Clinical observations of Leber hereditary optic neuropathy with and without neurological symptoms

Cover Page

Abstract

Three case studies of adults with Leber hereditary optic neuropathy with and without neurological symptoms are presented. An elevated blood lactate level and changes in the activity of the mitochondrial enzymes in peripheral blood lymphocytes were noted. Mutations in the mitochondrial DNA (G3460A in one patient and G11778A in two patients) were found. The patient with a G3460A mutation, in addition to reduced visual acuity, was diagnosed with a cerebellar disorder due to cerebellar vermis hypoplasia. These changes are indications for prescribing energotropic drugs (idebenone, carnitine); carnosine can also be prescribed. These case studies show that patients with optic nerve atrophy should be assessed for Leber hereditary optic neuropathy. Differential diagnosis with multiple sclerosis should be performed, since this condition often presents as optic neuropathy.

Full Text

Введение

Поражение зрительных нервов в неврологической практике встречается довольно часто. В большинстве случаев оно является проявлением рассеянного склероза, но может встречаться и при другой патологии. Наиболее известным заболеванием, приводящим к атрофии зрительных нервов, является синдром Лебера.

Синдром Лебера (атрофия зрительного нерва Лебера, наследственная оптическая нейропатия Лебера, LHON) — наследственная митохондриальная дегенерация ганглионарных клеток сетчатки и их аксонов, приводящая к острой или почти острой потере зрения. Заболевание наследуется по митохондриальному (материнскому) типу. Выявляются мутации в генах MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, MT-ND6 [1]. Эти гены кодируют мембранную часть белка HAДH-дегидрогеназы (I комплекс дыхательной цепи митохондрий — ДЦМ). В большинстве случаев выявляется мутация с заменой гуанина аденином в положении 11778 в митохондриальной ДНК (мтДНК) [2]. Это приводит к тому, что гистидин вставляется вместо нормального аргинина в участок 340-й аминокислоты в субъединице 4 NADH респираторного фермента, и, следовательно, его функция нарушается. Но могут быть и другие мутации мтДНК [3–5].

Частота синдрома Лебера в северо-восточной Англии составляет 3,3 на 100 тыс. населения. Распространённость заболевания в Финляндии — около 2 на 100 тыс. [6, 7]. В Австралии среди зарегистрированных слепых больных с атрофией зрительных нервов удельный вес больных с синдромом Лебера составляет 0,4–2,0% [8].

Начинается заболевание, как правило, в молодом возрасте, но может также начинаться от 7 до 75 лет. У женщин заболевание начинается в возрасте 19–55 лет, у мужчин чаще всего болезнь дебютирует в 15–53 года. Соотношение заболевших мужчин и женщин 3 : 1. У больных отмечается двусторонняя потеря центрального зрения. Обычно наступает потеря зрения на один глаз, затем — на другой [9]. Развивается тяжёлая атрофия зрительного нерва со снижением остроты зрения. В острой стадии, которая длится несколько недель, отмечается отёк слоя нервных волокон. Снижается или теряется цветовое зрение, выявляется центральная скотома. Обычно заболевание не ограничивается поражением зрительных нервов. Выделяют «LHON плюс» в тех случаях, когда наряду с потерей зрения наблюдаются тремор, аритмия сердца, двигательные расстройства. Синдром Лебера — это мультисистемное заболевание с поражением центральной нервной системы, органа слуха, эндокринной системы, сердца (некоторые случаи опасны для жизни из-за риска фибрилляции желудочков и внезапной смерти), костного мозга, артерий, почек, периферической нервной системы [6]. Вовлечение различных систем организма может начаться до или после появления нарушений зрения. Клиническая картина может быть сходной с рассеянным склерозом [10].

Поражение центральной нервной системы может проявляться несколькими эпизодами неврологического нарушения, различающимися во времени, напоминающих демиелинизирующее заболевание. На МРТ выявляются участки демиелинизации в перивентрикулярном белом веществе головного мозга и в спинном мозге. Известно, что возможно сосуществование рассеянного склероза и наследственной атрофии зрительных нервов Лебера (синдром Хардинга), который встречается чаще, чем можно было бы ожидать [7]. Поэтому важен скрининг на мутацию в гене синдрома Лебера у пациентов с атрофией зрительных нервов при диагностике рассеянного склероза [8].

Поражение других органов, кроме глаз, может быть субклиническим в зависимости от возраста, этнической принадлежности и, возможно, уровня гетероплазмии мутантного гена. Редко мутации в гене заболевания могут проявляться без поражения зрительного нерва, а только поражением артерий или синдромом Ли. В этом случае заболевание может дебютировать в более раннем возрасте. Часто на фоне лечения отмечается положительная динамика поражения различных систем организма. При поражении зрительного нерва результаты лечения менее значительные [11].

Для лечения заболевания применяют препарат идебенон [12]. При всех наследственных заболеваниях зрительного нерва следует избегать курения, употребления продуктов, содержащих цианид. Чрезмерное употребление алкоголя оказывает неблагоприятное воздействие при синдроме Лебера, как и при других наследственных оптических невропатиях.

Представляем три клинических случая пациентов с синдромом Лебера с неврологической симптоматикой и без неё.

Клинический случай 1

Пациент П., 24 года, обратился с жалобами на резкое снижение зрения на левый глаз, которое прогрессировало. Офтальмолог диагностировал частичную атрофию зрительных нервов с двух сторон. Острота зрения справа — 0,03, слева — мог определить только движения руки у лица. В неврологическом статусе со стороны черепно-мозговых нервов патологии не выявлено. Коленные и ахилловы рефлексы были повышены без патологических стопных рефлексов. В позе Ромберга слегка пошатывался. Отмечался тремор пальцев рук. Пальценосовую пробу выполнял с тремором. Была проведена ДНК-диагностика синдрома Лебера. Методом ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) в области ND1 митохондриальной ДНК обнаружена в гомоплазмическом состоянии мутация G3460A, характерная для атрофии зрительных нервов Лебера. Пациенту диагностировали синдром Лебера. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена гипоплазия червя мозжечка.

Было проведено исследование функции митохондрий. Для оценки тканевого дыхания (ДЦМ) и других видов обмена в митохондриях проводили цитохимический анализ лимфоцитов в периферической крови по методу A.G.E. Pearse в модификации Р.П. Нарциссова [13]. Оценивали активность 4 ферментов митохондрий, участвующих в углеводном обмене (лактатдегидрогеназа, ЛДГ), обмене аминокислот (глутаматдегидрогеназа, ГДГ), обмене жирных кислот (α-глицерофосфатдегидрогеназа, α-ГФДГ) и II комплекс ДЦМ (сукцинатдегидрогеназа, СДГ). Ферментативная активность митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови при использовании этого метода выражается в гр./лимфоцит, что соответствует среднему числу гранул продукта цитохимической реакции. У пациента выявлено снижение активности фермента СДГ (II комплекс ДЦМ) до 18,2 гр./лимфоцит (референсные значения 18,5–19,0 гр./лимфоцит). Активность α-ГФДГ была снижена до 8 гр./лимфоцит (референсные значения значениях 9–12 гр./лимфоцит). Активность ГДГ составила 8,2 гр./лимфоцит (референсные значения 9–12 гр./лимфоцит). Показатель активности ЛДГ — в пределах нормальных значений (15 гр./лимфоцит при референсных значениях 10–17 гр./лимфоцит). Уровень лактата в крови был повышен до еды (2,9 ммоль/л) и после нагрузки углеводами (2,7 ммоль/л при нормальном значении до 2,2 ммоль/л).

Клинический случай 2

Пациент Х., 37 лет, обратился с жалобами на снижение зрения на оба глаза. На фоне длительного стресса отмечал постепенное ухудшение зрения. Был осмотрен офтальмологом. Диагностирована частичная двусторонняя атрофия зрительных нервов. Острота зрения справа — 0,02, слева — 0,04. В неврологическом статусе — черепно-мозговые нервы без патологии, сухожильные рефлексы равномерные, средней живости. Чувствительность не нарушена. В позе Ромберга устойчив. Пальценосовую и пяточно-коленную пробы выполнял точно. Исследована электрическая чувствительность и лабильность зрительных нервов. Выявлено резко выраженное снижение проводимости зрительных нервов обоих глаз. Проведена ДНК-диагностика синдрома Лебера. Методом ПЦР-ПДРФ в области ND1 митохондриальной ДНК обнаружена в гомоплазмическом состоянии мутация G11778A, характерная для атрофии зрительных нервов Лебера. Диагностирован синдром Лебера. При исследовании цитохимической активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови по методу A.G.E. Pearse активность фермента СДГ (II комплекс ДЦМ) была компенсаторно повышена (20 гр./лимфоцит при референсных значениях 18,5–19,0 гр./лимфоцит). Активность α-ГФДГ была снижена до 8 гр./лимфоцит (референсные значения 9,0–12,0 гр./лимфоцит). Активность ГДГ составила 7,3 гр./лимфоцит (референсные значения 9–12 гр./лимфоцит). Показатель активности ЛДГ — в пределах нормальных значений (16,2 гр./лимфоцит при референсных значениях 10–17 гр./лимфоцит). Уровень лактата в крови был повышен до еды (2,5 ммоль/л) и после нагрузки углеводами (2,3 ммоль/л при нормальном значении до 2,2 ммоль/л).

Клинический случай 3

Пациент А., 20 лет, жаловался на снижение зрения, которое развивалось постепенно. В неврологическом статусе очаговой симптоматики не выявлено. Проведена оптическая когерентная томография. Выявлено уменьшение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в височном и нижнем квадрантах, отмечалось уменьшение толщины внутренних слоёв сетчатки. Проведена ДНК-диагностика синдрома Лебера. Методом ПЦР-ПДРФ в области ND1 митохондриальной ДНК обнаружена в гомоплазмическом состоянии мутация G11778A, характерная для атрофии зрительных нервов Лебера. Диагностирован синдром Лебера. При исследовании цитохимической активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови по методу A.G.E. Pearse активность фермента СДГ (II комплекс ДЦМ) была компенсаторно повышена (19,2 гр./лимфоцит при референсных значениях 18,5–19,0 гр./лимфоцит). Активность α-ГФДГ была снижена до 8,4 гр./лимфоцит (референсные значения значения 9–12 гр./лимфоцит). Активность ГДГ составила 10,2 гр./лимфоцит (референсные значения 9–12 гр./лимфоцит). Показатель активности ЛДГ — в пределах нормальных значений (16,2 гр./лимфоцит при референсных значениях 10–17 гр./лимфоцит).

Пациентам были назначены энерготропные препараты. Данных о динамике заболевания на фоне лечения в настоящее время нет.

Обсуждение

Таким образом, наряду со снижением остроты зрения, у одного обследованного пациента с синдромом Лебера была выявлена мозжечковая неврологическая симптоматика, обусловленная гипоплазией червя мозжечка. У пациентов выявлены мутации в митохондриальной ДНК (у одного — G3460A, у других — G11778A). Гипоплазия червя мозжечка была у больного с мутацией G3460A. У больных был повышен уровень лактата в крови. После нагрузки углеводами показатель лактата был ниже, чем при определении его натощак. У всех пациентов было выявлено изменение активности митохондриальных ферментов. Активность α-ГФДГ была снижена во всех случаях, активность ГДГ — у 2 из 3 пациентов. У 2 пациентов было повышение активности СДГ, которое является компенсаторным для нормализации работы комплекса ДЦМ при его нарушениях. У 1 пациента было снижение активности СДГ. Выявленные изменения являются показанием к назначению энерготропных препаратов (идебенона, карнитина). Возможно также назначение карнозина. Идебенон является синтетическим аналогом природного вещества коэнзима Q10, который является III комплексом ДЦМ. Этот препарат проникает через гематоэнцефалический барьер в отличие от природного Q10, который имеет более длинную боковую цепь. У пациентов выявлены изменения в ДЦМ (изменение активности II комплекса ДЦМ), которое влечёт за собой снижение функции остальных комплексов ДЦМ. Для длительного назначения применяют препараты коэнзима Q10, а не препараты II комплекса ДЦМ (сукцинаты), которые могут активировать пролиферативный процесс.

Проведённое исследование имеет как научную, так и практическую значимость. Применён количественный метод оценки функции митохондриальных ферментов, который показал изменения их активности. Обосновано применение энерготропных препаратов, влияющих на различные виды обмена в митохондриях, для лечения этих больных. Показано, что пациентам с синдромом Лебера следует назначать препараты, вызывающие нормализацию ДЦМ, — препараты идебенона. Возможно краткосрочное назначение препаратов янтарной кислоты. Также показано назначение препарата цитохрома С (IV комплекс ДЦМ), однако он производится только для парентерального введения и длительно назначаться не может. Не следует одновременно назначать препараты различных комплексов ДЦМ, т.к. активность этих препаратов снижается из-за конкуренции за электроны и требуется назначение больших доз препаратов.

Больным также можно назначать препараты карнитина, которые влияют на жировой обмен митохондрий. Эти препараты можно одновременно назначать с препаратами, которые соответствуют природным веществам комплексов ДЦМ.

Карнозин является природным дипептидом, который в большом количестве находится в мышцах и головном мозге. Это вещество повышает активность работы органов независимо от повышения уровня лактата, который отмечается у больных синдромом Лебера. Карнозин можно одновременно назначать с препаратами карнитина и веществами, участвующими в ДЦМ.

Приведённые наблюдения показывают необходимость обследования больных с атрофией зрительных нервов для диагностики синдрома Лебера. Следует проводить дифференциальный диагноз с этим заболеванием рассеянного склероза, который часто проявляется поражением зрительного нерва.

×

About the authors

Sergey V. Kotov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8706-7317

D. Sci. (Med.), Head, Department of neurology, Faculty of advanced training for doctors

Russian Federation, Moscow

Olga P. Sidorova

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: sidorovaop2019@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4113-5799

D. Sci. (Med.), Professor, Department of neurology, Faculty of advanced training for doctors

Russian Federation, Moscow

Elena V. Borodataya

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: eborodataya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0096-9140

Cand. Sci. (Biol.), methodologist, Department for work with residents and graduate students, Faculty of advanced training for doctors

Russian Federation, Moscow

Irina A. Vasilenko

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: vasilenko0604@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6374-9786

D. Sci. (Med.), Head, Research laboratory

Russian Federation, Moscow

Alexander V. Borodin

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: borodinonav@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8439-7783

neurologist, Department of neurology

Russian Federation, Moscow

References

  1. Brown M.D., Voljavec A.S., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA complex I and III mutations associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Genetics. 1992;130(1):163–173. doi: 10.1093/genetics/130.1.163. PMID: 1732158.
  2. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science. 1988;242(4884):1427–1430. doi: 10.1126/science.3201231. PMID: 3201231.
  3. Chalmers R.M., Schapira A.H. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber’s hereditary optic neuropathy. Biochim. Biophys. Acta. 1999;1410(2):147–158. doi: 10.1016/s0005-2728(98)00163-7. PMID: 10076023.
  4. Howell N. LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection. Ophthalmology. 2003;37:94–108. doi: 10.1159/000072041. PMID: 12876832.
  5. Mackey D.A., Howell N. A variant of Leber hereditary optic neuropathy charac- terized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology. Am. J. Hum. Genet. 1992;51(6):1218–1228. PMID: 1463007.
  6. Orssaud C. Cardiac disorders in patients with Leber hereditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2018;38(4):466–469. doi: 10.1097/WNO.0000000000000623. PMID: 29384800.
  7. Uittenbogaard M., Brantner C.A., Fang Z. et al. The m.11778 A > G variant associated with the coexistence of Leber’s hereditary optic neuropathy and multiple sclerosis-like illness dysregulates the metabolic interplay between mitochondrial oxidative phosphorylation and glycolysis. Mitochondrion. 2019;46:187–194. doi: 10.1016/j.mito.2018.06.001. PMID: 29890302.
  8. Parry-Jones A.R., Mitchell J.D., Gunarwardena W.J. et al. Leber’s hereditary optic neuropathy associated with multiple sclerosis: Harding’s syndrome. Pract Neurol. 2008;8(2):118–121. doi: 10.1136/jnnp.2007.139360. PMID: 18344382.
  9. Maslova N.N., Andreeva E.A., Erokhina E.V. Leber syndrome. Clinical observation. Byulleten’ sibirskoy meditsiny. 2013;12(5):126–132. doi: 10.20538/1682-0363-2013-5-126-132. (In Russ.)
  10. Galiullin T.R., Rakhmatullin A.R., Galiullina I.V., Bakhtiyarova K.Z. Difficulties in the differential diagnosis of Leber’s disease and multiple sclerosis (clini- cal observation). Practical medicine. Prakticheskaya meditsina. 2018;16(9):155–160. doi: 10.32000/2072-1757-2018-9-155-160. (In Russ.)
  11. Finsterer J., Zarrouk-Mahjoub S. Leber’s hereditary optic neuropathy is multiorgan not mono-organ. Clin Ophthalmol. 2016;10:2187–2190. doi: 10.2147/OPTH.S120197. PMID: 27843288.
  12. Rüther K. Hereditary optic neuropathies. Klin Monbl Augenheilkd. 2018;235(6):747–763. doi: 10.1055/a-0583-6290. PMID: 29490390.
  13. Kurbatova O.V., Izmailova T.D., Surkov A.N. Mitochondrial dysfunction in children with hepatic forms of glycogen disease. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2014;(7–8):78–84. doi: 10.15690/vramn.v69i7-8.1112. (In Russ.)

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract: 190

PDF (Russian): 49

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

PlumX


Copyright (c) 2022 Kotov S.V., Sidorova O.P., Borodataya E.V., Vasilenko I.A., Borodin A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies