Особенности клеточного иммунитета у больных рассеянным склерозом, прервавших терапию ингибитором интегрина

Полный текст

Введение

В настоящее время достигнуто понимание того, что рассеянный склероз (РС) — это гетерогенное, многофакторное иммуноопосредованное заболевание, в патогенезе которого важное значение имеют как Т-, так и В-клетки иммунной системы. Считается, что инициирующий этап развития РС обусловлен активацией периферических аутореактивных эффекторных CD4⁺-Т-клеток, которые мигрируют в центральную нервную систему (ЦНС) и инициируют процесс заболевания путём выработки цитокинов (интерферон-γ, фактор некроза опухоли, интерлейкины-17, -21 и -22), что ведёт к активации резидентных иммунных клеток (микроглия, астроциты, макрофаги), повышенной функции антигенпредставляющих клеток и усиленной продукции активных форм кислорода и азота [1–3].

Методы лекарственной терапии РС, основанные на знаниях патогенеза заболевания, предполагают несколько подходов, таких как снижение числа Th1/Th17-клеток, потенцирующих заболевание, активизация T-регуляторных клеток, подавление процесса транспорта лимфоцитов в нервную систему, воздействие на В-клетки. Препараты с такими различными механизмами воздействия объединены под названием «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС).

Натализумаб (НАТ) — гуманизированное моноклональное антитело (МАТ), селективный ингибитор молекулы адгезии α4-интегрина, располагающейся на поверхности лимфоцитов и необходимой для соединения с образующим гематоэнцефалический барьер эндотелием капилляров головного мозга, — предотвращает прилипание лимфоцитов к эндотелию и их последующее проникновение в ЦНС. Препарат значительно снижает частоту клинических обострений, появление новых гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях и очагов, накапливающих гадолиний при магнитно-резонансной томографии, и инвалидизацию у пациентов с ремиттирующим РС [4, 5].

Как отмечено в фармакокинетических исследованиях, при проведении терапии НАТ происходит связывание молекул CD49d, являющихся α-субъединицами интегрина, на поверхности лимфоцитов с молекулами препарата в 76–84% случаев. Увеличение промежутков между введениями приводило к возрастанию числа молекул CD49d [6]. Á. Cobo-Calvo и соавт. обнаружили, что спустя 2 мес после прекращения терапии НАТ экспрессия CD49d и других молекул адгезии лимфоцитов (CD29 и CD11a) непрерывно возрастала, причём экспрессия CD49d до 3-го месяца после отмены НАТ была связана с активностью течения РС на момент прекращения терапии, а через 6 мес экспрессия CD49d на CD45⁺CD4⁺ и CD45⁺CD8⁺ коррелировала с продолжительностью лечения НАТ [7]. Авторы выявили, что «молекулярное восстановление» после отмены НАТ было более выраженным у пациентов с длительным сроком лечения НАТ, и предложили использовать определение CD49d для тщательного мониторинга активности РС у пациентов после отмены НАТ.

За десятилетие использования НАТ в отечественной практике профиль безопасности препарата достаточно хорошо изучен. Его введение обычно хорошо переносится, а нежелательные явления редки. Однако терапия НАТ увеличивает риск развития оппортунистической инфекции, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)¹ — заболевания, проявляющегося гибелью олигодендроцитов и части астроцитов с появлением обширных очагов вторичной демиелинизации. Учитывая значение исходного уровня серопозитивности к вирусу Джона Каннингема (JCV), наличие иммуносупрессии в прошлом, длительности терапии НАТ, разработан план управления рисками ПМЛ , на основании которого пациентам при повышении риска осуществляется отмена НАТ и перевод на другую терапию. Однако прекращение терапии НАТ более чем в 38% случаев сопровождается развитием эпизодов обострения РС, что объясняется воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ВСВИ), а в ряде случаев — развитием ребаунд-феномена (усугубление имеющихся и появление новых симптомов РС, часто по типу острого рассеянного энцефаломиелита) [8–10]. При этом короткий период «отмывки» после отмены НАТ снижал риск ВСВИ, но увеличивал риск ПМЛ [11, 12].

R. Planas и соавт. [13] изучили изменение популяций лимфоцитов периферической крови (ПК) у пациентов, получавших терапию НАТ, и выявили увеличение количества Т-, NK- и особенно В-клеток. В то время как процент вышедших из лимфоидных органов, наивных, эффекторных и Т-клеток памяти оставался неизменным во время лечения, наблюдалось увеличение активированных (сходных с клетками памяти или маргинальной зоны), но не наивных В-клеток. T. Plavina и соавт. [14] указали на увеличение в ПК пациентов, получавших терапию НАТ, общего количества лимфоцитов более чем в 1,5 раза по сравнению с показателями до начала терапии, снижение их числа при прекращении терапии начиная с 8-й недели, возвращение к нормальным показателям, отмеченным до лечения, к 16-й неделе. К сожалению, авторы не провели более детальное изучение субпопуляций лимфоцитов.

Терапия НАТ сопровождается также снижением содержания CD4⁺- и CD8⁺-Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов (CD19⁺) и плазматических клеток в спинномозговой жидкости в результате подавления их проникновения в ликвор из ПК, в то время как при клинически проявляющихся обострениях после отмены терапии НАТ было обнаружено высокое содержание CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток, что расценивалось как ВСВИ [15, 16].

Поскольку стратегия управления рисками при лечении НАТ больных РС предполагает отмену препарата при повышении вероятности возникновения ПМЛ, необходимо выявить признаки, позволяющие оценить возможность возникновения обострений или развития ВСВИ у таких больных.

Целью нашего исследования было выявление особенностей популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов ПК у пациентов с РС, прекративших терапию НАТ в связи с повышенным риском развития ПМЛ.

Материалы и методы

Исследование носило характер открытого проспективного наблюдательного. Проведение исследования было одобрено независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол № 8 от 13.06.2019).

Критерии включения в исследование:

• пациенты мужского или женского пола в возрасте 18–60 лет, подписавшие добровольное информированное согласие;
• высокоактивный РС или быстро прогрессирующий ремиттирующий РС;
• пациенты с индексом антител к JCV > 1,5 или с неоптимальным эффектом на терапию НАТ.

Критерии невключения:

• наличие противопоказаний для назначения анти-В-клеточной терапии;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• отказ от контрацепции в период терапии.

Критерии исключения:

• отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании;
• несоблюдение пациентом процедур исследования.

Нами выполнено обследование 26 пациентов с РС, наблюдавшихся в Московском областном центре РС в 2019– 2022 гг. Первую группу составили 6 пациентов с быстро прогрессирующим РС (БПРС): 2 мужчины и 4 женщины, средний возраст 27,0 ± 4,6 года, средняя продолжительность заболевания 2,6 ± 0,8 года, не получавшие ранее терапию ПИТРС. У них были зарегистрированы 2 и более клинических обострения в течение года, выявлено не менее 1 очага, накапливающего гадолиний, или новых очагов на Т2-взвешенных изображениях, а также подтверждённое усиление инвалидизации на 1 и более балл по расширенной шкале оценки инвалидности (Expand Disability Status Scale, EDSS) за последний год.

Коррекция лечения потребовалась 20 пациентам (8 мужчин и 12 женщин в возрасте 19–44 лет; средний возраст 35,7 ± 9,5 года) с РС, получавшим терапию НАТ: у 17 человек смена терапии была обусловлена высоким индексом титра антител к JCV, длительностью лечения более 24 мес и высоким риском развития ПМЛ, у 3 были зарегистрированы обострения на 2-м году терапии с подтверждённым нарастанием баллов по шкале EDSS в следующие 24 нед наблюдения, тип течения определён как вторично прогрессирующий РС с обострениями. В связи с этими фактами пациенты являлись кандидатами на переключение на терапию окрелизумабом. Возраст дебюта — 22,3 ± 4,6 года, длительность заболевания от момента появления первых симптомов — 14,4 ± 4,9 года. При оценке неврологического статуса по шкале EDSS на исходном визите среднее значение составило 3,2 ± 0,7 балла, что соответствовало умеренным функциональным нарушениям. Десять пациентов из получавших терапию НАТ и прекративших её, после чего у них возникло клинически и нейровизуализационно подтверждённое обострение заболевания, составили 2-ю группу. Десять пациентов, прервавших терапию НАТ, пос- ле чего у них не выявлено признаков обострения заболевания, составили 3-ю группу.

В качестве референсных значений были использованы результаты составивших контрольную группу 10 практически здоровых лиц, обследованных по аналогичным показателям (4-я группа).

Проведена оценка параметров клеточного иммунитета у больных РС методом проточной цитометрии с использованием панели МАТ («Becton Dickinson») к дифференцировочным антигенам лимфоцитов ПК. Были исследованы популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов в пределах гейта лимфоцитов (CD45⁺): CD3⁺, CD19⁺, CD20⁺, CD3^–CD16⁺CD56⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3⁺HLA^–DR⁺. Субпопуляционный состав В-лимфоцитов (B1-клетки, В-клетки памяти), экспрессию костимулирующих и активационных антигенов (CD40, CD25, CD38, CD95) определяли в пределах гейта CD19⁺ vs SSC.

Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ «StatPlus Pro v. 7.6.5.0». Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M ± SD). Учитывая небольшие объёмы выборок, нормальность распределения оценивали при помощи критерия Шапиро–Уилка [17]. При анализе количественных данных, распределённых по закону, отличному от нормального закона распределения, для сравнения показателей трех независимых выборок с данными группы практически здоровых лиц применяли тест Манна–Уитни с поправкой Бонферрони (уровень значимости р < 0,017), для множественного сравнения независимых выборок — тест Краскела–Уоллиса [18]. Статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05.

Результаты

Нами были обследованы 26 пациентов с РС (10 мужчин и 16 женщин в возрасте 21–52 года), которым было проведено исследование параметров клеточного иммунитета методом проточной цитометрии перед началом терапии окрелизумабом. При переводе с терапии НАТ на иной ПИТРС пациенты должны соблюдать безопасный интервал «отмывки» от 12 нед до 6 мес, в зависимости от выбранного для дальнейшего лечения препарата. В обследованной группе период без лечения составил в среднем 7,9 ± 1,9 мес. Его длительность была обусловлена доступностью лекарственных препаратов и сроками проведения дополнительных исследований для минимизации рисков скорректированной терапии. Однако с увеличением срока периода «отмывки» возрастал риск обострений, у 10 (50%) пациентов зарегистрированы клинически проявившиеся обострения, подтверждённые данными нейровизуализации.

Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных РС (% клеток в пределах гейта CD45⁺-лимфоцитов)

Table 1. Cell-mediated immunity parameters in MS patients (percentage of cells within CD45⁺-cell gate)

Показатель Parameter	Группа | Group				р
	1 (n = 6)	2 (n = 10)	3 (n = 10)	4 (n = 10)
Общее количество лимфоцитов, × 109/л Total lymphocyte count, × 109/liter	1,933 ± 2,160	1,774 ± 0,432	1,652 ± 0,613	2,070 ± 1,013	p = 0,009 p2–4 = 0,005
Доля клеток, % Cell percentage, %
CD3+	76,90 ± 6,06	71,9 ± 16,8	69,86 ± 12,29	74,33 ± 7,83	p = 0,117
CD3+CD4+	40,47 ± 5,64	48,0 ± 12,1	42,79 ± 11,22	41,0 ± 5,01	p = 0,525
CD3+CD8+	34,26 ± 7,01	22,87 ± 6,67	25,41 ± 8,24	33,00 ± 4,2	p < 0,001 p2–4 < 0,001
CD3–CD16+CD56+	11,33 ± 2,36	16,6 ± 18,5	13,01 ± 5,97	12,47 ± 2,99	p = 0,831
CD3+CD16+CD56+	6,13 ± 1,98	4,93 ± 3,23	2,52 ± 2,18	10,50 ± 4,51	p < 0,001 p2–4 = 0,003 p3–4 = 0,002
CD3+HLA–DR+	11,8 ± 0,47	6,6 ± 3,21	8,26 ± 2,75	13,30 ± 5,35	p < 0,001 p2–4 = 0,002 p3–4 = 0,012
CD19+	11,16 ± 2,83	12,0 ± 5,57	14,16 ± 7,33	11,79 ± 2,31	p = 0,417
CD20+	10,24 ± 2,17	10,66 ± 6,1	12,81 ± 6,53	11,19 ± 1,41	p = 0,219
CD19+HLA–DR+	9,80 ± 1,34	11,75 ± 5,57	13,09 ± 6,80	10,32 ± 1,41	p = 0,348

Примечание. Здесь и в табл. 2: р — показатель значимости различий между группами (критерий Краскела–Уоллиса); р_1–4 — между 1-й и 4-й группами; р_2–4 — между 2-й и 4-й группами; р_3–4 — между 3-й и 4-й группами.

Note. Here and in Table 2 р indicates significance of differences between the groups (Kruskal–Wallis test); р_1–4 between groups 1 and 4; р_2–4 between groups 2 and 4; р_3–4 between groups 3 and 4.

 

У всех обследованных больных общее число лейкоцитов и процентное содержание лимфоцитов находились в нормальных пределах: 1-я группа — 7,290 ± 1,277 × 10⁹/л и 26,3 ± 2,3%; 2-я — 7,229 ± 1,256 и 26,1 ± 6,6; 3-я — 6,431 ± 2,328 и 30,8 ± 10,3; 4-я — 6,500 ± 1,859 и 33,3 ± 5,6 соответственно.

В 1-й группе пациентов содержание Т-, В-, естественных киллерных лимфоцитов (NK), Т-хелперной, Т-цито-токсической и NKT-субпопуляций (CD3⁺CD16⁺CD56⁺) не отличалось от референсных значений. У пациентов 2-й группы абсолютное содержание лимфоцитов было существенно снижено по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов 3-й группы, прекративших терапию НАТ и не имевших обострений, снижения данного показателя не отмечалось.

Хотя абсолютное число лимфоцитов в ПК у больных, прекративших терапию НАТ, было ниже, чем в контрольной группе или в группе больных с БПРС, доля В-лимфоцитов по обоим пан-В-клеточным маркерам (CD19⁺ и CD20⁺) существенно не отличалась как от группы «наивных» пациентов, так и от группы практически здоровых лиц.

Аналогичная картина отмечена при анализе содержания В-лимфоцитов, экспрессирующих антигены гистосовместимости 2 класса (CD19⁺HLA^–DR⁺), отражающих их антигенпрезентирующую способность. Напротив, уровень активированных Т-лимфоцитов (CD3⁺HLA^–DR⁺) у пациентов 2-й и 3-й групп был существенно снижен по сравнению с показателями референсной группы. Доля цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) была значительно снижена (в 1,5 раза) у больных 2-й группы, имеющих обострение РС, в то время как содержание субпопуляции NKT-лимфоцитов было существенно снижено у пациентов 2-й и 3-й групп по сравнению со здоровыми испытуемыми.

Группа «наивных» пациентов с БПРС характеризовалась существенным увеличением содержания В-лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры CD38, CD25, по сравнению со значениями контрольной группы (табл. 2). По остальным исследуемым параметрам (экспрессия костимулирующей молекулы CD40, количество В-клеток памяти (CD27⁺), экспрессия антигенов CD5, CD95) значимых различий с показателями контрольной группы не выявлено.

 

Таблица 2. Показатели В-клеточного иммунитета у пациентов с РС (доля клеток в пределах гейта CD19⁺-В-лимфо-цитов, %)

Table 2. Parameters of B-cell immunity in MS patients (percentage of cells within CD19⁺-B-lymphocyte gate, %)

Клетки Cells	Группа | Group				р
	1 (n = 6)	2 (n = 10)	3 (n = 10)	4 (n = 10)
CD40+	51,13 ± 8,26	39,68 ± 27,13	55,76 ± 28,59	49,20 ± 3,69	p = 0,168
CD95+	19,27 ± 1,67	18,9 ± 10,84	33,29 ± 22,27	19,89 ± 1,41	p = 0,094
CD5+	19,30 ± 6,36	9,63 ± 3,3	19,08 ± 15,99	17,29 ± 4,47	p < 0,001 p2–4 < 0,001
CD27+	25,97 ± 5,22	32,08 ± 18,31	30,53 ± 14,18	28,30 ± 2,28	p = 0,441
CD38+	29,43 ± 6,96	20,8 ± 9,56	44,13 ± 18,18	16,10 ± 4,47	p < 0,001 p1–4 < 0,001 p3–4 < 0,001
CD25+	21,93 ± 5,51	16,37 ± 7,45	27,58 ± 8,05	13,79 ± 3,69	p = 0,003 p1–4 = 0,004 p3–4 = 0,016

 

У пациентов, прекративших терапию НАТ, у которых не было зафиксировано обострения РС, также выявлено значительное увеличение содержания активированных В-лимфоцитов (по экспрессии маркеров CD25 и CD38) по сравнению со значениями контрольной группы. У пациентов с обострением РС после прекращения терапии НАТ отмечено существенное снижение содержания субпопуляции В1-лимфоцитов (CD19⁺CD5⁺) по сравнению как с пациентами без лечения, так и с показателями контрольной группы.

По остальным исследуемым параметрам (экспрессия костимулирующей молекулы CD40, количество В-клеток памяти (CD27⁺), экспрессия CD95) у пациентов, прекративших терапию НАТ, значимых различий с показателями «наивных» пациентов и контрольной группы не выявлено.

Обсуждение

По данным литературы, результаты исследования клеточного иммунитета у больных РС неоднозначны, поскольку имеется большое разнообразие типов течения, клинических проявлений, динамики нарастания неврологического дефицита, а также методов лечения больных РС.

B. Arneth на основе обследования 290 пациентов с РС указывает на высокую степень вариабельности всех исследованных субпопуляций лимфоцитов, особенно на фоне терапии ПИТРС [19]. При этом автором отмечено снижение содержания в ПК Т-лимфоцитов (CD3⁺), Т-хелперных лимфоцитов (CD4⁺), в том числе активированных (CD4⁺HLA^–DR⁺), а также увеличение доли NKT-клеток (CD3⁺CD16⁺CD56⁺). Выявлено повышенное количество активированных цитотоксических CD8⁺-Т-лимфоцитов, что позволило предполагать важную роль этой субпопуляции при РС.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали провоспалительное энцефалитогенное действие CD8⁺-Т-клеток, возрастающее при контакте с молекулами основного белка миелина [20]. Миелиноспецифичные CD8⁺-Т-клетки при РС могут усугублять воспаление головного мозга. CD8⁺-Т-клетки обнаруживаются в очагах поражения мозга у мышей с экспериментальным энцефаломиелитом и в веществе головного мозга у пациентов с РС.

В результате проведённого нами исследования в группе «наивных» больных с БПРС не установлено выраженных нарушений показателей NKТ-клеточного иммунитета по сравнению с референсными значениями. Создаётся парадоксальное впечатление, что параметры Т-клеточного иммунитета у «наивных» пациентов находятся в пределах нормальных значений. Возможно, этот факт можно объяснить недостаточным числом наблюдений.

При характеристике субпопуляционного состава В-лимфоцитов в группе «наивных» пациентов выявлено выраженное увеличение содержания активированных В-лимфоцитов (по экспрессии как CD25, так и CD38).

С другой стороны, в группе пациентов, прекративших лечение НАТ, зарегистрированы более выраженные изменения параметров Т- и В-клеточного иммунитета: уменьшение общего числа лимфоцитов, значительное снижение содержания субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) и NKT-лимфоцитов, осуществляющих специфическую киллерную эффекторную функцию, существенное снижение доли активированных Т-лимфоцитов (CD3⁺HLA^–DR⁺).

Нельзя исключить, что зарегистрированное нами снижение содержания циркулирующих в ПК цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺), активированных Т-клеток (CD3⁺HLA^–DR⁺) и NKТ-лимфоцитов у пациентов, прекративших терапию НАТ, могло быть связано с их перераспределением, преодолением гематоэнцефалического барьера и проникновением этих эффекторных субпопуляций лимфоцитов в вещество ЦНС, что может косвенно подтверждаться большим содержанием таких клеток в ПК пациентов без обострения.

С другой стороны, C.A. Wagner и соавт. получили данные о существенном увеличении числа циркулирующих CD8⁺-Т-клеток памяти, специфичных к миелиновым антигенам, по сравнению с контролем [21].

Первоначальное представление о РС как о Т-клеточно-опосредованном заболевании в настоящее время пересматривается, поскольку получено большое количество доказательств участия В-клеток в патогенезе заболевания. При РС в качестве механизма повреждения ЦНС предполагается аберрантная стимуляция плазматических и В-клеток, приводящая к выработке аутоантител против специфических антигенов миелина. В экспериментах было показано, что взаимодействие В-лимфоцитов с CD4⁺-Т-клетками инициирует адаптивный иммунный ответ на антигены миелина, а подавление В-клеточного иммунитета приводит к снижению воспаления и выраженности клинических проявлений [22, 23].

Я.А. Ломакин и соавт. проанализировали репертуар B-клеточных рецепторов регуляторных В-клеток ПК больных с РС и обнаружили, что частота встречаемости ряда генов регуляторных В-клеток отличалась от распределения генов иммуноглобулинов у здоровых лиц, причём этот сдвиг был более выражен у пациентов с высокоактивным РС [24]. Полученные данные позволили авторам предположить, что изменение репертуара регуляторных В-клеток при РС происходит на ранних этапах созревания В-клеток.

Исследование В-клеточной популяции лимфоцитов ПК у пациентов РС, прекративших терапию НАТ, по нашим наблюдениям, продемонстрировало сохранение содержания В-клеток по линейным антигенам (CD19⁺, CD20⁺), причём с сохранением их функциональной активности — антигенпрезентирующей способности.

При оценке особенностей субпопуляционного состава В-клеток у пациентов, прекративших лечение НАТ, мы получили ряд различий между подгруппами пациентов, различающихся между собой фактом развития или отсутствия у них обострения процесса. Так, именно в группе пациентов, получивших обострение процесса при отмене НАТ, нами было выявлено существенное снижение содержания субпопуляции В1-лимфоцитов (CD19⁺CD5⁺), т.е. клеток, ассоциированных с продукцией аутоантител при аутоиммунной патологии.

С другой стороны, у пациентов без развития обострения РС после отмены НАТ выявлено значительное увеличение субпопуляций В-лимфоцитов, активированных по рецептору интерлейкина-2 (CD25) и CD38 по сравнению с референсными величинами. Полученные данные свидетельствуют о значительном увеличении активационного потенциала В-лимфоцитов, что может выражаться в последующей усиленной пролиферации и дифференцировке их в плазматические клетки, секретирующие аутоантитела против специфических антигенов миелина.

Заключение

В результате проведённого исследования выявлено, что у пациентов с РС, являющихся кандидатами для переключения на терапию препаратом МАТ (анти-CD20) окрелизумабом, не обнаружено снижения, а напротив, выявлено сохранение числа CD20⁺-В-лимфоцитов после длительной терапии НАТ.

Иммунологическими дополнительными критериями (предикторами) обострения РС после отмены НАТ могут служить следующие параметры:

• снижение абсолютного количества лимфоцитов в ПК;
• снижение содержания в ПК эффекторной субпопуляции CD3⁺CD8⁺-Т-лимфоцитов;
• снижение содержания субпопуляции NKT-лимфоцитов;
• снижение содержания в ПК субпопуляции В1-лимфо-цитов.

С другой стороны, выявленное нами выраженное увеличение содержания в циркуляции активированных по CD25 и CD38 В-лимфоцитов у пациентов с БПРС и в подгруппе пациентов без клинически диагностированного обострения заболевания после отмены НАТ может свидетельствовать о наличии в циркуляции пула В-лимфоцитов с высоким активационным потенциалом, а следовательно, о наличии выраженного риска развития обострения заболевания.

Полученные данные подтверждают целесообразность переключения этих пациентов на анти-В-клеточную терапию.

 

¹ Клинические рекомендации «Рассеянный склероз» 2022 г. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739

Об авторах

Юлиана Алексеевна Белова

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1509-9608

к.м.н., с.н.с. неврологического отделения

Россия, Москва

Юлия Юрьевна Чуксина

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4393-1759

к.м.н., с.н.с. лаб. биомедицинских методов исследования отдела экспериментальных и клинических исследований

Россия, Москва

Сергей Викторович Котов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Автор, ответственный за переписку.
Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8706-7317

д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии Факультета усовершенствования врачей, г.н.с. неврологического отделения

Россия, Москва

Ирина Анатольевна Василенко

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6374-9786

д.м.н., профессор, зав. лаб. биомедицинских методов исследовани

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы