Cell-Mediated Immunity in Multiple Sclerosis Patients Who Discontinued Therapy with an Integrin Inhibitor

Full Text

Введение

В настоящее время достигнуто понимание того, что рассеянный склероз (РС) — это гетерогенное, многофакторное иммуноопосредованное заболевание, в патогенезе которого важное значение имеют как Т-, так и В-клетки иммунной системы. Считается, что инициирующий этап развития РС обусловлен активацией периферических аутореактивных эффекторных CD4⁺-Т-клеток, которые мигрируют в центральную нервную систему (ЦНС) и инициируют процесс заболевания путём выработки цитокинов (интерферон-γ, фактор некроза опухоли, интерлейкины-17, -21 и -22), что ведёт к активации резидентных иммунных клеток (микроглия, астроциты, макрофаги), повышенной функции антигенпредставляющих клеток и усиленной продукции активных форм кислорода и азота [1–3].

Методы лекарственной терапии РС, основанные на знаниях патогенеза заболевания, предполагают несколько подходов, таких как снижение числа Th1/Th17-клеток, потенцирующих заболевание, активизация T-регуляторных клеток, подавление процесса транспорта лимфоцитов в нервную систему, воздействие на В-клетки. Препараты с такими различными механизмами воздействия объединены под названием «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС).

Натализумаб (НАТ) — гуманизированное моноклональное антитело (МАТ), селективный ингибитор молекулы адгезии α4-интегрина, располагающейся на поверхности лимфоцитов и необходимой для соединения с образующим гематоэнцефалический барьер эндотелием капилляров головного мозга, — предотвращает прилипание лимфоцитов к эндотелию и их последующее проникновение в ЦНС. Препарат значительно снижает частоту клинических обострений, появление новых гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях и очагов, накапливающих гадолиний при магнитно-резонансной томографии, и инвалидизацию у пациентов с ремиттирующим РС [4, 5].

Как отмечено в фармакокинетических исследованиях, при проведении терапии НАТ происходит связывание молекул CD49d, являющихся α-субъединицами интегрина, на поверхности лимфоцитов с молекулами препарата в 76–84% случаев. Увеличение промежутков между введениями приводило к возрастанию числа молекул CD49d [6]. Á. Cobo-Calvo и соавт. обнаружили, что спустя 2 мес после прекращения терапии НАТ экспрессия CD49d и других молекул адгезии лимфоцитов (CD29 и CD11a) непрерывно возрастала, причём экспрессия CD49d до 3-го месяца после отмены НАТ была связана с активностью течения РС на момент прекращения терапии, а через 6 мес экспрессия CD49d на CD45⁺CD4⁺ и CD45⁺CD8⁺ коррелировала с продолжительностью лечения НАТ [7]. Авторы выявили, что «молекулярное восстановление» после отмены НАТ было более выраженным у пациентов с длительным сроком лечения НАТ, и предложили использовать определение CD49d для тщательного мониторинга активности РС у пациентов после отмены НАТ.

За десятилетие использования НАТ в отечественной практике профиль безопасности препарата достаточно хорошо изучен. Его введение обычно хорошо переносится, а нежелательные явления редки. Однако терапия НАТ увеличивает риск развития оппортунистической инфекции, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)¹ — заболевания, проявляющегося гибелью олигодендроцитов и части астроцитов с появлением обширных очагов вторичной демиелинизации. Учитывая значение исходного уровня серопозитивности к вирусу Джона Каннингема (JCV), наличие иммуносупрессии в прошлом, длительности терапии НАТ, разработан план управления рисками ПМЛ , на основании которого пациентам при повышении риска осуществляется отмена НАТ и перевод на другую терапию. Однако прекращение терапии НАТ более чем в 38% случаев сопровождается развитием эпизодов обострения РС, что объясняется воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ВСВИ), а в ряде случаев — развитием ребаунд-феномена (усугубление имеющихся и появление новых симптомов РС, часто по типу острого рассеянного энцефаломиелита) [8–10]. При этом короткий период «отмывки» после отмены НАТ снижал риск ВСВИ, но увеличивал риск ПМЛ [11, 12].

R. Planas и соавт. [13] изучили изменение популяций лимфоцитов периферической крови (ПК) у пациентов, получавших терапию НАТ, и выявили увеличение количества Т-, NK- и особенно В-клеток. В то время как процент вышедших из лимфоидных органов, наивных, эффекторных и Т-клеток памяти оставался неизменным во время лечения, наблюдалось увеличение активированных (сходных с клетками памяти или маргинальной зоны), но не наивных В-клеток. T. Plavina и соавт. [14] указали на увеличение в ПК пациентов, получавших терапию НАТ, общего количества лимфоцитов более чем в 1,5 раза по сравнению с показателями до начала терапии, снижение их числа при прекращении терапии начиная с 8-й недели, возвращение к нормальным показателям, отмеченным до лечения, к 16-й неделе. К сожалению, авторы не провели более детальное изучение субпопуляций лимфоцитов.

Терапия НАТ сопровождается также снижением содержания CD4⁺- и CD8⁺-Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов (CD19⁺) и плазматических клеток в спинномозговой жидкости в результате подавления их проникновения в ликвор из ПК, в то время как при клинически проявляющихся обострениях после отмены терапии НАТ было обнаружено высокое содержание CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеток, что расценивалось как ВСВИ [15, 16].

Поскольку стратегия управления рисками при лечении НАТ больных РС предполагает отмену препарата при повышении вероятности возникновения ПМЛ, необходимо выявить признаки, позволяющие оценить возможность возникновения обострений или развития ВСВИ у таких больных.

Целью нашего исследования было выявление особенностей популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов ПК у пациентов с РС, прекративших терапию НАТ в связи с повышенным риском развития ПМЛ.

Материалы и методы

Исследование носило характер открытого проспективного наблюдательного. Проведение исследования было одобрено независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол № 8 от 13.06.2019).

Критерии включения в исследование:

• пациенты мужского или женского пола в возрасте 18–60 лет, подписавшие добровольное информированное согласие;
• высокоактивный РС или быстро прогрессирующий ремиттирующий РС;
• пациенты с индексом антител к JCV > 1,5 или с неоптимальным эффектом на терапию НАТ.

Критерии невключения:

• наличие противопоказаний для назначения анти-В-клеточной терапии;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• отказ от контрацепции в период терапии.

Критерии исключения:

• отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании;
• несоблюдение пациентом процедур исследования.

Нами выполнено обследование 26 пациентов с РС, наблюдавшихся в Московском областном центре РС в 2019– 2022 гг. Первую группу составили 6 пациентов с быстро прогрессирующим РС (БПРС): 2 мужчины и 4 женщины, средний возраст 27,0 ± 4,6 года, средняя продолжительность заболевания 2,6 ± 0,8 года, не получавшие ранее терапию ПИТРС. У них были зарегистрированы 2 и более клинических обострения в течение года, выявлено не менее 1 очага, накапливающего гадолиний, или новых очагов на Т2-взвешенных изображениях, а также подтверждённое усиление инвалидизации на 1 и более балл по расширенной шкале оценки инвалидности (Expand Disability Status Scale, EDSS) за последний год.

Коррекция лечения потребовалась 20 пациентам (8 мужчин и 12 женщин в возрасте 19–44 лет; средний возраст 35,7 ± 9,5 года) с РС, получавшим терапию НАТ: у 17 человек смена терапии была обусловлена высоким индексом титра антител к JCV, длительностью лечения более 24 мес и высоким риском развития ПМЛ, у 3 были зарегистрированы обострения на 2-м году терапии с подтверждённым нарастанием баллов по шкале EDSS в следующие 24 нед наблюдения, тип течения определён как вторично прогрессирующий РС с обострениями. В связи с этими фактами пациенты являлись кандидатами на переключение на терапию окрелизумабом. Возраст дебюта — 22,3 ± 4,6 года, длительность заболевания от момента появления первых симптомов — 14,4 ± 4,9 года. При оценке неврологического статуса по шкале EDSS на исходном визите среднее значение составило 3,2 ± 0,7 балла, что соответствовало умеренным функциональным нарушениям. Десять пациентов из получавших терапию НАТ и прекративших её, после чего у них возникло клинически и нейровизуализационно подтверждённое обострение заболевания, составили 2-ю группу. Десять пациентов, прервавших терапию НАТ, пос- ле чего у них не выявлено признаков обострения заболевания, составили 3-ю группу.

В качестве референсных значений были использованы результаты составивших контрольную группу 10 практически здоровых лиц, обследованных по аналогичным показателям (4-я группа).

Проведена оценка параметров клеточного иммунитета у больных РС методом проточной цитометрии с использованием панели МАТ («Becton Dickinson») к дифференцировочным антигенам лимфоцитов ПК. Были исследованы популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов в пределах гейта лимфоцитов (CD45⁺): CD3⁺, CD19⁺, CD20⁺, CD3^–CD16⁺CD56⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3⁺HLA^–DR⁺. Субпопуляционный состав В-лимфоцитов (B1-клетки, В-клетки памяти), экспрессию костимулирующих и активационных антигенов (CD40, CD25, CD38, CD95) определяли в пределах гейта CD19⁺ vs SSC.

Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета программ «StatPlus Pro v. 7.6.5.0». Количественные данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (M ± SD). Учитывая небольшие объёмы выборок, нормальность распределения оценивали при помощи критерия Шапиро–Уилка [17]. При анализе количественных данных, распределённых по закону, отличному от нормального закона распределения, для сравнения показателей трех независимых выборок с данными группы практически здоровых лиц применяли тест Манна–Уитни с поправкой Бонферрони (уровень значимости р < 0,017), для множественного сравнения независимых выборок — тест Краскела–Уоллиса [18]. Статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости принят равным 0,05.

Результаты

Нами были обследованы 26 пациентов с РС (10 мужчин и 16 женщин в возрасте 21–52 года), которым было проведено исследование параметров клеточного иммунитета методом проточной цитометрии перед началом терапии окрелизумабом. При переводе с терапии НАТ на иной ПИТРС пациенты должны соблюдать безопасный интервал «отмывки» от 12 нед до 6 мес, в зависимости от выбранного для дальнейшего лечения препарата. В обследованной группе период без лечения составил в среднем 7,9 ± 1,9 мес. Его длительность была обусловлена доступностью лекарственных препаратов и сроками проведения дополнительных исследований для минимизации рисков скорректированной терапии. Однако с увеличением срока периода «отмывки» возрастал риск обострений, у 10 (50%) пациентов зарегистрированы клинически проявившиеся обострения, подтверждённые данными нейровизуализации.

Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у обследованных больных РС (% клеток в пределах гейта CD45⁺-лимфоцитов)

Table 1. Cell-mediated immunity parameters in MS patients (percentage of cells within CD45⁺-cell gate)

Показатель Parameter	Группа | Group				р
	1 (n = 6)	2 (n = 10)	3 (n = 10)	4 (n = 10)
Общее количество лимфоцитов, × 109/л Total lymphocyte count, × 109/liter	1,933 ± 2,160	1,774 ± 0,432	1,652 ± 0,613	2,070 ± 1,013	p = 0,009 p2–4 = 0,005
Доля клеток, % Cell percentage, %
CD3+	76,90 ± 6,06	71,9 ± 16,8	69,86 ± 12,29	74,33 ± 7,83	p = 0,117
CD3+CD4+	40,47 ± 5,64	48,0 ± 12,1	42,79 ± 11,22	41,0 ± 5,01	p = 0,525
CD3+CD8+	34,26 ± 7,01	22,87 ± 6,67	25,41 ± 8,24	33,00 ± 4,2	p < 0,001 p2–4 < 0,001
CD3–CD16+CD56+	11,33 ± 2,36	16,6 ± 18,5	13,01 ± 5,97	12,47 ± 2,99	p = 0,831
CD3+CD16+CD56+	6,13 ± 1,98	4,93 ± 3,23	2,52 ± 2,18	10,50 ± 4,51	p < 0,001 p2–4 = 0,003 p3–4 = 0,002
CD3+HLA–DR+	11,8 ± 0,47	6,6 ± 3,21	8,26 ± 2,75	13,30 ± 5,35	p < 0,001 p2–4 = 0,002 p3–4 = 0,012
CD19+	11,16 ± 2,83	12,0 ± 5,57	14,16 ± 7,33	11,79 ± 2,31	p = 0,417
CD20+	10,24 ± 2,17	10,66 ± 6,1	12,81 ± 6,53	11,19 ± 1,41	p = 0,219
CD19+HLA–DR+	9,80 ± 1,34	11,75 ± 5,57	13,09 ± 6,80	10,32 ± 1,41	p = 0,348

Примечание. Здесь и в табл. 2: р — показатель значимости различий между группами (критерий Краскела–Уоллиса); р_1–4 — между 1-й и 4-й группами; р_2–4 — между 2-й и 4-й группами; р_3–4 — между 3-й и 4-й группами.

Note. Here and in Table 2 р indicates significance of differences between the groups (Kruskal–Wallis test); р_1–4 between groups 1 and 4; р_2–4 between groups 2 and 4; р_3–4 between groups 3 and 4.

 

У всех обследованных больных общее число лейкоцитов и процентное содержание лимфоцитов находились в нормальных пределах: 1-я группа — 7,290 ± 1,277 × 10⁹/л и 26,3 ± 2,3%; 2-я — 7,229 ± 1,256 и 26,1 ± 6,6; 3-я — 6,431 ± 2,328 и 30,8 ± 10,3; 4-я — 6,500 ± 1,859 и 33,3 ± 5,6 соответственно.

В 1-й группе пациентов содержание Т-, В-, естественных киллерных лимфоцитов (NK), Т-хелперной, Т-цито-токсической и NKT-субпопуляций (CD3⁺CD16⁺CD56⁺) не отличалось от референсных значений. У пациентов 2-й группы абсолютное содержание лимфоцитов было существенно снижено по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов 3-й группы, прекративших терапию НАТ и не имевших обострений, снижения данного показателя не отмечалось.

Хотя абсолютное число лимфоцитов в ПК у больных, прекративших терапию НАТ, было ниже, чем в контрольной группе или в группе больных с БПРС, доля В-лимфоцитов по обоим пан-В-клеточным маркерам (CD19⁺ и CD20⁺) существенно не отличалась как от группы «наивных» пациентов, так и от группы практически здоровых лиц.

Аналогичная картина отмечена при анализе содержания В-лимфоцитов, экспрессирующих антигены гистосовместимости 2 класса (CD19⁺HLA^–DR⁺), отражающих их антигенпрезентирующую способность. Напротив, уровень активированных Т-лимфоцитов (CD3⁺HLA^–DR⁺) у пациентов 2-й и 3-й групп был существенно снижен по сравнению с показателями референсной группы. Доля цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) была значительно снижена (в 1,5 раза) у больных 2-й группы, имеющих обострение РС, в то время как содержание субпопуляции NKT-лимфоцитов было существенно снижено у пациентов 2-й и 3-й групп по сравнению со здоровыми испытуемыми.

Группа «наивных» пациентов с БПРС характеризовалась существенным увеличением содержания В-лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры CD38, CD25, по сравнению со значениями контрольной группы (табл. 2). По остальным исследуемым параметрам (экспрессия костимулирующей молекулы CD40, количество В-клеток памяти (CD27⁺), экспрессия антигенов CD5, CD95) значимых различий с показателями контрольной группы не выявлено.

 

Таблица 2. Показатели В-клеточного иммунитета у пациентов с РС (доля клеток в пределах гейта CD19⁺-В-лимфо-цитов, %)

Table 2. Parameters of B-cell immunity in MS patients (percentage of cells within CD19⁺-B-lymphocyte gate, %)

Клетки Cells	Группа | Group				р
	1 (n = 6)	2 (n = 10)	3 (n = 10)	4 (n = 10)
CD40+	51,13 ± 8,26	39,68 ± 27,13	55,76 ± 28,59	49,20 ± 3,69	p = 0,168
CD95+	19,27 ± 1,67	18,9 ± 10,84	33,29 ± 22,27	19,89 ± 1,41	p = 0,094
CD5+	19,30 ± 6,36	9,63 ± 3,3	19,08 ± 15,99	17,29 ± 4,47	p < 0,001 p2–4 < 0,001
CD27+	25,97 ± 5,22	32,08 ± 18,31	30,53 ± 14,18	28,30 ± 2,28	p = 0,441
CD38+	29,43 ± 6,96	20,8 ± 9,56	44,13 ± 18,18	16,10 ± 4,47	p < 0,001 p1–4 < 0,001 p3–4 < 0,001
CD25+	21,93 ± 5,51	16,37 ± 7,45	27,58 ± 8,05	13,79 ± 3,69	p = 0,003 p1–4 = 0,004 p3–4 = 0,016

 

У пациентов, прекративших терапию НАТ, у которых не было зафиксировано обострения РС, также выявлено значительное увеличение содержания активированных В-лимфоцитов (по экспрессии маркеров CD25 и CD38) по сравнению со значениями контрольной группы. У пациентов с обострением РС после прекращения терапии НАТ отмечено существенное снижение содержания субпопуляции В1-лимфоцитов (CD19⁺CD5⁺) по сравнению как с пациентами без лечения, так и с показателями контрольной группы.

По остальным исследуемым параметрам (экспрессия костимулирующей молекулы CD40, количество В-клеток памяти (CD27⁺), экспрессия CD95) у пациентов, прекративших терапию НАТ, значимых различий с показателями «наивных» пациентов и контрольной группы не выявлено.

Обсуждение

По данным литературы, результаты исследования клеточного иммунитета у больных РС неоднозначны, поскольку имеется большое разнообразие типов течения, клинических проявлений, динамики нарастания неврологического дефицита, а также методов лечения больных РС.

B. Arneth на основе обследования 290 пациентов с РС указывает на высокую степень вариабельности всех исследованных субпопуляций лимфоцитов, особенно на фоне терапии ПИТРС [19]. При этом автором отмечено снижение содержания в ПК Т-лимфоцитов (CD3⁺), Т-хелперных лимфоцитов (CD4⁺), в том числе активированных (CD4⁺HLA^–DR⁺), а также увеличение доли NKT-клеток (CD3⁺CD16⁺CD56⁺). Выявлено повышенное количество активированных цитотоксических CD8⁺-Т-лимфоцитов, что позволило предполагать важную роль этой субпопуляции при РС.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали провоспалительное энцефалитогенное действие CD8⁺-Т-клеток, возрастающее при контакте с молекулами основного белка миелина [20]. Миелиноспецифичные CD8⁺-Т-клетки при РС могут усугублять воспаление головного мозга. CD8⁺-Т-клетки обнаруживаются в очагах поражения мозга у мышей с экспериментальным энцефаломиелитом и в веществе головного мозга у пациентов с РС.

В результате проведённого нами исследования в группе «наивных» больных с БПРС не установлено выраженных нарушений показателей NKТ-клеточного иммунитета по сравнению с референсными значениями. Создаётся парадоксальное впечатление, что параметры Т-клеточного иммунитета у «наивных» пациентов находятся в пределах нормальных значений. Возможно, этот факт можно объяснить недостаточным числом наблюдений.

При характеристике субпопуляционного состава В-лимфоцитов в группе «наивных» пациентов выявлено выраженное увеличение содержания активированных В-лимфоцитов (по экспрессии как CD25, так и CD38).

С другой стороны, в группе пациентов, прекративших лечение НАТ, зарегистрированы более выраженные изменения параметров Т- и В-клеточного иммунитета: уменьшение общего числа лимфоцитов, значительное снижение содержания субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺) и NKT-лимфоцитов, осуществляющих специфическую киллерную эффекторную функцию, существенное снижение доли активированных Т-лимфоцитов (CD3⁺HLA^–DR⁺).

Нельзя исключить, что зарегистрированное нами снижение содержания циркулирующих в ПК цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺), активированных Т-клеток (CD3⁺HLA^–DR⁺) и NKТ-лимфоцитов у пациентов, прекративших терапию НАТ, могло быть связано с их перераспределением, преодолением гематоэнцефалического барьера и проникновением этих эффекторных субпопуляций лимфоцитов в вещество ЦНС, что может косвенно подтверждаться большим содержанием таких клеток в ПК пациентов без обострения.

С другой стороны, C.A. Wagner и соавт. получили данные о существенном увеличении числа циркулирующих CD8⁺-Т-клеток памяти, специфичных к миелиновым антигенам, по сравнению с контролем [21].

Первоначальное представление о РС как о Т-клеточно-опосредованном заболевании в настоящее время пересматривается, поскольку получено большое количество доказательств участия В-клеток в патогенезе заболевания. При РС в качестве механизма повреждения ЦНС предполагается аберрантная стимуляция плазматических и В-клеток, приводящая к выработке аутоантител против специфических антигенов миелина. В экспериментах было показано, что взаимодействие В-лимфоцитов с CD4⁺-Т-клетками инициирует адаптивный иммунный ответ на антигены миелина, а подавление В-клеточного иммунитета приводит к снижению воспаления и выраженности клинических проявлений [22, 23].

Я.А. Ломакин и соавт. проанализировали репертуар B-клеточных рецепторов регуляторных В-клеток ПК больных с РС и обнаружили, что частота встречаемости ряда генов регуляторных В-клеток отличалась от распределения генов иммуноглобулинов у здоровых лиц, причём этот сдвиг был более выражен у пациентов с высокоактивным РС [24]. Полученные данные позволили авторам предположить, что изменение репертуара регуляторных В-клеток при РС происходит на ранних этапах созревания В-клеток.

Исследование В-клеточной популяции лимфоцитов ПК у пациентов РС, прекративших терапию НАТ, по нашим наблюдениям, продемонстрировало сохранение содержания В-клеток по линейным антигенам (CD19⁺, CD20⁺), причём с сохранением их функциональной активности — антигенпрезентирующей способности.

При оценке особенностей субпопуляционного состава В-клеток у пациентов, прекративших лечение НАТ, мы получили ряд различий между подгруппами пациентов, различающихся между собой фактом развития или отсутствия у них обострения процесса. Так, именно в группе пациентов, получивших обострение процесса при отмене НАТ, нами было выявлено существенное снижение содержания субпопуляции В1-лимфоцитов (CD19⁺CD5⁺), т.е. клеток, ассоциированных с продукцией аутоантител при аутоиммунной патологии.

С другой стороны, у пациентов без развития обострения РС после отмены НАТ выявлено значительное увеличение субпопуляций В-лимфоцитов, активированных по рецептору интерлейкина-2 (CD25) и CD38 по сравнению с референсными величинами. Полученные данные свидетельствуют о значительном увеличении активационного потенциала В-лимфоцитов, что может выражаться в последующей усиленной пролиферации и дифференцировке их в плазматические клетки, секретирующие аутоантитела против специфических антигенов миелина.

Заключение

В результате проведённого исследования выявлено, что у пациентов с РС, являющихся кандидатами для переключения на терапию препаратом МАТ (анти-CD20) окрелизумабом, не обнаружено снижения, а напротив, выявлено сохранение числа CD20⁺-В-лимфоцитов после длительной терапии НАТ.

Иммунологическими дополнительными критериями (предикторами) обострения РС после отмены НАТ могут служить следующие параметры:

• снижение абсолютного количества лимфоцитов в ПК;
• снижение содержания в ПК эффекторной субпопуляции CD3⁺CD8⁺-Т-лимфоцитов;
• снижение содержания субпопуляции NKT-лимфоцитов;
• снижение содержания в ПК субпопуляции В1-лимфо-цитов.

С другой стороны, выявленное нами выраженное увеличение содержания в циркуляции активированных по CD25 и CD38 В-лимфоцитов у пациентов с БПРС и в подгруппе пациентов без клинически диагностированного обострения заболевания после отмены НАТ может свидетельствовать о наличии в циркуляции пула В-лимфоцитов с высоким активационным потенциалом, а следовательно, о наличии выраженного риска развития обострения заболевания.

Полученные данные подтверждают целесообразность переключения этих пациентов на анти-В-клеточную терапию.

 

¹ Клинические рекомендации «Рассеянный склероз» 2022 г. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739

About the authors

Yuliana A. Belova

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1509-9608

Cand. Sci. (Biol.), senior researcher, Neurological department

Russian Federation, Moscow

Yulia Yu. Chuksina

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4393-1759

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of biomedical research methods

Russian Federation, Moscow

Sergey V. Kotov

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8706-7317

D. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of neurology, Faculty of Advanced Training for Doctors, chief researcher, Neurological department

Russian Federation, Moscow

Irina A. Vasilenko

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute

Email: kotovsv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6374-9786

D. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory of biomedical research methods

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files