Синдром отмены нейростимуляции у пациентов с болезнью Паркинсона — редкое неотложное состояние в неврологии и нейрохирургии

Полный текст

Введение

Технология стимуляции глубоких структур головного мозга (deep brain stimulation, DBS) уже давно заняла своё место в лечении осложнений длительной дофаминзаместительной терапии и тремора у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) [1].

Острое ухудшение состояния c резким нарастанием гипокинезии и ригидности, развитием обездвиженности, анартрии, нарушений глотания (акинетический криз, острая акинезия), а в ряде случаев сопровождающееся гипертермией (акинетико-гипертермический синдром, синдром паркинсонизма–гиперпирексии) может встречаться у пациентов с развёрнутой стадией БП. Основной причиной является нарушение схемы приёма противопаркинсонических препаратов. Приём препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, заболевания желудочно-кишечного тракта, COVID-19, госпитализация вследствие обострения сопутствующих заболеваний, травм, перенесённые операции, особенно сопровождающиеся электролитными расстройствами, также могут приводить к декомпенсации у пациентов с БП [2, 3].

У пациентов, оперированных с применением DBS, описаны случаи острой декомпенсации состояния, связанные с отменой или избыточным снижением дозы противопаркинсонических средств периоперационно либо на этапах подбора первичной программы нейростимуляции [4–9]. В то же время наличие эффективной DBS на фоне сохранения высоких доз противопаркинсонических препаратов также может сопровождаться развитием декомпенсации в случаях резкого снижения или прекращения дофаминзаместительной терапии [10, 11].

Однако с увеличением количества оперированных пациентов во всём мире основную проблему представляет острое прекращение DBS, которое может нести потенциальную опасность для жизни [12]. Первое упоминание о 2 случаях непреднамеренного одностороннего отключения стимуляции с развитием тяжёлого синдрома паркинсонизма, близкого к акинетическому кризу, было сделано M.I. Hariz и соавт. в 2001 г. [13]. Авторы уже на начальных этапах развития DBS обратили внимание на то, что внезапный отказ от эффективной DBS субталамического ядра (STN) представляет собой чрезвычайную ситуацию, требующую немедленной госпитализации пациента. В дальнейшем был опубликован ряд описаний клинических случаев, связанных с различными причинами прекращения работы имплантированного генератора импульсов (implantable pulse generator, IPG).

Прекращение эффективной DBS, как и отмена противопаркинсонического лечения, всегда будет вызывать нарастание тяжести двигательных нарушений при БП, но тяжёлый синдром отмены (СО) развивается не во всех случаях.

СО DBS считается редким состоянием, хотя истинная частота его неизвестна. S. Reuter и соавт. приводят следующие цифры — 8 случаев СО на 434 имплантации с 1999 по 2014 г. и 216 замен IPG [14]. M. Anheim и соавт. за 13 лет наблюдали 10 случаев тяжёлого обострения симптомов у пациентов с истощением IPG [15]. K. Fakhar и соавт. сообщили о 38 случаях симптомов рикошета из когорты 320 пациентов (из них 131 пациент с БП), перенёсших замену генератора импульсов с 2002 по 2012 г. [16]. A.K. Helmers и соавт. с 2017 по 2020 г. наблюдали 6 пациентов с высоким риском развития СО DBS [17].

В некоторых исследованиях для оценки результатов лечения на фоне DBS специально использовали режим выключения стимуляции (STIM OFF), однако это не приводило к тяжёлой декомпенсации [18]. Одно из ключевых исследований M. Fabbri и соавт. было посвящено анализу полезности DBS STN у больных с поздними стадиями БП (Hoehn–Yahr ≥ 4, Schwab–England < 50%) [19]. Пациентам выключали стимуляцию с последующей оценкой тяжести двигательных нарушений. У большинства не наблюдалось серьёзных острых нежелательных явлений, однако эффект DBS был значимым у 80% пациентов; 5% не смогли перенести состояние отключения DBS более 10 мин из-за выраженного дискомфорта и нарастания симптомов паркинсонизма. У 4 (11%) пациентов стимуляция была снова включена из-за отсроченного ухудшения состояния (до 10 дней). В итоге 92% пациентов были признаны получающими пользу от DBS STN и лишь 3 (8%) пациента остались с выключенной стимуляцией, не сопровождавшейся СО [20].

Нами был проведён поиск в базе PubMed по запросу «parkinsonism — hyperpyrexia syndrome after DBS», «neuroleptic malignant syndrome after DBS», «deep brain stimulation withdrawal syndrome». Далее были отобраны статьи, в которых приведены подробные клинические наблюдения тяжёлой декомпенсации на фоне острого прекращения нейростимуляции, потребовавшей госпитализации и интенсивной терапии [11, 14, 21–32]. Четырнадцать статей, в которых описаны 27 клинических случаев, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Опубликованные в литературе случаи тяжёлого СО DBS

Table 1. Published cases of severe DBS withdrawal syndrome (WDS)

No.	Автор, год Author, year	Возраст, лет Age, years	Длительность БП/ длительность стимуляции, лет PD duration/DBS duration, years	Причины прекращения стимуляции Reasons for stimulation discontinuation	Гипертермия/гиперпирексия Hyperthermia/hyperpyrexia	Реимплантация Reimplantation	Выживаемость Outcome
1	K. Chou и соавт., 2004 [21]	63	17/4	Истощение IPG c одной стороны Depletion of IPG on one side	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
		76	17/3		Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
2	T. Kadowaki и соавт., 2011 [22]	60	11/2	Отключение стимулятора в связи с психическими расстройствами Switch-off of the stimulator due to mental disorders	Да | Yes	IPG не удалялся, режим низкой частоты IPG was not removed, low-frequency mode	Жив | Alive
3	J. Neuneier и соавт., 2013 [23]	77	18/5	Истощение IPG Depletion of IPG	Да | Yes	Да | Yes	Умер | Died
4	S. Hocker и соавт., 2013 [24]	74	–/4	Отключение стимулятора Switch-off of the stimulator	Да | Yes	Нет | No	Жив | Alive
5	C.A. Artusi и соавт., 2015 [25]	63	18/5	Истощение IPG Depletion of IPG	Да | Yes	Да | Yes	Жив | Alive
6	S. Reuter и соавт., 2015 [26]	52	20/8	Удаление IPG в связи с инфицированием IPG removal due to infection	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
		74	24/10		Нет | No	Нет | No	Умер | Died
		75	19/9		Да | Yes	Нет | No	Умер | Died
7	R. Rajan и соавт., 2016 [27]	51	18 /7	Истощение IPG Depletion of IPG	Да | Yes	Да | Yes	Жив | Alive
		54	22 /11		Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
8	C.J. Liu и соавт. 2017 [28]	69	12/3	Истощение IPG Depletion of IPG	Да | Yes	Да | Yes	Жив | Alive
9	S. Reuter и соавт., 2018 [14]	77	19/4	Удаление IPG в связи с инфицированием IPG removal due to infection	Нет | No	Да, через 23 дня (3–45 дней) Yes, in 23 days (range 3–45 days)	Жив | Alive
		62	26/13		Нет | No		Жив | Alive
		71	37/15		Нет | No		Жив | Alive
		68	23/10		Нет | No		Жив | Alive
		67	18/15		Нет | No		Жив | Alive
10	J. Azar и соавт., 2019 [29]	67	23/7	Истощение IPG Depletion of IPG	Да | Yes	Да | Yes	Жив | Alive
11	W.A. Kamel и соавт., 2019 [30]	73	21/12	Истощение IPG Depletion of IPG	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
12	V. Holla и соавт., 2020 [31]	67	17/4	Истощение IPG Depletion of IPG	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
		60	17/4		Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
13	J. Azar и соавт., 2022 [11]	76	14/9	Истощение IPG Depletion of IPG	Да | Yes	Да | Yes	Жив | Alive
14	S. Grimaldi и соавт., 2023 [32]	71	24/12	Истощение IPG Depletion of IPG	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
		68	20/3	Истощение IPG Depletion of IPG	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
		64	26/15	Истощение IPG Depletion of IPG	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
		71	25/20	Удаление IPG в связи с инфицированием IPG removal due to infection	Нет | No	Да, через 80 дней Yes, in 80 days	Жив | Alive
		54	24/16	Истощение IPG Depletion of IPG	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive

 

В большинстве описанных клинических случаев причинами данного состояния являлись истощение ресурса IPG, инфекционные осложнения в области компонентов нейростимулятора, потребовавшие их удаления, случайное отключение нейростимулятора. Все случаи были описаны у пациентов на фоне DBS STN. С появлением перезаряжаемых систем нейростимуляции причиной СО также может явиться несвоевременная зарядка аккумулятора IPG, неисправность зарядного устройства.

В данной статье мы представляем результаты наблюдения 6 случаев тяжёлого СО DBS у пациентов с БП, сопровождавшихся нарушением витальных функций с различными исходами. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Во всех случаях причиной развития СО DBS явилось истощение ресурса IPG.

 

Таблица 2. Характеристика пациентов с тяжёлым СО DBS (собственные данные)

Table 2. Characteristics of patients with severe DBS WDS (own data)

No.	Возраст, лет; пол Age, years; sex	Длительность БП/ длительность DBS, лет Duration of PD/duration of DBS, years	Мишень DBS DBS target	ЛЭД до DBS/на фоне DBS, мг LED before DBS/LED DBS, mg	Гипертермия/гиперпирексия Hyperthermia/hyperpyrexia	Реимплантация Reimplantation	Исход Outcome
1	56; мужчина | male	19/8	STN	2450/1750	Да | Yes	Да | Yes	Умер | Died
2	60; мужчина | male	22/3	GPi	1700/1050	Нет | No	Да | Yes	Жив | Alive
3	63; мужчина | male	19/7	STN (DBS в другом центре) (DBS in other center)	Нет данных No data available	Да | Yes	Нет | No	Умер | Died
4	65; женщина | female	13/5	STN	5450/950	Да | Yes	Нет | No	Умерла | Died
5	67; женщина | female	17/4,5	STN	850/850	Да | Yes	Нет | No	Умерла | Died
6	63; мужчина | male	17/4	STN	1250/525	Нет данных No data available	Нет | No	Умер | Died

Примечание. ЛЭД — эквивалентная доза леводопы.

Note. LED — levodopa equivalent dose.

 

Амбулаторные случаи отключения нейростимуляции с нарастанием тяжести паркинсонического синдрома, но без развития витальных нарушений наблюдались существенно чаще. Причиной их были случайное выключение нейростимулятора пациентом или ухаживающим персоналом, истощение ресурса IPG, неисправность зарядного устройства с разрядкой аккумулятора генератора импульсов, инфицирование с последующим удалением нейростимулятора. В большинстве случаев прекращение DBS было кратковременным либо длительным, но не повлекло витальных нарушений и в данной работе не рассматривалось.

Только 2 пациента в остром периоде СО DBS были пролечены в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. Им были проведена замена генератора импульсов в срочном порядке (наблюдения 1 и 2). Один пациент (случай 3) наблюдался сотрудниками кафедры неврологии РМАНПО, был госпитализирован в ГКБ им. С.П. Боткина, система DBS была имплантирована в другом учреждении. Ниже представлено описание 3 клинических случаев.

Клинический случай 1

Пациент 1, 56 лет, страдал БП на протяжении 19 лет. В течение 13 лет принимал препараты леводопы. Через 8 лет после начала лечения появились насильственные движения на пике действия леводопы, а также постепенное сокращение времени действия препаратов, затем в течение 2 лет болезненные дистонии ног в начале действия препаратов леводопы, боли в мышцах туловища в OFF-периоде. Через 11 лет после появления двигательных нарушений в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко была проведена имплантация системы DBS STN с 2 сторон. На фоне нейростимуляции отмечалось значительное снижение тяжести паркинсонического синдрома на протяжении всего периода наблюдения. Через 4,5 года была проведена первая плановая замена IPG.

Пациент был доставлен в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко в экстренном порядке. Со слов жены, на фоне полной разрядки и выключения нейростимулятора в течение 2 дней отмечались резкое ухудшение двигательного статуса, нарастание речевых нарушений (дизартрии), появление нарушений глотания, затем снижение уровня сознания и гипертермия. В связи с нарушениями глотания пациент практически не принимал воду, пищу и противопаркинсонические препараты.

Состояние при поступлении было расценено как проявление акинетического криза, пациент госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии. Установлен назогастральный зонд, начато введение леводопы/карбидопы через зонд по схеме 250/50 мг каждые 4 ч (6 раз в день). По срочным показаниям в день госпитализации проведена операция замены подкожного генератора импульсов. Установлены прежние параметры стимуляции. В дальнейшем, несмотря на проводимую терапию (антибактериальная, инфузионная терапии, инотропная поддержка) и возобновление нейростимуляции, сохранялись угнетение сознания, двигательные нарушения. Диагностирован рабдомиолиз с формированием острой почечной недостаточности, вторичные соматические (двусторонняя пневмония, уроинфекция, сепсис) и неврологические (гипоксическая энцефалопатия) осложнения. При МРТ головного мозга выявлены множественные свежие очаги ишемии глубинных отделов больших полушарий. После стабилизации состояния на 44-й день лечения пациент был направлен для дальнейшей терапии и реабилитации в стационар по месту жительства, где скончался в течение месяца.

Клинический случай 2

Пациент 2, 60 лет, болен в течение 22 лет. Через 5 лет после появления двигательных нарушений (тремор) диагностирована БП, назначено лечение. Через 5 лет после установления диагноза к лечению добавлены препараты леводопы, на исходе их действия постепенно развивались моторные флуктуации и дискинезии, затем падения. Через 14 лет после установления диагноза была имплантирована система для нейростимуляции внутреннего сегмента бледного шара (GPi) с 2 сторон с положительным эффектом в виде снижения тяжести двигательных нарушений, уменьшения выраженности моторных флуктуаций и дискинезий. Сохранялись нарушения ходьбы с пропульсиями и редкими падениями.

Через 3 года эффективной DBS GPi отмечено острое нарастание тяжести паркинсонического синдрома, появление выраженной скованности, обездвиженности, нарушения речи и глотания. Пациент был госпитализирован в городскую больницу, переведён в отделение реанимации, где выявлено истощение ресурса IPG и прекращение стимуляции. Установлен назогастральный зонд с введением леводопы/карбидопы 250/50 мг каждые 3 ч.

Переведен в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко на 5-е сутки после прекращения нейростимуляции. В день госпитализации проведена операция замены подкожного генератора импульсов. На фоне возобновления нейростимуляции снизилась выраженность брадикинезии, улучшилась двигательная активность, восстановилось самостоятельное глотание/питание, улучшилась речь. На следующий день вертикализирован, через 2 дня восстановлена двигательная активность и прежние дозы противопаркинсонического лечения. Выписан на 6-е сутки в удовлетворительном состоянии с полным восстановлением неврологического статуса и повседневной активности.

Клинический случай 3

Пациент 3, 63 года, длительность БП — 19 лет. Постепенно прогрессировали моторные флуктуации и лекарственные дискинезии, в результате чего через 11 лет после начала заболевания была имплантирована система DBS STN с 2 сторон с положительным эффектом. Далее, со слов родственников, пациент не обращался к неврологам, не приезжал на коррекцию программы нейростимуляции, не контролировал заряд батареи генератора импульсов, постоянно принимал противопаркинсонические препараты (леводопа/карбидопа в дозе 250/50 мг по 1/2 табл. 5 раз в сутки).

Пациент был госпитализирован в отделение реанимации ГКБ им. С.П. Боткина через 3 сут после отключения стимулятора в тяжёлом состоянии с гипертермией, обездвиженностью, нарушением глотания. На фоне проводимой терапии сохранялась гипертермия, отмечалось появление острой почечной недостаточности, и через 4 дня после госпитализации пациент скончался на фоне полиорганной недостаточности. Ввиду крайней тяжести состояния вопрос о переводе пациента для замены генератора импульсов не был рассмотрен.

Клинические случаи 4–6

Три пациента получали лечение по месту жительства, данные о них получены со слов родственников. Двое из них погибли в остром периоде СО DBS (наблюдения 4 и 5).

У пациентки 5 произошло выключение перезаряжаемого нейростимулятора через 4,5 года после операции. Причина неисправности осталась неустановленной. Пациентка погибла на 3-и сутки после госпитализации по месту жительства.

Пациент 6 был госпитализирован в отделение реанимации по месту жительства. Ему удалось пережить острый период. После длительного периода консервативного лечения пациент был выписан с тяжёлыми двигательными и когнитивными нарушениями. Родственники отказались от замены генератора импульсов. Пациент умер по месту жительства в отдалённом периоде в состоянии глубокой инвалидизации.

Обсуждение

Несмотря на то, что технология DBS имеет долгую историю применения при БП, в том числе в нашей стране, до сих пор отсутствует определение состояний, связанных с резким прекращением стимуляции. Таким образом, СО DBS представляет собой неотложное состояние, возникающее при остром выключении нейростимуляции и характеризующееся резко нарастающей гипо/акинезией, ригидностью и/или тремором, сопровождающееся депрессией эффекта леводопы. Основными причинами СО DBS служат истощение ресурса батареи IPG или разрядка аккумулятора перезаряжаемой системы, случайное выключение стимулятора, поломка, инфекционные осложнения в области компонентов нейростимулятора, которые требуют удаления системы DBS (рис. 1) [11].

 

Рис. 1. Факторы, приводящие к острой декомпенсации у пациентов с БП, имеющих имплантированную систему DBS.

Fig. 1. Factors leading to acute decompensation in Parkinson's disease patients receiving DBS.

 

По тяжести состояния СО DBS условно можно разделить на «тяжёлый» (стационарный), который не поддаётся лечению противопаркинсоническими препаратами, вызывает тяжёлую декомпенсацию, дисфагию, требующую назогастрального питания, и опасные для жизни осложнения, требующие госпитализации, и «умеренный» (амбулаторный), при котором происходит только ухудшение моторных и немоторных симптомов паркинсонизма без развития гиперпирексии, обездвиженности и витальных нарушений.

Клиническая картина тяжёлого СО DBS проявляется острым нарастанием ригидности с тремором или без него, сопровождающимся развитием тяжёлой акинезии [11, 14, 21–32]. В большинстве случаев это происходит в течение 1-х суток после прекращения стимуляции. Наиболее частым симптомом тяжёлого СО DBS является нарушение глотания, что приводит к затруднению приёма жидкости и препаратов леводопы. Далее происходит изменение психического статуса (от возбуждения и спутанности до сопора) с одновременным развитием вегетативных симптомов (тахипноэ, тахикардия, колебания артериального давления, повышенное потоотделение, бледность, недержание/задержка мочеиспускания). В течение следующих нескольких дней у ряда пациентов может отмечаться гипертермия (гиперпирексия), что, вероятно, свидетельствует о более тяжёлом течении декомпенсации. В анализах крови при гиперпирексии выявляется лейкоцитоз, что может являться причиной неправильной диагностики септического состояния. В данном случае может помочь выявление в крови повышения креатининкиназы, уровень которой может варьировать от 260 до 50 000 ЕД/л, что свидетельствует о развитии рабдомиолиза [28].

Основные характеристики СО DBS:

• СО DBS — редкое состояние, возникающее у пациентов с БП в результате резкого прекращения нейростимуляции;
• прекращение стимуляции может быть в результате истощения ресурса генератора импульсов, случайного отключения, поломки, инфицирования в области компонентов имплантированного нейростимулятора;
• внезапное прекращение стимуляции не всегда вызывает СО DBS, однако всегда вызывает нарастание симптомов паркинсонизма;
• пациенты с продолжительностью заболевания более 15 лет и длительным периодом нейростимуляции (более 5 лет), пациенты пожилого возраста находятся в группе риска;
• СО DBS имеет гипотетически другой патогенетический механизм по сравнению с отменой дофаминергических препаратов;
• DBS не может быть адекватно заменена дофаминергическими препаратами даже в самых высоких дозах;
• лечение путём усиления дофаминергической терапии следует рассматривать как временное;
• раннее восстановление нейростимуляции улучшает клинический исход и должно рассматриваться как терапия 1-й линии, предотвращающая летальный исход.

Типично у пациентов развивается фармакологически рефрактерное акинетическое состояние. Ухудшение моторных симптомов по шкале UPDRS составляет более чем в 2 раза [11, 14, 21–32]. Несмотря на то, что в некоторых случаях прибегали к значительному увеличению эквивалентной дозы леводопы (в 10 раз и более, средняя ЛЭД до 3200 мг/сут), адекватного ответа на терапию не наблюдалось [14]. Таким образом, отмена DBS на фоне многолетней стимуляции не компенсируется полностью дофаминергической терапией даже в высоких дозах [12, 29]. Даже интраеюнальное введение леводопа/карбидопа-интестинального геля и подкожное введение апоморфина не позволяет адекватно компенсировать состояние [14, 32]. Причина этого до конца не ясна.

Осложнения СО DBS включают аспирационную пневмонию, острую почечную недостаточность вследствие развития рабдомиолиза, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови и венозную тромбоэмболию. Дифференциальный диагноз бывает сложен. Так, C.J. Liu и соавт. сообщили о пациенте с длительностью БП в течение 12 лет, у которого СО DBS развился во время периода подготовки к плановой замене генератора импульсов [28]. Гипертермия потребовала отсрочки операции в связи с подозрением на сепсис. Только после значительного клинического ухудшения, несмотря на назначение антибиотиков широкого спектра действия, и при невозможности идентифицировать источник сепсиса возникло подозрение на СО DBS. Начато лечение дантроленом и бромокриптином, интенсивная поддерживающая терапия, увеличена доза дофаминергических препаратов. В результате неэффективности консервативного лечения была произведена замена IPG, которая привела к регрессу гипертермии.

Прогноз при развитии СО DBS сложный. Тяжёлый СО без реимплантации IPG имеет высокий уровень летальности. Единственным эффективным и быстрым способом лечения являются срочная замена генератора импульсов и восстановление стимуляции. Ранняя реимплантация IPG позволяет в большинстве случаев купировать декомпенсацию даже при наличии гиперпирексии. Если пациент выживает, то восстановление может занимать от нескольких дней до недель и месяцев. Так, S. Reuters и соавт. сообщили, что 3 из 4 пациентов восстановили первоначальный двигательный уровень, который был до эксплантации IPG в течение недель или месяцев. Тем не менее через год отмечалось снижение повседневной активности, что могло быть обусловлено как длительным выздоровлением, так и прогрессированием заболевания [14]. Однако крайне тяжёлое состояние пациента с вторичными осложнениями в виде ишемического поражения головного мозга, даже при максимально быстрой реимплантации, как в нашем наблюдении 1, может препятствовать купированию СО DBS.

Факторами риска развития тяжёлого СО DBS являются большая длительность заболевания (> 15 лет) и длительный период стимуляции STN (> 5 лет). Дополнительными факторами риска могут быть пожилой возраст, тяжесть двигательных нарушений до DBS и прогрессия симптомов заболевания с момента первичной операции [11, 14, 32].

Точный патогенез развития СО DBS остаётся неясным. Растущее количество данных указывает на острое снижение нейротрансмиссии в гипоталамусе, нигростриарной системе и мезокортикальной дофаминергической системе [26]. Некоторые авторы считают, что отсутствие облегчения на развёрнутой стадии БП при помощи стимуляции рецепторов леводопой, но улучшение двигательных симптомов сразу после восстановления нейростимуляции указывает на возможные различные механизмы действия DBS на нигральные пути по сравнению с пероральными дофаминергическими средствами. Подобные наблюдения снова поднимают вопрос о возможном нейропротекторном эффекте DBS, который до сих пор не подтверждён [29].

Механизм действия леводопы направлен на восстановление нарушенной дофаминергической передачи в нигростриарной системе, в то время как DBS специфически препятствует передаче электрических сигналов гиперактивными STN. DBS посредством электрической стимуляции STN влияет на корковую активность либо за счёт снижения активности непрямого пути, либо непосредственно через гиперпрямой путь базальных ганглиев [33–35]. P. Zsigmond и соавт. предположили, что DBS STN может косвенно увеличивать высвобождение дофамина в скорлупе, воздействуя на компактную часть чёрной субстанции, впоследствии снижая потребность в леводопе у пациентов с БП на фоне стимуляции [36].

В настоящее время появляются исследования функциональной МРТ (фМРТ) с оценкой эффектов DBS STN и леводопы, которые показывают модулирующие эффекты леводопы на мозговую активность скорлупы во время выполнения определённых двигательных тестов, которые не наблюдались при DBS [37]. Исследования фМРТ в состоянии покоя подтверждают, что связи мозга по-разному модулируются леводопой и DBS STN. Леводопа, повышая доступность дофамина, вызывает широкие изменения функциональных связей мозга как внутри, так и вне двигательной сети [38]. Этот эффект был подтверждён даже у здоровых людей [39]. Что касается DBS STN, сначала была предложена простая модель, в которой ингибирование STN электрической стимуляцией приводит к снижению глутаматергической продукции и последующему облегчению прямого пути базальных ганглиев [40]. Более поздние исследования показали, что эффективность DBS STN опосредована сложной модуляцией мозговых сетей, например, посредством антидромной активации входных структур. Подробнее эти механизмы описаны нами ранее [41].

В любом случае остаётся загадкой, почему высокие дозы дофаминергических препаратов недостаточно помогают пациентам после прекращения хронической DBS. Может ли невосприимчивость к дофаминергическим препаратам быть следствием постсинаптических изменений сродства дофаминовых рецепторов в стриарных нейронах и дегенерации стриарных дендритов с потерей дофаминергических синапсов? Понимание наблюдаемых изменений может иметь важное значение для повышения эффективности лечения DBS и для лучшего понимания патофизиологии БП. Точный механизм, с помощью которого DBS влияет на нейротрансмиссию в головном мозге, ещё предстоит определить.

Алгоритм действий при подозрении на СО DBS представлен на рис. 2. Необходимо отметить, что ввиду редкости состояния среди врачей реаниматологов и неврологов отсутствует настороженность в диагностике данного состояния.

 

Рис. 2. Алгоритм действий при подозрении на СО DBS.

Fig. 2. Diagnostic algorithm for patients with suspected DBS WDS.

 

Подходы к терапии синдрома отмены DBS

Ответ на вопрос, является ли острый СО DBS тем же состоянием, что и акинетический криз при БП, представляется спорным. Тем не менее, учитывая сходную клиническую картину, можно предположить, что, вероятно, СО DBS при БП должен лечиться так же, как акинетический криз или акинетико-гипертермический (злокачественный) синдром.

Согласно данным литературы, основными препаратами для лечения СО DBS были дофаминергические препараты: препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов — прамипексол, трансдермальный ротиготин, ропинирол, а также бромокриптин (7,5–15,0 мг/сут), амантадин перорально и внутривенно, подкожные инфузии апоморфина (нет в России), метилпреднизолон внутривенно (1 г), дантролен натрия (2–3 мг/кг в сутки внутривенно) [42, 43].

Дантролен является релаксантом скелетных мышц, механизм действия которого связан с подавлением внутриклеточного высвобождения кальция из саркоплазмы. Он эффективен в случаях злокачественной гипертермии [44]. Дантролен может уменьшать ригидность у отдельных пациентов, поэтому можно предполагать, что его возможно использовать в случаях, когда СО DBS сопровождается гиперпирексией.

Бромокриптин (5–10 мг 3 раза в сутки) также традиционно рекомендуется для лечения акинетического криза, хотя исследований, демонстрирующих его эффективность, не проводилось. При этом, если посмотреть публикации последних лет, бромокриптин продолжал назначаться, несмотря на то, что в настоящее время доступны более современные неэрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов, имеющие меньший спектр побочных эффектов. Не ясно, необходимо ли делать выбор в пользу агонистов дофаминовых рецепторов нового поколения или предпочитать бромокриптин [44, 45].

Парентеральное введение амантадина сульфата («ПК-Мерц») в дозе 200 мг (500 мл) 2–3 раза в день в течение 5–14 дней также проводилось в ряде случаев. Амантадина сульфат является блокатором глутаматных NMDA-рецепторов, а также имеет дополнительные дофаминергические эффекты: повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах; усиление высвобождения дофаминовых (и других моноаминовых) везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина пресинаптическими терминалями; повышение чувствительности дофаминергических рецепторов к нейромедиатору; мягкое холинолитическое действие [2, 45, 46]. Перед назначением амантадина сульфата следует оценить уровень креатинина, мочевины и функцию почек. Наличие острой почечной недостаточности является противопоказанием к его назначению.

Гидратацию, снижение температуры, респираторную поддержку в условиях отделения интенсивной терапии необходимо проводить в должном объёме. Несомненно, что повторное введение препаратов леводопы, которые пациент принимал в прошлом (если на фоне DBS была отмена), или увеличение их дозы имеет первостепенное значение. Необходимо как можно более раннее возобновление дофаминергической терапии в увеличенных дозах (в 2 раза и более) вне зависимости от наличия клинического ответа (должный ответ может развиться лишь спустя 7–11 сут или вообще не развиваться) [2].

Тем не менее в большинстве описанных случаев только ранняя реимплантация IPG устраняла акинезию и вегетативную нестабильность у пациентов, чего не отмечалось на фоне фармакотерапии. Ряд авторов считают, что назначение дофаминергических препаратов в 1-ю неделю может способствовать выживанию данных пациентов [14]. A.K. Helmers и соавт. предположили, что в случаях, когда ожидается задержка в восстановлении нейростимуляции, перечисленные медикаментозные меры могут рассматриваться как крайние [17].

В случаях прекращения стимуляции в результате инфекций в области IPG лечение традиционно включает антибактериальную терапию, санацию очага инфекции, а также удаление инфицированного импланта с последующей реимплантацией либо деструктивной операцией на глубоких структурах мозга. Частота таких инфекций составляет около 2% после первичной имплантации и колеблется от 0,7% до 6,0% после повторных операций по замене IPG. В большинстве случаев показано, что уровень инфицирования увеличивается с увеличением количества предыдущих процедур замен IPG, что дополнительно свидетельствует в пользу перезаряжаемых систем нейростимуляции [47–49]. Вероятной профилактикой СО DBS в данном случае является постепенное снижение уровня стимуляции и наращивание дозы леводопы до удаления нейростимулятора.

Несмотря на то, что ранняя реимплантация была бы логичным вариантом, её часто откладывают, учитывая действующие стандарты реимплантации систем после бактериальных инфекций. Хотя время между эксплантацией и реимплантацией не стандартизировано, сообщаемые периоды варьируются от 6 нед до 6 мес. Считается, что после устранения инфекции IPG можно безопасно повторно имплантировать через 2–3 мес [47, 50, 51]. Однако если у пациента существует высокий риск развития СО DBS, то инфицированный IPG и удлинители могут быть удалены, а новый IPG и удлинители с контралатеральной стороны могут быть имплантированы в ходе той же операции с применением соответствующих антибиотиков [14, 17]. Для пациентов с высокими, энергозатратными настройками стимуляции, требующими частой замены IPG, рекомендован переход на перезаряжаемые стимуляторы [47, 52].

СО DBS описан в литературе преимущественно у пациентов со стимуляцией STN. Предполагается, что DBS GPi может быть более безопасной операцией, поскольку дозы дофаминергических препаратов при DBS GPi обычно остаются более высокими и стабильными, в отличие от значительного снижения на фоне DBS STN. В то же время нами приведено наблюдение СО DBS у пациента со стимуляцией GPi (случай 2), что говорит о возможности развития данного осложнения и у таких больных.

Заключение

Таким образом, согласно рекомендациям по ведению пациентов с БП на фоне DBS, опубликованным в 2018 г., истечение срока службы имплантированного генератора импульсов должно рассматриваться как неотложное состояние [53]. Истощение ресурса генератора импульсов, случайное отключение или удаление инфицированных IPG быстро ухудшают симптомы паркинсонизма и могут вызывать потенциально опасный для жизни СО DBS, напоминающий акинетический (акинетико-гипертермический) криз. Задержки замены подкожных генераторов импульсов должны быть сведены к минимуму, чтобы избежать возможных осложнений, связанных с острым отключением DBS. Если немедленная замена IPG невозможна, использование кишечного геля леводопы/карбидопы или инфузия апоморфина (недоступна в России) могут быть рассмотрены в качестве вспомогательной терапии.

Необходима настороженность врачей в отношении развития СО DBS у пациентов БП высокой группы риска (пациенты с большей длительностью болезни, большой длительностью DBS, пожилого возраста). У данных пациентов требуется усиленный контроль уровня заряда батареи. Срочная замена генератора импульсов или устранение неполадок аппаратного обеспечения, особенно у пациентов группы высокого риска, должны являться первоочередной задачей для нейрохирургических центров, занимающихся DBS.

В нашей стране, где замены IPG включены в раздел II Перечня видов высокотехнологичной медицинской помощи, не включенных в базовую программу обязательного медицинского страхования, существует проблема невозможности срочной замены стимулятора в критических ситуациях. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос перевода замен подкожных генераторов импульсов в раздел I Перечня видов высокотехнологичной медицинской помощи, включённых в базовую программу обязательного медицинского страхования. Это позволит увеличить доступность данного вида медицинской помощи, учитывая, что редкий, но потенциально опасный СО DBS может приводить к гибели пациента.

Об авторах

Екатерина Витальевна Бриль

Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования; Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна

Автор, ответственный за переписку.
Email: e.brill@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6524-4490

канд. мед. наук, доцент каф. неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования; зав. каф. неврологии с курсом нейрохирургии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования, руководитель Федерального неврологического центра экстрапирамидных заболеваний и психического здоровья ГНЦ РФ — Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна

Россия, Москва; Москва

Алексей Алексеевич Томский

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко

Email: alexey_tomskiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2120-0146

канд. мед. наук, доцент каф. нейрохирургии с курсами нейронаук, с. н. с. 6-го клинического отделения, врач-нейрохирург, рук. группы функциональной нейрохирургии 

Россия, Москва

Анна Александровна Гамалея

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко

Email: agamaleya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6412-8148

врач-невролог научно-консультативного отделения 

Россия, Москва

Анна Андреевна Поддубская

Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко

Email: anna.poddubsk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5776-3442

м. н. с. группы психиатрических исследований, врач-невролог научно-консультативного отделения

Россия, Москва

Дмитрий Григорьевич Кесарев

Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна

Email: kes.neurology@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2130-2410

аспирант каф. неврологии с курсом нейрохирургии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования 

Россия, Москва

Наталия Владимировна Федорова

Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования

Email: Natalia.fedorova@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2168-2138

д-р мед. наук, профессор каф. неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии 

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы