High-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: approaches to risk management

Full Text

Введение

Современный опыт применения высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВИСТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) показал результаты по достижению стабилизации рассеянного склероза (РС), которые могут превосходить результаты медикаментозной высокоэффективной иммунотерапии [1–5]. Однако, с учётом применения высоких доз цитостатических препаратов, вопросы безопасности ВИСТ-АТГСК остаются актуальными. Вместе с тем частота и выраженность осложнений при ВИСТ-АТГСК зависят не только от интенсивности режима кондиционирования (РК) — протокола химиотерапии с использованием цитотоксических препаратов [1, 6–8]. Анализ данных Регистра Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (European Society for Blood and Marrow Transplantation, ЕВМТ) и Центра международных исследований трансплантации крови и костного мозга (Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR) указывает на зависимость благоприятных исходов при ВИСТ-АТГСК от качества отбора пациентов и опыта трансплантационного центра [9–12].

Анализ данных научных публикаций по выбору оптимальных условий и критериев проведения ВИСТ-АТГСК при РС, а также описание основных этапов метода представлены нами ранее [13].

Цель настоящего обзора — анализ данных научных публикаций по осложнениям ВИСТ-АТГСК при РС и факторам снижения риска их возникновения. Информация может быть использована для последующего обоснования расширения возможностей оказания медицинской помощи пациентам с РС в России.

Материалы и методы

В соответствии с целью осуществлён поиск научных публикаций в базах данных PubМed, Scopus и РИНЦ. Алгоритм поиска включал поисковые запросы по ВИСТ-АТГСК (HDIT-AHSCT), «stem cells» и «multiple sclerosis».

Проанализированы и обобщены данные научной литературы по вопросам:

1) варианты РК при ВИСТ-АТГСК;

2) ранние осложнения ВИСТ-АТГСК;

3) осложнения ВИСТ-АТГСК при РС в отдалённом периоде;

4) факторы риска осложнений ВИСТ-АТГСК, связанные с профилем реципиента терапии.

Режимы кондиционирования (протоколы высокодозной иммуносупрессивной терапии), используемые при ВИСТ-АТГСК у пациентов с РС

Наиболее часто применяющимися на сегодняшний день схемами ВИСТ являются протоколы средней интенсивности (табл. 1). Протоколы высокой интенсивности потенциально могут иметь больший спектр осложнений, в свою очередь РК низкой интенсивности — меньшую эффективность. Следует подчеркнуть, что ВИСТ-АТГСК может выполняться только в гематологических трансплантационных клиниках с наличием асептических палат и квалифицированной мультидисциплинарной команды.

 

Таблица 1. Режимы кондиционирования средней интенсивности / Table 1. Moderate-intensity conditioning regimens

Протокол ВИСТ HDIT protocol	Препарат Drug	Дозировка Dosage	День введения относительно дня переливания размороженного трансплантата Day of administration relative to the day of thawed transplant infusion
ВЕАМ-ATG:
Bis-chloroethylnitrosourea	Кармустин Carmustine	300 мг/м2 300 mg/m2	–7
Etoposide	Этопозид Etoposide	150 мг/м2 2 раза в день 150 mg/m2 twice daily	–6, –5, –4, –3
Сytosine arabinoside	Цитарабин Cytarabine	200 мг/м2 2 раза в день 200 mg/m2 twice daily	–6, –5, –4, –3
Melphalan	Мелфалан Melphalan	140 мг/м2 140 mg/m2	2
Anti-thymocyte globulin	Антитимоцитарный глобулин: АТГАМ или Antithymocyte immunoglobulin: ATGAM or	20 мг/кг в сутки 20 mg/kg per day	–3, –2, –1 или / or +3, +2, +1
	Тимоглобулин Thymoglobulin	2,5 мг/кг в сутки 2.5 mg/kg per day
Cy-ATG:
Cyclophosphamide	Циклофосфамид Cyclophosphamide	50 мг/кг в сутки 50 mg/kg per day	–5, –4, –3, –2
Anti-thymocyte globulin	Антитимоцитарный глобулин: Antithymocyte immunoglobulin:		–3, –2, –1 или / or +3, +2, +1
	АТГАМ или ATGAM or	20 мг/кг в сутки 20 mg/kg per day
	Тимоглобулин Thymoglobulin	2,5 мг/кг в сутки 2.5 mg/kg per day

Примечание. Протокол, помимо ВИСТ, включает сопроводительную терапию на всех этапах процедуры.

Note. In addition to HDIT, the protocol includes concomitant therapy at all stages of the procedure.

 

Отсутствие общепринятого протокола РК и использование нескольких вариантов РК даже в рамках отдельных центров трансплантации отражают комплекс вопросов, которые требуют решения в ходе лечения. Выбор РК определяется:

а) преимущественными механизмами действия применяемой схемы;

б) соответствующими ожидаемыми позитивными и негативными эффектами;

в) вопросами безопасности для конкретного пациента с учётом его клинико-демографических особенностей и коморбидности, характеристик основного заболевания.

Именно используемым РК во многом определяются вопросы безопасности ВИСТ-АТГСК.

Нежелательные эффекты, ассоциированные с ВИСТ-АТГСК, могут быть ранними (ожидаемыми, связанными с глубокой иммуносупрессией) и отдалёнными.

Ранние осложнения ВИСТ-АТГСК — осложнения на РК, этапе цитопении и посттрансплантационном этапе (до Д+100). Инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии ожидаемы, развиваются практически во всех случаях и часто обусловлены реактивацией персистирующих в организме возбудителей. Среди ранних инфекционных осложнений могут наблюдаться нейтропеническая лихорадка, сепсис, инфекции мочевыводящих путей, мукозиты, желудочно-кишечные инфекции, осложнения вследствие реактивации хронических латентных инфекций (например, цитомегаловируса и вируса Эпштейна–Барр). В большинстве случаев они купируются с помощью антибактериальной, антимикотической и противовирусной терапии согласно принятому в центре трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) алгоритму. Тем не менее, по данным наиболее крупных свежих публикаций, инфекционная летальность при проведении ВИСТ-АТГСК при РС может достигать 0,2–1,0% [3, 5, 14, 15]. Особое значение могут иметь органные токсические осложнения РК, в частности кардиотоксичность, гепатотоксичность, нефротоксичность и пульмонотоксичность.

В группе ранних побочных эффектов ВИСТ-АТГСК могут быть представлены преходящие неврологические нарушения, которые в большинстве случаев являются неспе-цифическими, отражают конституциональные или общемозговые симптомы, в том числе на фоне лихорадки или в структуре аллергических реакций на колониестимулирующий фактор или АТГСК: головная боль, головокружение, астения. Список ожидаемых осложнений, встречающихся на раннем этапе ВИСТ-АТГСК при использовании рекомендованных [5] к применению РК при РС, представлен в табл. 2 [1–4; 16–20; дополнено собственными данными].

 

Таблица 2. Возможные осложнения при использовании ВИСТ-АТГСК у пациентов с РС (по СТСАЕ 5.0) / Table 2. Possible complications of HDIT/AHSCT in patients with MS (based on СТСАЕ 5.0)

Группа осложнений Group of complications	Вид осложнения Type of complication	%	Источник Source
Осложнения на этапе мобилизации стволовых клеток* Complications at the stem cell mobilization stage*
Общие осложнения или реакция на введение препаратов General complications or drug reaction	Головная боль, оссалгия Headache, bone pain	40	Собственные данные Own data
Инфекционные осложнения** Infectious complications**	Нейтропеническая лихорадка, цистит, вирусные поражения верхних дыхательных путей Febrile neutropenia, cystitis, viral upper respiratory tract infections	20–23	[1, 20]
Ранние осложнения ВИСТ* Early complications of HDIT*
Нарушения в кровеносной, лимфатической системе Circulatory and lymphatic system disorders	Лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения Lymphopenia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia	100	[2, 16]
	Потребность в переливании тромбоцитов Need for platelet transfusion	77	[20]
	Потребность в переливании крови (низкий уровень гемоглобина) Need for blood transfusion (low haemoglobin)	47	[20]
	Анемия Anaemia	80	[16]
Общие осложнения или реакция на введение препаратов General complications or drug reaction	Общая слабость Generalized weakness	83–100	[2, 16]
	Нейтропеническая лихорадка Febrile neutropenia	31–51	[2, 16, 20]
	Токсический гепатит I–II степени Stage I–II toxic hepatitis	42–48	[2, 16]
Поражение кожи и подкожной клетчатки Skin and subcutaneous tissue disorders	Алопеция Alopecia	80–100	[2, 16]
	Кожная аллергия Skin allergy	8,4	[16]
Желудочно-кишечные расстройства Gastrointestinal disorders	Тошнота, рвота Nausea and vomiting	94	Собственные данные Own data
	Токсический мукозит Toxic mucositis	8–17	[18, 20]
	Энтеропатия Enteropathy	7,4–50	[2, 16, 20]
Инфекционные осложнения Infectious complications	Бактериемия, в том числе: Bacteraemia, including:	46	[18]
	альфа-гемолитический стрептококк alpha haemolytic streptococcus	23
	другой стрептококк other streptococcus	27
	стафиллококк staphylococcus	18
	клостридиальная инфекция C. difficile infection	4
	Candida albicans	2
	Сепсис Sepsis	2–13	[1, 2, 16]
	Пневмония Pneumonia	2	[16]
	Реактивация вируса Varicella zoster Reactivation of the Varicella zoster virus	2	[19]
Неврологические осложнения Neurological complications	Транзиторные неврологические проявления (парестезии, тремор, синкопе и т.п.) Transient neurological signs (paraesthesia, tremor, syncope, etc.)	17–30	[1–3, 17, 31]
Нарушения иммунного генеза Immune-mediated disorders	Сывороточная болезнь (при АТГСК) Serum sickness (during AHSCT)	4–44	[17, 18]
Отдалённые осложнения ВИСТ Late complications of HDIT
Инфекционные осложнения Infectious complications	Реактивация вирусных инфекций Herpes zoster	2,6–26	[4]
	Herpes simplex	4	[18]
	реактивация вируса Varicella zoster reactivation of Herpes zoster infections	2–4	[1, 18]
	реактивация вируса Эпштейна–Барр reactivation of the Epstein–Barr virus	3	[1]
Нарушения репродуктивной системы Reproductive system disorders	Аменорея Amenorrhea	10	[20]
Эндокринные расстройства Endocrine disorders	Гипертиреоз Hyperthyroidism	1—10	[19, 20, 29]
	Гипотиреоз Hypothyroidism	3–6	[1, 20]
Нарушения в кровеносной, лимфатической системах Circulatory and lymphatic system disorders	Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура Idiopathic thrombocytopenic purpura	3–6	[19]
Нарушения функции почек и мочевыводящих путей Impaired renal and urinary function	Пиелонефрит Pyelonephritis	2	[18]
Нарушения сосудистой системы Circulatory system disorders	Тромбоз глубоких вен Deep vein thrombosis	2
Новообразования Circulatory system disorders	Онкологические заболевания Cancers	1,5	[19]

Примечание: *Все осложнения являются потенциально ожидаемыми и курабельными на стационарном этапе. **Осложнения, актуальные только при использовании циклофосфамида на этапе мобилизации стволовых кроветворных клеток для выхода в периферическую кровь (в большинстве трансплантационных центров не применяется).

Note: *All complications are potentially expected and treatable at the inpatient stage. **Complications relevant only if cyclophosphamide is used at the stem cell mobilization stage for their recruitment into the peripheral blood (not used in most transplantation centres).

 

Интенсивность РК прямо коррелирует как с гематологической токсичностью (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), так и с системными/органными поражениями (гепатит, цистит, диарея, энцефалопатия, алопеция). В период нейтропении часто характерны эпизоды фебрильной лихорадки как на фоне текущего инфекционного процесса, так и вне признаков инфекции. Для высокоинтенсивных РК характерны более длительные периоды панцитопении, которые ассоциированы с неблагоприятными исходами (см. ниже). РК с низкой интенсивностью обладают меньшим спектром побочных эффектов и отсутствием летальности.

Отдалённые осложнения ВИСТ, как, впрочем, и её терапевтические эффекты, могут быть обусловлены динамическим процессом иммуносупрессии с последующей иммунной реконституцией. В случае осложнений дисбаланс в работе иммунной системы приводит к нарушению иммунологического надзора, что может проявиться инфекциями, в том числе оппортунистическими, а также развитием онкопатологии, вторичных аутоиммунных заболеваний и аллергических состояний.

Риски оппортунистических инфекций в отдалённом периоде после использования РК средней и низкой интенсивности имеют в целом благоприятный профиль. Возможное учащение реактивации герпетических инфекций касается главным образом вирусов Herpes simplex (типов 1, 2) и Varicella zoster, относится к событиям значимым, но купируемым стандартными схемами медикаментозной терапии и встречается чаще в ранний посттрансплантационный период. Вероятность и степень выраженности отдалённых осложнений зависят от интенсивности РК и обратно пропорциональны продолжительности приёма противовирусной терапии после ВИСТ-АТГСК [4].

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызываемая трансформацией латентной инфекции JC-вирусом, при использовании современных РК представляет минимальный риск. По данным регистра ЕВМТ, не сообщалось ни одного случая, в том числе в группе пациентов, ранее находившихся на терапии натализумабом и имеющих высокий титр JC-вируса [21].

ВИСТ оказывает влияние на яичники и репродуктивную функцию, что может приводить к нарушению фертильности, способности нормального вынашивания беременности, ранней менопаузе, вызванной химиотерапией, а также долгосрочным последствиям дефицита эстрогенов [22–24]. Восстановление менструального цикла после ВИСТ у женщин моложе 32 лет зафиксировано во всех случаях и происходит в сроки 5–12 мес. У женщин старше 41 года восстановление цикла происходит существенно реже — лишь в 38% случаев [20, 25]. При этом, несмотря на риск вторичного бесплодия, известные случаи деторождения после ВИСТ-АТГСК у пациенток с РС протекали без осложнений со стороны матери и плода. По данным регистра ЕВМТ после родов у женщин с РС, в отличие от группы с системным склерозом или ревматоидным артритом, обострений не наблюдалось [26, 27]. Исследований, оценивающих влияние препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), на репродуктивную функцию, не проводилось [28], поэтому сравнение с рисками при ВИСТ на данном этапе невозможно.

Вторичные аутоиммунные заболевания — ещё одна группа поздних осложнений ВИСТ-АТГСК, которые описаны у пациентов с РС с частотой 4–10% [3, 5, 29]. Наиболее ожидаемыми осложнениями являются гипотиреоз, гипертиреоз, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура.

По немногочисленным данным литературы, вероятность развития эндокринопатий после химиотерапии описывается в 4–17% случаев при использовании РК средней интенсивности, что существенно ниже частоты при высокоинтенсивных РК (до 26%) [3, 20].

В целом, при использовании РК средней интенсивности выраженность осложнений ВИСТ по международным стандартам оценки Common Terminology Criteria for Adverse Events (СТСАЕ 5.0)¹ оценивается в большинстве случаев как лёгкая и умеренная (Grade 0–3) [5, 29, 30]. В табл. 2 представлен перечень возможных осложнений этапа ВИСТ-АТГСК при использовании рекомендованных [5] протоколов при РС [1, 4, 18, 19, 20, 29].

Потенциальная нейротоксичность ВИСТ

Высокие дозы цитостатической терапии сопряжены с более широким спектром, частотой и выраженностью осложнений, среди которых очень актуальным вопросом с точки зрения нейродегенеративной составляющей РС является потенциальная нейротоксичность ВИСТ [32–36]. Химио-терапевтические препараты, используемые для иммуноаблации при РС, отбираются именно с учётом их способности проникать через гематоэнцефалический барьер [37], что представляется особенно актуальным при прогрессирующих формах РС, когда происходит «компартментализация» аутоиммунного воспаления с преобладанием его в пределах центральной нервной системы.

Данные об актуальности клинически значимой нейротоксичности используемых в протоколах химиопрепаратов в доступной литературе отсутствуют. Доказано, что нейротоксичность при применении бусульфана имеет преходящий характер и не распространяется на посттрансплантационный период [38]. В исследованиях A. Petzold и соавт. показано, что концентрация в крови тяжёлых цепей нейрофиламентов, свидетельствующая о повреждении аксонов, увеличилась у 79% пациентов с РС и у 49% пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями на фоне тотального облучения тела и АТГСК, однако этот протокол не применяют при лечении РС в связи с высокими рисками нежелательных явлений [34, 39].

С потенциальной нейротоксичностью ВИСТ-АТГСК связан общепринятый в клинических исследованиях МРТ-маркер — динамика изменения объёмов структур мозга. Соотношение атрофии, «псевдоатрофии» и замедления атрофии мозгового вещества до сих пор является спорным вопросом при ВИСТ-АТГСК. На сроках 6–24 мес после ВИСТ-АТГСК по данным МРТ может выявляться нарастание скорости потери мозгового вещества, что без дополнительных биомаркеров можно трактовать двояко. С одной стороны, нельзя исключить ускорение атрофии, ассоциированное с нейротоксическими эффектами химиотерапии. С другой — хорошо изученным МРТ-феноменом при фармакотерапии РС является «псевдоатрофия» — более быстрое уменьшение объёмов мозга по сравнению с исходной скоростью в первый год лечения ПИТРС, которые быстро подавляют аутоиммунное воспаление и устраняют сопутствующий ему отёк тканей. По мнению некоторых исследователей, именно в связи с влиянием воспаления на объём ткани мозга до ВИСТ-АТГСК (больший объём из-за воспалительной инфильтрации и отёка) оптимальная оценка объёма мозга возможна не ранее чем через 2 года после ВИСТ-АТГСК [40]. По данным L. Roccatagliata и соавт., H. Atkins и соавт., после применения ВИСТ-АТГСК при агрессивных формах РС (рецидивирующе-ремиттирующий и вторично-прогрессирующий РС) в течение 5 лет наблюдения зафиксировано замедление темпа атрофии объёма головного мозга от 50% до патофизиологического уровня в общей популяции без РС [38, 41, 42]. Эти данные дают основание предполагать длительно сохраняющийся противовоспалительный эффект иммунной реконституции после ВИСТ-АТГСК, подтверждающейся практически полным отсутствием магнитно-резонансной активности в течение 5 и более лет у 70–94% пациентов [18, 42–44].

Летальность

С 1997 г. существует консенсус Европейской лиги против ревматизма совместно с Европейской группой по трансплантации крови и костного мозга (EBMT) о неприемлемости аллогенных (родственных/неродственных) ТГСК при аутоиммунных заболеваниях в связи с ассоциированной с терапией летальностью. Летальность на данном этапе достигала 15–35% и в большинстве случаев была обусловлена иммунологическим осложнением, а именно реакцией «трансплантат против хозяина» [45]. В отличие от аллотрансплантации, в отчётах ЕВМТ за 2002 и 2006 гг. летальность, ассоциированная с аутотрансплантацией, составляла 6 и 5,3% соответственно (рис. 1, B) [1, 6]. В отчёте ЕВМТ за 2005 г. отмечалось, что при РК высокой интенсивности при всех аутоиммунных заболеваниях терапия-ассоциированная летальность выше, чем в группе РК средней интенсивности. Протоколы с максимально доступными дозами бусульфана были сопряжены с высоким риском ассоциированной с терапией смертности (p = 0,001) у пациентов с прогрессирующими формами РС [1]. Меньший риск летальности при использовании в протоколах бусульфана был у пациентов с меньшей длительностью РС [46]. Однако при сравнении РК с применением бусульфана (высокая интенсивность) и циклофосфановых РК (средняя/низкая интенсивность) в группе пациентов с РС (в отличие от системной красной волчанки и склеродермии) разница оказалась недостоверной [47].

 

Трансплантационная активность европейских центров при лечении РС по данным регистра ЕВМТ (адаптировано из [3, 11]). А — увеличение количества циклофосфановых РК (Cy-ATG) на фоне умеренного снижения режимов средней интенсивности (ВЕАМ), данные за 2017 г. представлены частично; В — увеличение трансплантационной активности и снижение летальности с учётом увеличения количества циклофосфановых РК. Летальность обозначена в %. В виде дроби указано: число ВИСТ-АТГСК/число летальных исходов. / HSCT activity in the treatment of MS at European centres, according to the EBMT registry data (adapted from [3, 11]). А — increased number of cyclophosphamide conditioning regimens (Cy-ATG), alongside a mild decrease in moderate-intensity regimens (ВЕАМ), 2017 data are partially provided; В — increased transplant use and decreased mortality despite a higher number of cyclophosphamide conditioning regimens. Mortality is shown as %. The number of HDIT-AHSCT and the number of TRM are shown fractious.

 

На рис. 1 представлены данные регистра ЕВМТ за 1995– 2017 гг. при ТГСК пациентам с РС. На фоне повышения трансплантационной активности количество ВИСТ-АТГСК с использованием циклофосфамида (Cy-ATG) постоянно растёт.

По данным отчётов ЕВМТ, существенное снижение смертности произошло в 2002–2005 гг. (с 7,3% до 1,3%) [48]. Улучшение показателя было достигнуто, прежде всего, благодаря отказу от РК высокой интенсивности (с применением бусульфана и тотального облучения тела), а также отбору пациентов более молодого возраста и с меньшей выраженностью неврологического дефицита [49]. Динамика смены парадигмы в отборе пациентов на ВИСТ-АТГСК, представлена в табл. 3. Прослеживается смена парадигмы в пользу применения ВИСТ-АТГСК при ремиттирующем течении РС, для которого в целом характерны меньшая продолжительность болезни, меньшая выраженность неврологического дефицита и преобладание воспалительных процессов над нейродегенеративными.

 

Таблица 3. Соотношение пациентов с разными вариантами течения РС при отборе для ВИСТ-АТГСК (данные ЕВМТ, 2019), % / Table 3. Proportion of patients with different types of MS, selected for HDIT/HCT (EBMT data, 2019), %

Период Period	Рецидивирующе-ремиттирующий РС Relapsing-remitting MS	Прогрессирующий РС Progressive MS	Агрессивный РС* Aggressive MS*
1995–1997	0	89	11
1998–1999	7	76	17
2000–2005	22,5	74,3	3,2
2006–2010	36,8	59,6	3,6
2011–2015	56,6	40,6	2,8
2016–2018	59,3	39,9	1,3

Примечание. *Агрессивный РС — резкое начало в виде нескольких подряд развившихся обострений в течение короткого периода времени с исходом в виде выраженной инвалидизации и обширными МРТ-очагами.

Note. *Aggressive multiple sclerosis — abrupt onset of several consecutive exacerbations within a short period of time, resulting in significant disability and widespread multiple sclerosis lesions.

 

Следует подчеркнуть, что наиболее драматичный эффект в виде клинического улучшения и последующей длительной стабилизации состояния после своевременно проведённой ВИСТ-АТГСК может отмечаться у пациентов с злокачественными формами РС на фоне быстрого прогрессирования неврологического дефицита [16, 50–52]. Сохранение качества жизни ожидаемо при применении ВИСТ-АТГСК при всех фенотипах РС [53].

На основании совокупности данных научных публикаций, отражающих современные подходы к терапии РС, и результатах исследований по применению ВИСТ-АТГСК можно предложить профиль пациента, являющегося оптимальным кандидатом для ВИСТ-АТГСК с потенциальным положительным терапевтическим эффектом от своевременно проведённого лечения (табл. 4).

 

Таблица 4. Модель ожидаемого эффекта от ВИСТ-АТГСК с учётом клинико-демографических характеристик пациента / Table 4. Expected effect model for HDIT/AHSCT, considering the clinical and demographic patient characteristics

Критерий Criterion	Положительный эффект Positive effect	Пограничный эффект Threshold effect	Отсутствие положительного эффекта Lack of positive effect
Возраст, лет Age, years	< 30	30–45	> 45
Длительность от первых симптомов РС, лет Duration since first MS symptoms, years	5–10	> 10	> 10–15
Балл EDSS EDSS score	< 3,5	3,5–5,5	> 6,0
Тип течения РС Type of MS	Рецидивирующе- ремиттирующий Relapsing-remitting	Первично- прогрессирующий Primary progressive	Вторично-прогрессирующий Secondary progressive
Контрастирующие очаги (Gd+) по данным МРТ Gadolinium-enhanced lesions (Gd+) on MRI	Gd+	Gd–, новые очаги Gd–, new lesions	Gd– на фоне новых очагов/ нет новых очагов Gd– with new lesions/no new lesions
Неэффективность ПИТРС 2-й линии Lack of efficacy of second-line disease modifying drugs for MS		+	++
Сопутствующие заболевания Concomitant diseases	–	+	++

Примечание. Положительным эффектом принято считать снижение балла по шкале EDSS на 0,5 и более, однако пациенты с прогрессирующим РС к нему также относят и торможение дальнейшей прогрессии (стабилизацию).

Note. A reduction in the EDSS score by 0.5 or more is considered a positive effect. However, inhibition of further progression (stabilization) is also considered a positive effect in patients with progressive MS.

 

В трансплантационных центрах с длительным опытом лечения аутоиммунных заболеваний учитывают оптимальные характеристики пациента с РС для проведения ВИСТ-АТГСК: более молодой возраст, небольшая продолжительность заболевания, тип течения — рецидивирую-ще-ремиттирующий РС или ранние стадии перехода во вторично-прогрессирующий РС, лёгкий или умеренный неврологический дефицит, наличие магнитно-резонансной активности (появление гадолиний-позитивных очагов).

Исходя из изложенного, ожидания эффективности ВИСТ-АТГСК должны основываться на своевременном применении метода с учётом особенностей развития заболевания у конкретного пациента. Виды ВИСТ-АТГСК по целям и срокам выполнения представлены в табл. 5 [12, 32, 54; дополнено/адаптировано].

 

Таблица 5. Виды ВИСТ-АТГСК при РС / Table 5. Types of HDIT/AHSCT in MS

Вид ВИСТ-АТГСК Types of HDIT/AHSCT	Патогенетическая цель Pathogenetic target	Клиническая цель Clinical target	Время выполнения Timing of procedure
Экстренная (EDSS может превышать 6,5) Emergency (EDSS may exceed 6.5)	Остановить активное диффузное воспаление ЦНС с целью профилактики развития необратимых изменений в ЦНС (концепция «время–мозг») Stop the active, diffuse inflammatory process in the CNS to prevent irreversible brain changes («time is brain» concept)	Улучшить качество жизни пациента, предотвратить инвалидизацию Improve the patient’s quality of life, prevent disability	При прогрессивном ухудшении EDSS на фоне инфильтративного поражения ЦНС с Gd+ очагами If there are progressively worsening EDSS scores with infiltrative CNS damage and Gd+ lesions
Ранняя (своевременная) (EDSS 1,5–3,0) Early (timely) (EDSS 1.5–3.0)	Предупредить развитие необратимых изменений в ЦНС (концепция «время–мозг») Prevent irreversible CNS changes («time is brain» concept)	Сохранить качество жизни пациента, предотвратить инвалидизацию Preserve the patient’s quality of life, prevent disability	При стаже заболевания менее 5 лет If disease duration is less than 5 years
Этапная (EDSS 3,5–6,5) Step-by-step (EDSS 3.5–6.5)	Остановить прогрессирование РС на фоне самоподдерживающегося иммунопатологического процесса, имеющихся очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предупредить появление новых очагов поражения Stop MS progression despite the self-sustaining autoimmune process, existing lesions with irreversible changes and partial loss of function, prevent new lesions	Улучшить качество жизни больного и сохранить его на максимально возможном уровне, предупредить углубление инвалидизации пациента Improve the patient’s quality of life and preserve it at the highest possible level, prevent disability worsening	На различных этапах прогрессирования РС при выходе заболевания из-под контроля стандартных методов лечения, в случае рефрактерной к стандартной терапии форме течения РС At different stages of MS progression, if the disease is no longer controlled by standard treatment methods, if MS is refractory to standard therapy
Поздняя/вынужденная (EDSS 7,0–8,0) Late/forced (EDSS 7.0-8.0)	Остановить прогрессирование РС на фоне необратимых изменений и существенно нарушенных функций, предупредить появление новых очагов поражения Stop MS progression despite irreversible changes and significantly impaired function, prevent new lesions	Сохранить качество жизни больного на максимально возможном уровне, предотвратить наступление критической инвалидизации Preserve the patient’s quality of life at the highest possible level, prevent severe disability	В далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммуно-патологического процесса, неуклонном прогрессировании инвалидизации In advanced disease, if the immune process is highly active and there is unrelenting functional decline

 

На сегодняшний день, несмотря на доказанную эффективность сдерживания прогрессирования РС, соизмеряя риск и пользу от метода, позднюю ВИСТ-АТГСК (при длительном стаже заболевания, первично-прогрессирующем РС, EDSS > 6,5 балла) не проводят. Об этом необходимо сообщать пациентам с подобными характеристиками, мотивированным на проведение данного метода лечения, а также врачам, участвующим в принятии решения.

Условия потенциальной успешности ВИСТ-АТГСК при РС:

• оптимальный отбор пациентов с учётом их демографических и клинических характеристик;
• выбор интенсивности РК в зависимости от активности и тяжести РС, а также факторов риска пациента, включая коморбидность;
• деятельность трансплантационного центра должна соответствовать критериям Joint Accreditation Committee ISCT-Europe & EBMT;
• основной деятельностью трансплантационного центра должно быть лечение гематологических пациентов, что даёт организационную возможность быстро решать проблемы терапии и профилактики нежелательных явлений;
• наличие мультидисциплинарной бригады (невролог, гематолог, трансфузиолог, рентгенолог). Специалисты должны иметь опыт работы с соответствующей категорией пациентов и участвовать в принятии решений не только на трансплантационном, но и дотрансплантационном этапе и в долгосрочном периоде наблюдения;
• должно проводиться динамическое наблюдение за пациентами с контролем иммунологического, нейровизуализационного, клинического статуса с целью профилактики обострений у пациентов с рефрактерными/злокачественными формами РС;
• выполнение эффективных специализированных мероприятий по физической реабилитации на всех этапах ВИСТ-АТГСК, в том числе до поступления в трансплантационный центр (подготовка к длительной госпитализации и физическая реабилитация);
• обязательное соблюдение терапевтического окна между последним введением ПИТРС и проведением ВИСТ (табл. 6):

 

Таблица 6. Терапевтическое окно между последним введением ПИТРС и началом ВИСТ / Table 6. The therapeutic window between the last administration of disease-modifying drugs for MS and HDIT initiation

ПИТРС Disease-modifying drugs for MS	Срок, мес Duration, months	Примечание Remarks
Интерферон Interferon	1	–
Финголимод Fingolimod	3	–
Натализумаб Natalizumab	6	Влияния на ВИСТ-АТГСК нет [21] No effect on HDIT/AHSCT [21]
Ритуксимаб Rituximab	3–6	В зависимости от достижения референтных значений CD19+ и CD20+ Depending on whether CD19+ and CD20+ reference values are achieved
Окрелизумаб Ocrelizumab	6
Алемтузумаб Alemtuzumab	10 (6–12)	Раннее переключение на ВИСТ-АТГСК повышает риск вторичных аутоиммунных заболеваний, геморрагического цистита, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна–Барр, парапротеинемии [19] An earlier switch to HDIT/AHSCT increases the risk of secondary autoimmune disorders, haemorrhagic cystitis, cytomegalovirus infection, Epstein–Barr virus, and paraproteinaemia [19]

 

Заключение

По данным литературы, ВИСТ-АТГСК имеет широкий спектр значимых осложнений. Однако переход к использованию РК сниженной (средней) интенсивности и более качественный отбор пациентов привели к минимизации нежелательных явлений. Протоколы ВИСТ (РК) средней интенсивности могут быть менее эффективными, чем протоколы высокой интенсивности, но своевременное их применение может оказать максимальную пользу лицам с ре-фрактерным к стандартной терапии течением РС.

ВИСТ-АТГСК не может быть методом выбора для всех категорий пациентов с РС, поскольку при существующих рисках осложнений ожидания могут быть не оправданы — в частности, в случаях с длительным стажем заболевания, выраженным неврологическим дефицитом и отсутствием активности процесса. Максимальный эффект можно ожидать в случае проведения экстренной или ранней ВИСТ-АТГСК, а при агрессивных формах РС эффективность может считаться жизнеопределяющей. При отсутствии у такой категории пациентов критериев, не позволяющих выполнить ВИСТ-АТГСК, вероятность хороших перспектив клинического улучшения и/или длительной стабилизации состояния при минимальной вероятности нежелательных явлений очень высокая.

Стоимость метода высокая, однако с учётом ожидаемой эффективности в виде длительного безрецидивного течения заболевания и улучшения качества жизни, в особенности у лиц молодого трудоспособного возраста, внесение его в список стандартных методов терапии пациентов с РС чрезвычайно важно и потенциально выгодно для бюджета после проведения соответствующих сравнительных исследований.

 

¹ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 2017. URL: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_ applications/ ctc.htm #ctc _50

About the authors

Alexey Yu. Polushin

Pavlov University

Author for correspondence.
Email: alexpolushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8699-2482

Cand. Sci. (Med.), Chief, Chemotherapy and SCT department for cancer and AID, Head, Laboratory of neurooncology and AID, R.M. Gorbacheva Research Institute, Associate Professor, Department of Neurology

Россия, Saint Petersburg

Yuri R. Zalyalov

Pavlov University

Email: yz21@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3881-4486

Cand. Sci. (Med.), Head, Chemotherapy and SCT unit for cancer and AID

Россия, Saint Petersburg

Natalia A. Totolyan

Pavlov University

Email: ntotolyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6715-8203

D. Sci. (Med.), Professor, Department of neurology

Россия, Saint Petersburg

Alexander D. Kulagin

Pavlov University

Email: kulagingem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

D. Sci. (Med.), Director, R.M. Gorbacheva Research Institute, Head, Professor, B.V. Afanasyev Department of hematology, transfusion medicine and transplantation with the course of pediatric oncology

Россия, Saint Petersburg

Alexander A. Skoromets

Pavlov University

Email: askoromets@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5884-3110

D. Sci. (Med.), Professor, Academician of RAS, Department of neurology

Россия, Saint Petersburg

References

Supplementary files