Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of mild cognitive impairment due to cerebral small vessel disease

Abstract

Introduction. Mild cognitive impairment (MCI) negatively affects patients’ quality of life and is a risk factor for dementia. One of the main causes of MCI is cerebral small vessel disease (CSVD). The previously established link between decreased activity in the supplementary motor area (SMA) and cognitive impairment in patients with CSVD makes it possible to consider repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the SMA with functional magnetic resonance imaging (fMRI)-assisted positioning as a promising method for treating MCI caused by CSVD.

The aim of the study was to evaluate the efficacy and tolerability of fMRI-guided rTMS of the SMA in patients with MCI caused by CSVD.

Materials and methods. Twenty patients were randomly assigned to the intervention (SMA stimulation; n = 10) and the control (vertex stimulation; n = 10) groups. All patients underwent 10 sessions of high-frequency rTMS. The MoCA scale, trail making test, Tower of London test, and copying and delayed recall in the Rey–Osterrieth complex figure test were used to assess treatment effect. Testing was conducted before, immediately after and 3 months post rTMS.

Results. The intervention group demonstrated a significant improvement in the MoCA, the Tower of London test and delayed recall in the Rey–Osterrieth complex figure test immediately after rTMS. Statistically significant improvement in the MoCA and the Tower of London test results was maintained after 3 months. No statistically significant improvements were found in the control group. Groups were comparable in the incidence of headache during and in the 24-hour period after the stimulation session, and in unpleasant sensations during the session.

Conclusion. fMRI-guided rTMS of the SMA is an effective and promising treatment method for MCI caused by CSVD, with effects lasting three or more months, and good tolerability.

Full Text

Введение

Умеренные когнитивные расстройства (УКР) являются распространённой патологией среди старших возрастных групп, поражающей до 42% населения старше 65 лет [1] и оказывающей негативное влияние на качество жизни пациентов [2]. В 20–30% случаев УКР трансформируются в деменцию [3]. Второй по частоте после болезни Альцгеймера причиной когнитивных нарушений является церебральная микроангиопатия (ЦМА) [4]. В связи с этим актуальной является разработка новых, в том числе немедикаментозных методов лечения когнитивных нарушений.

Перспективным методом терапии УКР может быть ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС). Эффективность данного метода показана в терапии различных заболеваний нервной системы, что отражено в рекомендациях по терапевтическому применению рТМС [5]. Доказана эффективность рТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК) у пациентов с амнестическим типом УКР, который часто рассматривается как додементная форма болезни Альцгеймера [6]. Двусторонняя высокочастотная стимуляция ДЛПФК показала свою эффективность в улучшении когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона [7]. Высокочастотная рТМС левой ДЛПФК у пациентов с депрессией улучшила не только проявления депрессии, но и когнитивные функции [8]. Данные о влиянии рТМС на додементные сосудистые когнитивные расстройства немногочисленны и противоречивы — имеются работы, как показавшие эффект одной сессии высокочастотной рТМС левой ДЛПФК на улучшение управляющих функций мозга [9], так и не показавшие эффекта при стимуляции левой ДЛПФК [10].

Учитывая противоречивые данные об эффекте стимуляции рТМС ДЛПФК на когнитивные функции у пациентов с сосудистыми УКР, перспективным является поиск альтернативной мишени для стимуляции. Такой потенциальной альтернативой является дополнительная моторная область (ДМО). В работе З.Ш. Гаджиевой с соавт. на группе пациентов с ЦМА было установлено, что степень активации ДМО у пациентов с УКР напрямую коррелирует с более высокими результатами по когнитивным тестам на управляющие функции мозга, тогда как угасание активации данной зоны сопряжено с их снижением [11]. Следует отметить, что ранее ДМО активно изучалась в регуляции движений [12] и моторном компоненте речи [13], тогда как упоминание о её значении в когнитивных функциях единичны. Так, в работе А. Cañas и соавт. показано влияние поражения ДМО на функцию рабочей памяти (компонент управляющих функций мозга) [14], а при использовании фМРТ с заданием на модифицированный тест Струпа установлена роль ДМО в процессах планирования [15].

Одной из проблем применения рТМС является вариабельность эффекта стимуляции. Перспективным подходом её уменьшения может стать использование фМРТ с заданием. Данная методика в настоящее время применяется преимущественно для выбора мишени в научных исследованиях различных когнитивных функций на здоровых добровольцах [16–18]. Примером применения фМРТ с парадигмой для выбора мишени в клинической практике может служить исследование у пациентов с афазией [19]. Таким образом, несмотря на потенциал в применении фМРТ для персонализации выбора мишени, исследований по применению данного метода у пациентов с УКР не проводилось.

Другим важным аспектом применения рТМС является вопрос безопасности. Наиболее серьёзным нежелательным явлением при ТМС является эпилептический приступ. На февраль 2020 г. в мировой литературе был описан 41 случай эпилептического приступа, связанный со стимуляцией, при этом 13 случаев наблюдалось у здоровых добровольцев, 28 — у пациентов с неврологическими и психиатрическими заболеваниями [20]. Риск развития эпилептического приступа при проведении ТМС остаётся крайне низким [21]. Другие нежелательные явления в большинстве случаев не оказывают значимого влияния на переносимость процедуры рТМС [22]. Для пациентов с УКР безопасность и переносимость рТМС изучались только при стимуляции ДЛПФК [22], для которой была показана хорошая переносимость процедуры.

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности фМРТ-направленной рТМС ДМО для лечения УКР у пациентов с ЦМА.

Материалы и методы

Участие в исследовании и критерии включения/невключения

В исследование были включены пациенты с УКР вследствие ЦМА. Перед включением в исследование все пациенты подписали добровольное информированное согласие. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии» (протокол № 12-4/16 от 14.12.2016).

Критерии включения в исследование:

  • наличие добровольного информированного согласия;
  • сосудистые УКР по критериям VASCOG [23];
  • МРТ-признаки ЦМА [24].

Критерии невключения в исследование:

  • отказ пациента от участия в исследовании;
  • другие причины когнитивных нарушений;
  • наличие в анамнезе эпилепсии, эпилептических приступов, наличие эпилептиформной активности по данным ЭЭГ;
  • наличие противопоказаний для проведения МРТ;
  • наличие противопоказаний для проведения ТМС;
  • наличие при МРТ головного мозга изменений, не соответствующих ЦМА;
  • тяжёлая соматическая патология;
  • терапия препаратами, влияющими на возбудимость коры головного мозга.

Критерии исключения из исследования:

  • отказ пациента от участия в исследовании на любом его этапе;
  • развитие серьёзных нежелательных явлений.

Нейропсихологическое тестирование

Для изучения общего когнитивного уровня у пациентов использовалась Монреальская шкала оценки когнитивного статуса (Montreal Cognitive Assessment Scale, МоСА), максимальное число баллов — 30 [25].

Для тестирования управляющих функций мозга использовали тесты на построение пути (Trail making test, ТМТ) и «Башня Лондона». TMT включает в себя часть A (ТМТ А), которая позволяет оценить скорость психомоторных реакций, и часть B (ТМТ B), которая позволяет оценить разделённое внимание [26]. Тест «Башня Лондона» отражает функцию мысленного контроля и планирования [26], максимальное число баллов — 22.

Для оценки зрительно-пространственной функции использовалось задание на копирование комплексной фигуры Рея–Остеррица, максимальное число баллов — 36 [26].

Отсроченное воспроизведение комплексной фигуры Рея–Остеррица использовалось для оценки невербальной памяти, максимальное число баллов — 36 [26].

Функциональная МРТ с когнитивной парадигмой

Для выбора мишени стимуляции в пределах ДМО у пациентов до начала стимуляции выполнялась фМРТ с разработанной в ФГБНУ «Научный центр неврологии» парадигмой на управляющие функции мозга [27, 28].

МРТ-исследование проводили на томографе «Magnetom Verio» («Siemens») с величиной магнитной индукции 3 Т. Для получения структурного изображения использовали режим 3D-T1 градиентного эхо (3D-T1 MPR, multiplanar reconstruction). Для фМРТ с заданием использовали режим Т2* — градиентное эхо, продолжительность 4 мин 8 с.

Во время фМРТ испытуемый выполнял задание на серийный счёт, состоящее из 4 активных блоков, чередующихся с 4 блоками покоя. После предъявления команды о начале выполнения испытуемый должен был мысленно называть целые числа по порядку, начиная с единицы и пропуская числа, кратные трём. После команды о прекращении выполнения задания пациент прекращал счёт, не запоминая, на каком числе остановился. При начале следующего активного блока пациент снова начинал с 1. Перед началом МРТ-исследования пациент проходил обучение выполнению задания с контролем правильности выполнения.

Выбор мишени стимуляции в пределах ДМО осуществлялся по индивидуальным данным активации. Обработка фМРТ проводили с применением программного продукта «MATLAB R2011b» («Mathworks») и программного пакета SPM121.

Этап предобработки данных включал:

1) коррекцию времени регистрации срезов;

2) выравнивание изображений для коррекции артефактов от движения пациента;

3) пространственное сглаживание для снижения влияния индивидуальной вариабельности анатомии.

Полученная при анализе первого уровня индивидуальная карта активации корегистрировалась со структурным изображением.

Навигационная транскраниальная магнитная стимуляция

До начала курса стимуляции испытуемые были рандомизированы методом конвертов в группы стимуляции ДМО (активную) и зоны вертекса (контрольную).

Навигация осуществлялась с использованием аппарата «NBS eXimia» («Nexstim»). Для получения 3D-модели головы испытуемого использовались данные МРТ в режиме T1-MPR. Мишень стимуляции в активной группе выбиралась в пределах ДМО в области максимальной активации BOLD-сигнала по данным фМРТ, наложенным на структурные данные. В контрольной группе мишень в зоне вертекса выбиралась по внешним ориентирам.

Для ритмической стимуляции использовался аппарат «Magstim Rapid 2» («The Magstim Company Ltd.») c 8-образной катушкой, калиброванной для совмещения с навигационной системой. Для стимуляции как ДМО, так и контрольной зоны (область вертекса) использовались следующие параметры: частота 20 Гц, стимуляция сериями по 2 с, межсерийный интервал 28 с, 2400 стимулов за 1 сессию (продолжительность сессии — 30 мин), всего 10 сессий. Сессии проводились в одно и то же время, 5 сессий в неделю (понедельник–пятница). Интенсивность стимуляции — 100% от пассивного порога вызванного моторного ответа (ВМО). Порог ВМО для подбора интенсивности рТМС определяли перед первой сессией.

После каждой сессии рТМС оценивали переносимость стимуляции по специальным опросникам для обнаружения нежелательных явлений во время стимуляции. Через 24 ч после сессии заполнялся опросник для фиксации нежелательных явлений в течение суток после рТМС [23].

Статистическая обработка

Статистическую обработку данных нейропсихологического тестирования проводили с применением программного пакета «MATLAB 2018a» («Mathworks»). Использовали методы непараметрической статистики. Данные в тексте и таблицах представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей (Me [LQ; UQ]). Для оценки эффекта в группе использовали тест для двух связанных выборок — критерий Вилкоксона, отличий между группами, а также для сравнения эффектов между группами — тест для двух несвязанных групп (критерий Манна–Уитни). Качественные параметры сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Характеристика пациентов

Скрининг прошли 46 пациентов, в исследование было включено 20 пациентов с УКР при ЦМА, из которых 10 было рандомизировано в группу стимуляции ДМО, 10 — в контрольную группу (рис. 1). Пациенты в группах были сопоставимы по полу (р = 1,0), возрасту (р = 0,94) и данным когнитивных тестов до начала стимуляции (табл. 1).

 

Рис. 1. Диаграмма отбора пациентов для исследования. / Fig. 1. A flowchart of patient selection for the study.

 

Таблица 1. Результаты нейропсихологического тестирования в группах стимуляции ДМО и контрольной до начала рТМС (критерий Манна-Уитни) / Table 1. Neuropsychological test results in the SMA stimulation group and the control group before rTMS (Mann-Whitney test)

Показатель Test

Группа стимуляции ДМО SMA stimulation group (n = 10)

Контрольная группа (вертекс) Control group (vertex) (n = 10)

P

MoCA, баллы

MoCA, points

23 [20; 26]

22 [22; 24]

0,20

ТМТ А, с

ТМТ А, sec

42 [36; 58]

56 [47; 88]

0,40

ТМТ В, с

ТМТ В, sec

126 [86; 146]

148 [135; 243]

0,33

«Башня Лондона», баллы Tower of London, points

13 [12; 14]

12 [11; 14]

0,75

Фигура Рея-Остеррица, копирование, баллы Rey-Osterrieth complex figure test, copying, points

35,0 [32, 0; 36, 0]

34,0 [30, 0; 34, 0]

0,37

Фигура Рея-Остеррица, отсроченное воспроизведение, баллы Rey-Osterrieth complex figure test, delayed recall, points

16,0 [14, 5; 28, 5]

15,5 [7, 0; 21, 5]

0,98

 

Эффект рТМС на когнитивные функции

В табл. 2 представлены данные изменения показателей когнитивных тестов сразу после курса рТМС и через 3 мес после стимуляции, в табл. 3 — сравнение изменений показателей когнитивных тестов между группами.

 

Таблица 2. Изменение показателей когнитивных тестов после рТМС в активной и контрольной группах / Table 2. Changes in cognitive test results after rTMS in the intervention and control groups

Тест Test

Время Time

Активная группа Intervention group

Контрольная группа Control group

MoCA, баллы

MoCA, points

Т1

27 [23; 28]*

25 [22; 25]

Т2

28 [23; 28]*

21 [20; 24]

ТМТ А, с

ТМТ А, sec

Т1

50 [37; 57]

57 [52; 91]

Т2

45 [38; 56]

45 [38; 70]

ТМТ В, с

ТМТ В, sec

Т1

131 [91; 138]

184 [109; 188]

Т2

123 [91; 160]

140 [118; 186]

«Башня Лондона», баллы

Tower of London, points

Т1

15 [14; 17]*

12 [11; 16].

Т2

15 [14; 17]*

10 [9; 11].

Фигура Рея-Остеррица, копирование, баллы

Rey-Osterrieth complex figure test, copying, points

Т1

34,0 [33, 0; 35, 0]

33,0 [33, 0; 35, 0]

Т2

34,0 [30, 0; 34, 0]

27,0 [24, 0; 27, 0]**

Фигура Рея-Остеррица, отсроченное воспроизведение, баллы

Rey-Osterrieth complex figure test, delayed recall, points

Т1

27,0 [18, 0; 31, 5]*

17,5 [9, 0; 26, 0]

Т2

18,5 [13, 0; 26, 0]

12,5 [6, 0; 17, 0]**

Примечание. Т1 — сразу после курса рТМС; Т2 — через 3 мес после курса рТМС; * — статистически значимое улучшение по сравнению с показателем до рТМС; ** — статистически значимое ухудшение по сравнению с показателем до рТМС.

Note. Т1 — immediately after a course of rTMS; Т2 — 3 months after a course of rTMS; * — statistically significant improvement compared to before rTMS; ** — statistically significant deterioration compared to before rTMS.

 

Таблица 3. Сравнение величины эффекта после рТМС на показатели когнитивных тестов между группами / Table 3. Intergroup comparison of the effect of cognitive test results after rTMS

Тест Test

Время Time

Активная группа (эффект стимуляции по сравнению с исходным уровнем) Intervention group (stimulation compared to baseline)

Контрольная группа (эффект стимуляции по сравнению с исходным уровнем) Control group (stimulation compared to baseline)

P

MoCA, баллы

MoCA, points

Т1

4 [2; 5]

0 [0; 4]

0,04*

Т2

4 [2; 6]

-1 [-1; 0]

0,01*

ТМТ А, с

ТМТ А, sec

Т1

-3 [-5; 14]

5 [-4; 12]

0,27

Т2

-2 [-4; 9]

-11 [-18; -9]

<0,01*

ТМТ В, с

ТМТ В, sec

Т1

-4 [-12; 5]

-26 [-45; 9]

0,60

Т2

2 [-15; 17]

-16 [-34; -2]

0,19

«Башня Лондона», баллы

Tower of London, points

Т1

2 [1; 4]

2 [1; 6]

0,58

Т2

2 [1; 6]

-2 [-3; -2]

<0,01*

Фигура Рея-Остеррица, копирование, баллы

Rey-Osterrieth complex figure test, copying, points

Т1

0,0 [-1,0; 2,0]

0,0 [-1,0; 1,0]

0,49

Т2

0,0 [-1,0; 2,0]

-7,0 [-7,0; -6,0]

<0,01*

Фигура Рея-Остеррица, отсроченное воспроизведение, баллы

Rey-Osterrieth complex figure test, delayed recall, points

Т1

3,0 [2, 0; 4, 5]

1,5 [-0,5; 6,0]

0,36

Т2

1,0 [0, 0; 3, 0]

-3,0 [-4,0; -1,0]

<0,01*

Примечание. Т1 — сразу после курса рТМС; Т2 — через 3 мес после курса рТМС; * — статистически значимая разница между группами; для балльных тестов отрицательное значение соответствует ухудшению, положительное — улучшению; для тестов на время — отрицательное значение соответствует улучшению, положительное — ухудшению.

Note. Т1 — immediately after a course of гТМ8; Т2 — 3 months after a course of rTMS; * — statistically significant intergroup difference; for tests scored in points, a negative value corresponds to deterioration, while a positive value corresponds to improvement; for timed tests, a negative value corresponds to improvement, while a positive value corresponds to deterioration

 

Общий когнитивный уровень

При оценке влияния рТМС на показатель шкалы МоСА (рис. 2) наблюдается статистически значимое улучшение в группе стимуляции ДМО как сразу после курса рТМС (р < 0,01), так и через 3 мес (р = 0,02). В контрольной группе статистически значимого изменения после курса рТМС не было (р = 0,10 и р = 0,10).

 

Рис. 2. Сравнение показателей теста МоСА в активной и контрольной группах до и после стимуляции. А активная группа; В контрольная группа; Т0 до стимуляции; Т1 сразу после стимуляции; Т2 через 3 мес после стимуляции. / Fig.2. Comparison of the MoCA test results in the intervention and control groups, before and after stimulation. А - active group; В - control group; Т0 — before stimulation; Т1 - immediately after stimulation; Т2 - 3 months after stimulation.

 

При сравнении эффекта рТМС ДМО между группами в активной группе показатель по шкале увеличивался статистически значимо больше, чем в контрольной, сразу после (р = 0,04) и через 3 мес (р = 0,01) после стимуляции.

Управляющие функции мозга

При оценке психомоторной скорости (по тесту ТМТ А) в группе стимуляции ДМО ни сразу после рТМС (р = 0,89), ни через 3 мес (р = 0,75) статистически значимого улучшения не наблюдалось. В контрольной группе статистически значимых изменений не было. При сравнении эффекта рТМС между группами изменение показателей ТМТ А в активной группе было статистически значимо меньше, чем в контрольной, через 3 мес (р < 0,01).

Показатель ТМТ В, оценивающий разделённое внимание, статистически значимо не изменялся при внутригрупповом сравнении ни сразу после рТМС (р = 0,59), ни через 3 мес (р = 0,50) в группе стимуляции ДМО и контрольной (р = 0,25 и р = 0,10 соответственно). При межгрупповом сравнении сразу после и через 3 мес после стимуляции между группами статистически значимой разницы не было (р = 0,60 и р = 0,19).

При оценке мысленного контроля и планирования по данным теста «Башня Лондона» (рис. 3) сразу после рТМС отмечено статистически значимое улучшение в группе ДМО (р = 0,04), которое сохранялось и через 3 мес (р = 0,04). В то же время в контрольной группе после стимуляции статистически значимых изменений не было (р = 0,15), а через 3 мес отмечалось статистически значимое снижение показателей (р < 0,01). При сравнении эффектов между активной и контрольной группами сразу после рТМС показатель статистически значимо не отличался (р = 0,58), тогда как через 3 мес в динамике изменений наблюдалась статистически значимая разница (р < 0,01).

 

Рис. 3. Сравнение показателей теста «Башня Лондона» в активной и контрольной группах до и после стимуляции. А активная группа; В контрольная группа; Т0 до стимуляции; Т1 сразу после стимуляции; Т2 через 3 мес после стимуляции. / Fig.3. Comparison of the Tower of London test results in the intervention and control groups, before and after stimulation. А - intervention group; В - control group; Т0 - before stimulation; Т1 - immediately after stimulation; Т2 - 3 months after stimulation

 

Зрительно-пространственная функция

При оценке копирования комплексной фигуры Рея–Остеррица статистически значимых изменений после курса рТМС и через 3 мес не было в группе стимуляции ДМО (р = 0,28 и р = 0,86 соответственно), в контрольной группе сразу после стимуляции статистически значимых изменений не было (р = 0,58), но через 3 мес отмечалось значимое ухудшение показателей теста (р = 0,04).

При сравнении изменений показателя теста на зрительно-пространственную функцию между активной и контрольной группами через 3 мес после рТМС имелась статистически значимая разница (р < 0,01).

Невербальная память

При оценке показателя невербальной рабочей памяти сразу после рТМС наблюдалось статистически значимое улучшение в группе стимуляции ДМО (р = 0,02). В контрольной группе статистически значимых изменений нет (р = 0,31). При внутригрупповом сравнении через 3 мес статистически значимых изменений в активной группе не было (р = 0,19), а в контрольной наблюдалось статистически значимое ухудшение балла за отсроченное воспроизведение комплексной фигуры Рея–Остеррица (р = 0,01).

При сравнении эффекта рТМС между группами статистически значимо лучше была динамика в группе стимуляции ДМО через 3 мес (р < 0,01).

Переносимость стимуляции

Для оценки были доступны данные опросников по 150 сессиям (60 в активной группе и 90 в контрольной). За время проведения исследования НЯ, приводящих к прекращению терапии, не наблюдалось.

Во время стимуляции болевые ощущения наблюдались во время 3 процедур в группе стимуляции ДМО. Интенсивность боли по визуальной числовой шкале (ВЧШ) составила 2 балла в 2 случаях боли, 1 балл — в 1 случае. В контрольной группе болевые ощущения наблюдались во время 8 сессий. Интенсивность боли по ВЧШ составила 2 в 5 случаях боли, 3 — в 3 случаях. Активная и контрольная группа были сопоставимы по частоте развития головной боли во время стимуляции (р = 0,52).

Неприятные ощущения неболевого характера наблюдались во время 5 сессий при стимуляции ДМО и во время 4 сессий при стимуляции зоны вертекса. При сравнении частоты возникновения неприятных ощущений неболевого характера во время стимуляции активная и контрольная группы были сопоставимы (р = 0,48). По характеру ощущений при стимуляции ДМО в 3 случаях наблюдалось жжение в области стимуляции, в 2 — сокращение мышц лица, в контрольной группе — во всех случаях наблюдалось ощущение жжения в области стимуляции. Сонливость во время стимуляции наблюдалась в 3 случаях в активной группе и в 15 случаях — в контрольной. При сравнении частоты возникновения сонливости показатель был статистически значимо выше в контрольной группе (р = 0,04).

В течение 24 ч после рТМС головная боль наблюдалась в 2 случаях в группе стимуляции ДМО (интенсивность по ВЧШ 2 в обоих случаях, характер боли — давящий), в 8 случаях — в контрольной группе (интенсивность по ВЧШ составила 1 в 2 случаях, 2 в 4 и 3 в 2). Головная боль носила давящий характер во всех случаях. Статистически значимой разницы по данному показателю не было (р = 0,32).

Обсуждение

В данном исследовании была показана эффективность фМРТ-направленной навигационной рТМС дополнительной моторной области в лечении пациентов с УКР при ЦМА. После рТМС в активной группе улучшались показатели общего когнитивного уровня, улучшение сохранялось на протяжении 3 мес. Эффект стимуляции ДМО на управляющие функции мозга проявлялся в улучшении мысленного контроля и планирования, но психомоторная скорость и разделённое внимание не изменялись. Показатели невербальной памяти улучшались сразу после стимуляции с сохранением эффекта в течение 3 мес. При оценке зрительно-пространственной функции после стимуляции ДМО не наблюдалось её статистически значимого улучшения, однако предотвращалось дальнейшее её ухудшение вследствие прогрессирования заболевания по сравнению с группой контроля. Стимуляция ДМО не вызывала нежелательных явлений, приводящих к прекращению терапии, а частота других нежелательных явлений была невысокой.

В проведённом нами исследовании изучалась эффективность стимуляции новой мишени для улучшения когнитивных функций — ДМО. Выбор этой области был обусловлен имеющимися, хоть и ограниченными, данными о роли ДМО в управляющих функциях мозга [14], полученными нами данными о роли ДМО в сохранении когнитивных функций у пациентов с ЦМА, в частности, на стадии УКР, когда уже наблюдалось снижение активности ДЛПФК [11]. Особенностью настоящего исследования является применение фМРТ с заданием для выбора мишени стимуляции. Несмотря на наличие работ с применением фМРТ с заданием для выбора мишени, данный метод применялся, в основном, в работах на здоровых добровольцах [16]. Выбор парадигмы для фМРТ в нашем исследовании был обусловлен полученными Л.А. Добрыниной и соавт. данными о преимуществе задания на серийный счёт над модифицированным тестом Струпа для выявления активации в области ДМО [27]. Стоит отметить, что работ по сравнению эффективности протоколов стимуляции с разными методами выбора мишени, включая фМРТ с парадигмой, не проводилось, поэтому нельзя делать однозначные выводы о преимуществах навигации по функциональным данным перед иными методами выбора мишени без исследования, направленного непосредственно на сравнение протоколов.

Полученные в нашей работе результаты указывают на влияние рТМС ДМО на общий когнитивный уровень, оцениваемый по шкале МоСА, при сохранении эффекта в течение 3 мес после стимуляции. Это согласуется с наблюдением M. Tymowski и соавт., показавшим, что у пациентов после удаления глиом ДМО наблюдается снижение показателей МоСА [29].

Стимуляция ДМО показала различия во влиянии на разные компоненты управляющих функций мозга. Выявлено улучшение показателей «Башни Лондона», отражающей процесс планирования, что согласуется с участием ДМО в данной функции [14]. С другой стороны, несмотря на наличие данных об участии ДМО в функции разделённого внимания и скорости психомоторных реакций, оцениваемое по показателям тестов ТМТ В и А соответственно [29], в нашем исследовании статистически значимого улучшения показателей данных тестов не получено. Наблюдаемая таким образом избирательность эффекта на управляющие функции мозга может стать предметом интереса дальнейших исследований и основой для персонализированного подбора протоколов стимуляции, исходя из нейропсихологического профиля пациента.

Улучшение долговременной невербальной памяти после стимуляции ДМО представляет значительный интерес. Хотя показана роль ДМО в процессах рабочей памяти [13], вовлечение данной области в процессы долговременной памяти не изучалось. В нашем исследовании после стимуляции ДМО улучшение показателя невербальной памяти наблюдалось лишь сразу после рТМС, в то время как в контрольной группе через 3 мес наблюдалось статистически значимое ухудшение в виде снижения балла за отсроченного воспроизведения комплексной фигуры Рея–Остеррица. Несмотря на то что связи ДМО и префронтальных отделов коры головного мозга в зрительно-пространственной функции были подтверждены в ряде исследований [30, 31], в нашем исследовании статистически значимого улучшения копирования комплексной фигуры Рея–Остеррица не наблюдалось. Отсутствие закреплённого эффекта для основной группы и ухудшение зрительно–пространственной функции в контрольной группе, вероятно, связано с прогрессированием основного заболевания, приведшего к УКР (ЦМА).

При оценке переносимости рТМС ДМО стоит отметить относительно небольшой процент нежелательных явлений, наблюдаемых во время рТМС и в течение 24 ч после. Полученные данные соотносятся с результатами исследования по переносимости различных протоколов рТМС у пациентов и здоровых добровольцев [22].

При более полной интерпретации результатов исследования имеется ряд ограничений. В первую очередь, это малый размер выборки, соответствующий поисковому исследованию, и для дальнейшего изучения влияния рТМС ДМО на когнитивные функции следует проводить дополнительные исследования с большим размером выборки пациентов. Во-вторых, следует учитывать ограничения при применении фМРТ-направленной навигации. К подобным ограничениям относится контроль за правильностью выполнением задания пациентом во время МРТ-исследования и индивидуальную воспроизводимость результатов фМРТ-исследования. Хотя фМРТ-направленная рТМС применялась в исследованиях, когнитивные парадигмы использовались, в основном, на здоровых добровольцах.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о мультидоменном эффекте стимуляции ДМО, что подтверждается улучшением показателей общего когнитивного уровня, планирования, а также предотвращением ухудшения зрительно-пространственной функции и невербальной памяти. Данный результат соответствует накопленным сведениям о вовлечении ДМО в работу различных когнитивных доменов. Однако различия в эффекте на разные компоненты управляющих функций мозга требуют дальнейшего изучения с потенциальной возможностью выработки критериев для стимуляции ДМО с учётом нейропсихологического профиля.

 

1 Statistical Parametric Mapping. URL: http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm

×

About the authors

Dmitry Yu. Lagoda

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-9267-8315

junior researcher, Department of neurorehabilitation and physiotherapy

Russian Federation, Moscow

Larisa A. Dobrynina

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-9929-2725

D. Sci. (Med.), Head, 3rd Neurological department

Russian Federation, Moscow

Natalya A. Suponeva

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-3956-6362

D. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, principal researcher, Department of neurorehabilitation and physiotherapy

Russian Federation, Moscow

Ilya S. Bakulin

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-0716-3737

Cand. Sci. (Med.), researcher, Department of neurorehabilitation and physiotherapy

Russian Federation, Moscow

Alexandra G. Poydasheva

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-1841-1177

junior researcher, neurologist, Department of neurorehabilitation and physiotherapy

Russian Federation, Moscow

Mariia M. Tsypushtanova

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-4231-3895

postgraduate student, 3rd Neurological department

Russian Federation, Moscow

Albert S. Kadykov

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-7491-7215

D. Sci. (Med.), Professor, senior researcher, 3rd Neurological department

Russian Federation, Moscow

Mikhail A. Piradov

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-6338-0392

D. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director

Russian Federation, Moscow

References

  1. Ward A., Arrighi H.M., Michels S., Cedarbaum J.M. Mild cognitive impairment: disparity of incidence and prevalence estimates. Alzheimers Dement. 2012;8(1):14-21. doi: 10.1016/j.jalz.2011.01.002. PMID: 22265588.
  2. Hussenoeder F.S., Conrad I., Roehr S. et al. Mild cognitive impairment and quality of life in the oldest old: a closer look. Qual Life Res. 2020;29(6):1675- 1683. doi: 10.1007/s11136-020-02425-5. PMID: 31993915.
  3. Wallin A., Nordlund A., Jonsson M. et al. The Gothenburg MCI study: design and distribution ofAlzheimer’s disease and subcortical vascular disease diagnoses from baseline to 6-year follow-up. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(1):114- 131. doi: 10.1038/jcbfm.2015.147. PMID: 26174331.
  4. van der Flier W.M., Skoog I., Schneider J.A. et al. Vascular cognitive impairment. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18003. doi: 10.1038/nrdp.2018.3. PMID: 29446769.
  5. Lefaucheur J.P., Aleman A., Baeken C. et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): an update (2014-2018). Clin Neurophysiol. 2020;131(2):474-528. DOI: 10.1016/j. clinph.2019.11.002. Erratum in: Clin Neurophysiol. 2020;131(5):1168-1169. PMID: 31901449.
  6. Drumond Marra H.L., Myczkowski M.L., Maia Memoria C. et al. Trans- cranial magnetic stimulation to address mild cognitive impairment in the elderly: a randomized controlled study. Behav Neurol. 2015;2015:287843. doi: 10.1155/2015/287843. PMID: 26160997.
  7. Boggio P.S., Fregni F., Bermpohl F. et al. Effect of repetitive TMS and fluoxetine on cognitive function in patients with Parkinson’s disease and concurrent depression. Mov Disord. 2005;20(9):1178-1184. doi: 10.1002/mds.20508. PMID: 15895421.
  8. Guse B., Falkai P., Wobrock T. Cognitive effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation: a systematic review. J Neural Transm (Vienna). 2010;117(1):105-122. doi: 10.1007/s00702-009-0333-7. PMID: 19859782.
  9. Rektorova I., Megova S., Bares M., Rektor I. Cognitive functioning after repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with cerebrovascular disease without dementia: a pilot study of seven patients. J Neurol Sci. 2005;229-230:157-161. doi: 10.1016/j.jns.2004.11.021 PMID: 15760635.
  10. Sedlackova S., Rektorova I., Fanfrdlova Z., Rektor I. Neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with cerebrovascular disease without dementia. J Psychophysiol. 2008;22(1):14-19. doi: 10.1027/0269-8803.22.1.14.
  11. Gadzhiyeva Z.Sh. Neuropsychological profile and structural and functional mechanisms of cognitive impairment in cerebral microangiopathy: diss. Cand. Sci. (Med.). Moscow, 2018. 163 p. (in Russ.)
  12. Weilke F., Spiegel S., Boecker H. et al. Time-resolved fMRI of activation patterns in M1 and SMA during complex voluntary movement. J Neurophysiol. 2001;85:1858-1863. doi: 10.1152/jn.2001.85.5.1858. PMID: 11353002.
  13. Chassagnon S., Minotti L., Kremer S. et al. Somatosensory, motor, and reaching/grasping responses to direct electrical stimulation of the human cingulate motor areas. J Neurosurg. 2008;109(4):593-604. DOI: 10.3171/ JNS/2008/109/10/0593. PMID: 18826345.
  14. Canas A., Juncadella M., Lau R. et al. Working memory deficits after lesions involving the supplementary motor area. Front Psychol. 2018;9:765. doi: 10.3389/fpsyg.2018.00765. PMID: 29875717.
  15. van den Heuvel O.A., Groenewegen H.J., Barkhof F. et al. Frontostriatal system in planning complexity: a parametric functional magnetic resonance version of Tower of London task. Neuroimage. 2003;18(2):367-374. DOI: 10.1016/ s1053-8119(02)00010-1. PMID: 12595190.
  16. Beynel L., Appelbaum L.G., Luber B. et al. Effects of online repetitive trans- cranial magnetic stimulation (rTMS) on cognitive processing: a meta-analysis and recommendations for future studies. Neurosci Biobehav Rev. 2019;107:47- 58. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.08.018. PMID: 31473301.
  17. Bakulin I., Zabirova A., Lagoda D. et al. Combining HF rTMS over the left DLPFC with Concurrent cognitive activity for the offline modulation of working memory in healthy volunteers: a proof-of-concept study. Brain Sci. 2020;10(2):83. doi: 10.3390/brainsci10020083. PMID: 32033106.
  18. Ramos Nunez A.I., Yue Q., Pasalar S., Martin R.C. The role of left vs. right superior temporal gyrus in speech perception: an fMRI-guided TMS study. Brain Lang. 2020;209:104838. doi: 10.1016/j.bandl.2020.104838. PMID: 32801090.
  19. Szaflarski J.P., Vannest J., Wu S.W. et al. Excitatory repetitive transcranial magnetic stimulation induces improvements in chronic post-stroke aphasia. Med Sci Monit. 2011;17(3):CR132-9. doi: 10.12659/msm.881446. PMID: 21358599.
  20. Chou Y.H., Ton That V., Chen A.Y. et al. TMS-induced seizure cases stratified by population, stimulation protocol, and stimulation site: a systematic literature search. Clin Neurophysiol. 2020;131(5):1019-1020. DOI: 10.1016/j. clinph.2020.02.008. PMID: 32193163.
  21. Rossi S., Antal A., Bestmann S. et al. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: expert guidelines. Clin Neurophysiol. 2021;132(1):269- 306. doi: 10.1016/j.clinph.2020.10.003. PMID: 33243615.
  22. Bakulin I.S., Poydasheva A.G., Lagoda D.Yu. et al. Safety and tolerability of different protocols of high-frequency rhythmic transcranial magnetic stimulation. Ul’yanovskiy mediko-biologicheskiy zhurnal. 2019;(1):26-37. doi: 10.34014/2227-1848-2019-1-26-37. (in Russ.)
  23. Sachdev P., Kalaria R., O’Brien J. et al. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2014;28(3):206- 218. doi: 10.1097/WAD.0000000000000034. PMID: 24632990.
  24. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-838. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70124- 8. PMID: 23867200.
  25. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bedirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53(4):695-699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x. PMID: 15817019.
  26. Lezak M.D., Howieson D.B., Loring D.W., Fischer J.S. Neuropsychological assessment. N.Y.: Oxford University Press, 2012.
  27. Dobrynina L.A., Gadzhiyeva Z.Sh., Morozova S.N. et al. Executive functions: fMRI of healthy volunteers during Stroop test and the serial count test. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;118(11):64-71. doi: 10.17116/jnevro201811811164. (in Russ.)
  28. Dobrynina L.A., Gadzhiyeva Z.Sh., Morozova S.N. et al. Method of detecting activation zones for assessment of brain control functions: Patent Russia No. 2688993, 2018. (in Russ.)
  29. Tymowski M., Kaspera W., Metta-Pieszka J. et al. Neuropsychological assessment of patients undergoing surgery due to low-grade glioma involving the supplementary motor area. Clin Neurol Neurosurg. 2018;175:1-8. DOI: 10.1016/j. clineuro.2018.09.036. PMID: 30292977.
  30. Leek E.C., Yuen K.S., Johnston S.J. Domain general sequence operations contribute to Pre-SMA involvement in visuo-spatial processing. Front Hum Neurosci. 2016;10:9. doi: 10.3389/fnhum.2016.00009. PMID: 26858623.
  31. Serra L., Gabrielli G.B., Tuzzi E. et al. Damage to the frontal aslant tract accounts for visuo-constructive deficits in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2017;60(3):1015-1024. doi: 10.3233/JAD-170638. PMID: 28984608.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. A flowchart of patient selection for the study.

Download (171KB)
2. Fig.2. Comparison of the MoCA test results in the intervention and control groups, before and after stimulation. А - active group; В - control group; Т0 — before stimulation; Т1 - immediately after stimulation; Т2 - 3 months after stimulation.

Download (43KB)
3. Fig.3. Comparison of the Tower of London test results in the intervention and control groups, before and after stimulation. А - intervention group; В - control group; Т0 - before stimulation; Т1 - immediately after stimulation; Т2 - 3 months after stimulation

Download (46KB)

Statistics

Views

Abstract: 678

PDF (Russian): 233

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

PlumX


Copyright (c) 2021 Lagoda D.Y., Dobrynina L.A., Suponeva N.A., Bakulin I.S., Poydasheva A.G., Tsypushtanova M.M., Kadykov A.S., Piradov M.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies