали последовательность 3D-T1 градиентное эхо с мультипланарной реконструкцией (3D-T1 MPR), которая состоит из 176 сагиттальных срезов (TR = 1940 мс; TE = 308 мс; межсрезовый интервал 0,5 мм; поле обзора = 250 мм; матрица 256 × 256; толщина среза 1 мм). Для фМРТ с парадигмой использовали последовательность T2*-градиентное эхо в аксиальной проекции (TR = 3000 мс; TE = 30 мс; толщина среза = 3 мм).

Парадигма имела блоковый дизайн и состояла из 4 активных блоков, разделённых 4 блоками покоя, каждый блок по 30 с. Перед началом и в конце каждого активного блока давалась вербальная команда для начала или окончания выполнения задания. Задание включало счёт про себя от 1 с пропуском чисел, кратных 3. В начале следующего активного блока пациент вновь начинал считать с 1 [26]. Перед проведением МРТ пациент обучался выполнению задания вне томографа под наблюдением исследователя.

Препроцессинг и статистический анализ индивидуальных данных фМРТ для определения мишени для стимуляции проводили с использованием программного пакета SPM12¹ для среды MATLAB R2018a («Mathworks»). При анализе 1-го уровня использовался регрессор со значением 1 в блоке активации, 0 — в блоке покоя и соответствующий регрессору Т-контраст с воксельным порогом значимости 0,001 без коррекции. Полученные данные корегистрировались со структурными и загружались в систему для навигации. Область в пределах левой ДЛПФК (соответствует средней лобной извилине) с визуально определяемым максимумом активации выбиралась в качестве мишени для рТМС.

Транскраниальная магнитная стимуляция

фМРТ-направленная навигационная рТМС проводилась с использованием навигационной системы стимулятора «NBS eXimia Nexstim» («Nexstim Plc»). Мишень для активной стимуляции находилась в пределах ДЛПФК, тогда как в контрольной группе использовалась область вертекса, определяемая по видимым анатомическим ориентирам. Для рТМС использовался стимулятор «Magstim Rapid 2» («Magstim Company Ltd.») с калиброванной для навигации восьмеркообразной катушкой. Стимуляция проводилась с интенсивностью 100% от пассивного моторного порога с m. abductor pollicis brevis, определённого по алгоритму Rossini–Rothwell [27]. В обеих группах высокочастотная рТМС проводилась со следующими параметрами: частота стимуляции 20 Гц, трейны по 2 с с межтрейновым интервалом 28 с, 2400 стимулов за сессию, всего 10 сессий. Пациенты заполняли стандартизированные опросники о переносимости ТМС (нежелательные явления (НЯ) во время и в течение 24 ч после стимуляции).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли в программном пакете «MATLAB R2018a» («Mathworks»). Для проверки на нормальность распределения использовали критерий Шапиро–Уилка. С учётом негауссового распределения данных использовали непараметрические методы анализа. Тест Фридмана применяли для определения изменений показателей когнитивных тестов между 3 измерениями внутри каждой группы, тест Вилкоксона — для парных внутригрупповых сравнений. При межгрупповых сравнениях тест Манна–Уитни использовался для количественных характеристик (сравнение эффектов), тест Фишера (для бинарных характеристик) и расширение Фримана–Гальтона для теста Фишера (для 3 уровней шкалы Fazekas) — для сравнения качественных параметров. Изменения считались значимыми при р < 0,05.

Результаты

Пациенты

Скрининг на участие в исследовании прошли 96 пациентов, из них 30 пациентов были включены в окончательный анализ (рис. 1). Обе группы не отличались статистически значимо по полу, возрасту, выраженности неврологической симптоматики или показателям когнитивных тестов (табл. 1).

 

Рис. 1. Блок-схема отбора пациентов.

Fig. 1. Flow chart.

 

Таблица 1. Демографические, клинические и нейровизуализационные характеристики пациентов

Table 1. Demographic, clinical, and neuroimaging characteristics of patients

Показатель Parameter	Активная группа Active group (n = 20)	Контрольная группа Control group (n = 10)	p
Пол (муж), n (%) Sex (male), n (%)	10 (50)	2 (20)	0,24
Возраст, лет, Ме [Q1; Q3] Age, years, Ме [Q1; Q3]	60 [57, 5; 66, 5]	58 [57, 5; 69, 0]	0,94
Нарушение походки, n (%) Gait disorder, n (%)	14 (70)	6 (60)	0,69
Псевдобульбарный синдром, n (%) Pseudobulbar palsy, n (%)	5 (25)	2 (20)	1,00
Гиперинтенсивность белого вещества (шкала Fazekas) White matter hyperintensity (Fazekas scale)			0,73
Fazekas I	2 (10%)	0
Fazekas II	9 (45%)	4 (40%)
Fazekas III	9 (45%)	6 (60%)
Лакуны в белом веществе, n (%) White matter lacunes, n (%)	12 (60)	4 (40)	0,44
Лакуны в субкортикальных структурах, n (%) Lacunes in subcortical structures, n (%)	6 (30)	5 (50)	0,43
Лакуны в стволе, n (%) Brainstem lacunes, n (%)	9 (45)	4 (40)	1,00
Юкстакортикальные микрокровоизлияния, n (%) Juxtacortical microbleeds, n (%)	5 (25)	3 (30)	1,00
Субкортикальные микрокровоизлияния, n (%) Subcortical microbleeds, n (%)	11 (55)	3 (30)	0,26

 

Всем пациентам была выполнена фМРТ с парадигмой для определения мишени в пределах левой ДЛПФК. Локализация мишени для стимуляции для пациентов в активной группе представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Локализация мишени стимуляции в пределах левой ДЛПФК в активной группе.

Fig. 2. Localization of stimulation target within the left DLPFC in the active group.

 

Оценка внутригруппового эффекта

При оценке по тесту Фридмана статистически значимый эффект временной точки в активной группе наблюдался по когнитивным тестам МоСА (р < 0,001), ТМТ-А (р = 0,012), ТМТ-В (p < 0,001), «башня Лондона» (p < 0,001), отсроченное воспроизведение КФ (p = 0,009). Для копирования КФ эффект был статистически незначим (p = 0,929). В контрольной группе эффект временнóй точки был статистически незначим для всех тестов (МоСА, р = 0,119; ТМТ-А, р = 0,368; ТМТ-В, p = 0,347; «башня Лондона», p = 0,187; копирование и воспроизведение КФ, p = 0,867 и p = 0,792).

При попарном сравнении с использованием теста Вилкоксона статистически значимое улучшение в группе активной стимуляции сразу после стимуляции и через 3 мес после стимуляции наблюдалось по тестам МоСА, ТМТ-В, «башня Лондона», в то время как для ТМТ-А и отсроченного воспроизведения КФ статистически значимое улучшение наблюдалось только сразу после стимуляции, а при копировании КФ значимой динамики не отмечено (табл. 2). В контрольной группе статистически значимых изменений не наблюдалось ни по одному из исследованных тестов ни сразу после, ни через 3 мес после стимуляции (табл. 2).

 

Таблица 2. Внутригрупповой эффект рТМС, Ме [Q₁; Q₃]

Table 2. Intra-group effect of rTMS, Me [Q₁; Q₃]

Тест Test	Временные точки Time points	Активная группа Active group (n = 20)	p	Контрольная группа Control group (n = 10)	p
MoCA, баллы MoCA, score	T0	24,0 [22, 0; 26, 0]	–	22,0 [22, 0; 24, 0]	–
	T1	26,0 [24, 0; 28, 0]	< 0,001	25,0 [22, 0; 25, 0]	0,094
	T2	26,0 [19, 5; 27, 0]	0,001	23,0 [21, 0; 24, 0]	0,329
TMT-A, с | sec	T0	69,0 [51, 0; 91, 5]	–	56,0 [47, 0; 76, 0]	–
	T1	53,0 [42, 5; 72, 5]	0,009	57,0 [52, 0; 86, 0]	0,91
	T2	58,0 [41, 0; 87, 5]	0,08	57,0 [52, 0; 86, 0]	0,093
TMT-B, с | sec	T0	162,0 [126, 0; 256, 5]	–	168,0 [135, 0; 243, 0]	–
	T1	138,0 [106, 5; 219, 5]	0,007	186,0 [109, 0; 207, 0]	0,071
	T2	119,0 [82, 0; 173, 0]	0,032	169,0 [138, 0; 244, 0]	0,889
«Башня Лондона», баллы The Tower of London Test, score	T0	12,5 [8, 75; 16, 00]	–	12,0 [11, 0; 14, 0].	–
	T1	13,0 [11, 0; 18, 5]	0,002	12,0 [11, 0; 16, 0]	0,083
	T2	14,0 [12, 5; 16, 5]	0,044	10,0 [9, 0; 13, 0]	0,724
КФ, копирование, балл Complex Figure, copying, score	T0	32,0 [27, 5; 35, 0]	–	34,0 [33, 0; 34, 0]	–
	T1	34,0 [27, 5; 36, 0]	0,279	33,0 [32, 0; 35, 0]	0,656
	T2	33,0 [28, 0; 36, 0]	0,612	27,0 [25, 0; 31, 0]	0,380
КФ, отсроченное воспроизведение, баллы Complex Figure, delayed recall, score	T0	16,0 [8, 00; 21, 75]	–	15,5 [7, 0; 21, 5]	–
	T1	20,0 [10, 25; 26, 75]	0,003	17,5 [15, 5; 26, 0]	0,102
	T2	16,0 [9, 75; 26, 75]	0,690	14,0 [12, 0; 21, 0]	0,500

Примечание. T0 — исходная оценка; T1 — сразу после стимуляции; T2 — через 3 мес после стимуляции; p для Т1 и Т2 расcчитано как попарное сравнение для Т1/Т0 и Т2/Т0 соответственно.

Note. T0, baseline testing; T1, testing immediately after the stimulation; T2, testing 3 months after the stimulation; p for T1 and T2 was calculated as a pairwise comparison for T1/T0 and T2/T0, respectively.

 

Сравнение эффектов между группами

При сравнении эффектов между активной и контрольной группами статистически значимо больший эффект наблюдался в активной группе по тестам МоСА, ТМТ-А и ТМТ-В, «башня Лондона» сразу после и через 3 мес после стимуляции. При отсроченном воспроизведении КФ наблюдался статистически значимо больший эффект в активной группе только сразу после стимуляции, для копирования КФ статистически значимой разницы между активной и контрольной группами не выявлено (табл. 3).

 

Таблица 3. Размеры эффектов рТМС (разница показателей когнитивных тестов между Т1 и Т0, Т2 и Т0) и сравнение активной и контрольной групп, Ме [Q₁; Q₃]

Table 3. Effect sizes of rTMS (difference in cognitive test scores between T1 and T0, T2 and T0) and comparison of active and control groups, Me [Q₁; Q₃]

Тест | Test	Временная точка Time point	Активная группа Active group (n = 20)	Контрольная группа Control group (n = 10)	p
MoCA	Т1	2 [1, 0; 3, 0]	1 [0, 0; 2, 0]	0,044
	Т2	2 [0, 0; 3, 0]	1 [0, 0; 1, 0]	0,044
TMT-A	Т1	–9 [–22,5; –3,5,0]	7 [–4,0; 12,0]	0,007
	Т2	–5 [–26,5; 7,5]	7 [–4,0; 21,0]	0,041
TMT-B	Т1	–15 [–54; 6,0]	–5 [–10,0; 9,0]	0,014
	Т2	–46 [–56,5; –18,5]	–5 [–10,0; 9,0]	0,006
«Башня Лондона» The Tower of London Test	Т1	2 [2, 0; 3, 5]	1 [0, 0; 1, 0].	0,019
	Т2	3 [2, 0; 5, 0]	1 [0, 0; 3].	0,046
КФ, копирование Complex Figure, copying	Т1	0 [–1,0; 3,5]	0 [–1,0; 1,0]	0,275
	Т2	0 [–1,5; 3,0,0]	0 [–1,0; 1,0]	0,270
КФ, отсроченное воспроизведение Complex Figure, delayed recall	Т1	3 [0, 75; 5, 50]	1,5 [–0,5; 2,5]	0,043
	Т2	1,5 [–1,75; 4,0,0]	0,5 [–0,5; 4,0,0]	0,480

Примечание. T0 — исходная оценка; T1 — сразу после стимуляции; T2 — 3 мес после стимуляции. Негативное значение указывает на ухудшение показателей тестов; позитивное — на улучшение для всех тестов, кроме ТМТ, для которого, наоборот, улучшение представлено негативным значением, ухудшение — позитивным.

Note. T0, baseline testing; T1, testing immediately after the stimulation; T2, testing 3 months after the stimulation. A negative value indicates a decline in the test scores. A positive score indicates an improvement for all tests except TMT, where improvements are indicated by a negative score and declines are indicated by a positive score.

 

Переносимость

Проанализированы данные 270 сессий (180 сессий в активной группе и 90 сессий — в контрольной). Серьёзных НЯ во время рТМС не зарегистрировано ни в одной группе. Боль в области стимуляции наблюдалась во время стимуляции в 11,7% всех рТМС сессий в активной группе и в 9% — в контрольной. Тяжесть боли по визуальной числовой шкале боли в активной группе была равна 1 в 61,9% случаев, 2 — в 28,6%, 3 — в 4,75% и 5–6 — в 4,75%; в контрольной группе 2 — в 62,5% случаев, 3 — в 25,0%, 6 — в 12,5%. Другие неприятные ощущения в области стимуляции (мышечные сокращения, жжение в области стимуляции, зуд и др.) наблюдались во время 15,5% всех сессий в активной группе и в 2,2% — в контрольной группе. Во время 11,7% сессий в активной группе и 17,0% в контрольной группе пациенты отмечали сонливость. Головная боль в течение 24 ч после стимуляции наблюдалась после 3,9% всех сессий в активной группе и 8,9% — в контрольной. При сравнении частоты НЯ между активной и контрольной группами статистически значимой разницы для головной боли во время (р = 0,539) и после стимуляции (р = 0,08), сонливости (р = 0,26) не выявлено, статистически значимая разница наблюдалась лишь для неболевых неприятных ощущений (р < 0,001).

Обсуждение

В нашей работе показано, что 10 сессий фМРТ-направленной навигационной рТМС левой ДЛПФК статистически значимо улучшают когнитивные функции у пациентов с УКР при ЦМА. Статистически значимо больший эффект в активной группе по сравнению с контролем наблюдался как для общего когнитивного уровня, так и для отдельных доменов (УФМ и краткосрочная невербальная память), при этом сохраняясь для ряда тестов и при отсроченном тестировании через 3 мес после окончания стимуляции. Изучаемый нами протокол рТМС при УКР обладал хорошим профилем безопасности и переносимости.

В нашем протоколе в качестве мишени для стимуляции использована левая ДЛПФК. Выбор мишени был обусловлен имеющимися данными о роли этой области при сосудистых КР [28, 29], а также результатами ранее проведённых исследований, показавших эффективность стимуляции левой ДЛПФК при когнитивных нарушениях различной этиологии [30]. При ЦМА отмечается раннее поражение УФМ [28], в которых активность лобных долей играет ключевую роль. Нарушение лобно-теменных связей при поражении белого вещества на данный момент рассматривается как важный фактор в патогенезе когнитивных нарушений при ЦМА [29]. Выраженное нарушение межполушарных и лобных связей при ЦМА показано при изучении структурной коннективности [28].

Вместе с показателями УФМ улучшались невербальная память и общий когнитивный уровень. В то же время в нашем исследовании не зарегистрировано статистически значимых изменений зрительно-пространственных функций (тест копирования КФ), что может быть обусловлено преобладающей ролью задних отделов коры головного мозга, таких как теменная и затылочная кора, для данного домена [31]. Оценка эффективности применения рТМС других областей коры, отличных от ДЛПФК, или мультитаргетной ТМС для терапии нарушений зрительно-пространственных функций при УКР требует проведения дополнительных исследований.

В нашей работе для определения локализации мишени применялся анализ индивидуальных данных фМРТ с парадигмой. фМРТ-направленная ТМС рассматривается как один из потенциальных методов увеличения эффективности рТМС [32–34]. При сравнении разных подходов к определению мишени (использование системы позиционирования электродов 10–20%, с помощью структурной МРТ, фМРТ или мишени в пространстве Талайраха) показано, что для выявления значимого эффекта рТМС правой ДЛПФК на время реакции при использовании фМРТ необходима выборка в 10 раз меньше, чем при использовании системы 10–20% [33]. Недавний метаанализ показал, что при фМРТ-направленной навигации для рТМС у здоровых добровольцев онлайн-эффект был выше, чем при других методах выбора мишени [20].

Выбранная нами парадигма преимущественно основана на задании на переключение, однако вовлекает другие компоненты УФМ, позволяет лимитировать эффект научения [35].

Одним из ограничений метода выбора мишени с использованием индивидуальной фМРТ с парадигмой является низкая воспроизводимость результатов анализа фМРТ на индивидуальном уровне [36], хотя не ясно, какое влияние это может оказывать на клиническую эффективность. В то же время мы не сравнивали наш метод выбора мишени с другими подходами, что не позволяет сделать заключение о преимуществе персонализированного подхода и целесообразности его применения в широкой клинической практике.

Важно отметить, что эффект от рТМС по некоторым из использованных нами тестов сохранялся на протяжении не менее 3 мес после лечения. В исследовании M. Sabbagh и соавт. показано, что после курса rTMS-COG наблюдался положительный эффект, более выраженный через 12 нед после рТМС, чем через 7 нед, что согласуется с полученными в ходе настоящего исследования данными [37]. С учётом прогрессирующего характера когнитивных нарушений при ЦМА это позволяет предположить, что рТМС может оказывать эффект и на течение заболевания, однако данное утверждение требует дополнительного изучения в рамках отдельных исследований. Целесообразным представляется также изучение эффекта повторных курсов рТМС или поддерживающих сессий после основного курса. Последний подход показал эффективность при других заболеваниях, например, при депрессии и болевых синдромах [38, 39].

Одним из перспективных направлений будущих исследований является разработка эффективных комбинированных протоколов рТМС и когнитивного тренинга. Возможное увеличение эффекта нейромодуляции за счет её комбинации с различными методами когнитивного воздействия активно изучается при неврологических и психиатрических заболеваниях [40]. Данный подход показал свою эффективность при болезни Альцгеймера [38] и требует дальнейшего изучения при сосудистых КР.

Мы не наблюдали серьёзных НЯ во время проведения курса рТМС. Отмеченные пациентами в исследовании НЯ были лёгкими по выраженности и не влияли на приверженность пациентов лечению. Спектр НЯ был сопоставим с ранее опубликованными данными [41]. Таким образом, наши данные подтверждают безопасность и хорошую переносимость рТМС левой ДЛПФК при сосудистых УКР.

К ограничениям нашего исследования относится малый размер выборки, поэтому полученные результаты следует валидировать в исследованиях на больших выборках. Диагноз сосудистых КР подтверждался на основании клинических и нейровизуализационных данных в соответствии с критериями VASCOG [23], однако, учитывая отсутствие анализа цереброспинальной жидкости на бета-амилоид, мы не можем исключить наличие смешанных КР у некоторых пациентов. Мы использовали ТМС зоны вертекса в контрольной группе, что является распространённым подходом в исследованиях когнитивных функций с применением ТМС. Однако следует отметить, что в исследовании D. Pizem и соавт. показано, что одна сессия стимуляции тета-вспышками зоны вертекса оказывала эффект на время реакции, схожий с эффектом от стимуляции функционально значимой корковой области [42]. С другой стороны, в нашей работе в контрольной группе ни по одному из тестов ни в одной из временных точек значимых отличий не показано, что позволяет в некоторой мере игнорировать значимость эффекта стимуляции вертекса. Другим ограничением исследования является проведение процедуры рандомизации с неравным коэффициентом распределения по группам, вследствие чего количество участников в основной и контрольной группах не совпадало. Подобный подход ведёт к увеличению вероятности ошибки второго рода (уменьшает вероятность найти эффект, если он есть), однако не влияет на вероятность ошибки первого рода (ложноположительного результата). Следует отметить, что целью нашего исследования не было определение когнитивных тестов, для которых рТМС оказывает наибольший эффект, поэтому значения р приведены без поправки на множественные сравнения. Однако при использовании результатов исследования в работе, где требуется подобный отбор, следует применять поправку для контроля вероятности ложноположительных результатов.

Заключение

В данном исследовании получены многообещающие результаты о возможной эффективности применения фМРТ-направленной рТМС для лечения УКР у пациентов с ЦМА. Однако, учитывая вышеуказанные ограничения, для более однозначных выводов необходимо проведение дальнейших исследований на более крупных выборках.

 

¹ Statistical Parametric Mapping; Wellcome Centre for Human Neuroimaging, UCL Queen Square Institute of Neurology, Лондон, Великобритания.

URL: http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm

About the authors

Dmitry Yu. Lagoda

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-9267-8315

Cand. Sci. (Med.), researcher, Noninvasive neuromo- dulation group, Institute of Neurorehabilitation and Rehabilitation Medicine, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Ilya S. Bakulin

Research Center of Neurology

Email: bakulinilya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0716-3737

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Head, Noninvasive neuromodulation group, Institute of Neurorehabilitation and Rehabilitation Medicine, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Alexandra G. Poydasheva

Research Center of Neurology

Email: alexandra.poydasheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1841-1177

Cand. Sci. (Med.), researcher, Noninvasive neuromodulation group, Institute of Neurorehabilitation and Rehabilitation Medicine, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Dmitry O. Sinitsyn

Research Center of Neurology

Email: d_sinitsyn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9951-9803

Cand. Sci. (Physics and Math.), researcher, Institute of neurorehabilitation and rehabilitation medicine, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Alfiia K. Zabirova

Research Center of Neurology

Email: alfijasabirowa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8544-3107

postgraduate student, neurologist, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Zukhra S. Gadzhieva

Research Center of Neurology

Email: zuhradoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7498-4063

Cand. Sci. (Med.), neurologist, 3^rd Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Maryam R. Zabitova

Research Center of Neurology

Email: gadjieva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-2523-333X

Cand. Sci. (Med.), researcher, 3^rd Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Kamila V. Shamtieva

Research Center of Neurology

Email: kamila.shamt@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6995-1352

Cand. Sci. (Med.), researcher, 3^rd Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Larisa A. Dobrynina

Research Center of Neurology

Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9929-2725

D. Sci. (Med.), chief researcher, Head, 3^rd Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Suponeva

Research Center of Neurology

Email: nasu2709@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3956-6362

D. Sci. (Med.), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director, Institute of Neurorehabilitation and Resto- rative Technologies, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Michael A. Piradov

Research Center of Neurology

Email: mpi711@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6338-0392

D. Sci. (Med.), Academician of the Russian Academy of Sciences, Director, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files