Спектр когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

Полный текст

Введение

Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся достаточно высокой распространённостью. В разных географических областях она оценивается на уровне от 2 до 165 случаев на 100 тыс. населения [1], в России — 50–80 случаев на 100 тыс. населения [2, 3]. В зависимости от типа течения, активности и длительности заболевания в его патогенезе преобладают механизмы нейровоспаления или дегенерации [4–6]. Несмотря на значительное развитие подходов к терапии РС и наблюдаемое смягчение течения заболевания, частота инвалидизации остаётся достаточно высокой [7, 8]. Преимущественно поражая пациентов молодого и среднего возраста, РС приводит к значимому ухудшению их профессиональной и повседневной активности, а также снижению качества жизни [9].

Когнитивные нарушения (КН) являются достаточно сложным для диагностики проявлением РС, часто игнорируемым самими пациентами, в связи с чем их нередко относят к так называемым скрытым симптомам РС [10, 11]. В расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) оценка когнитивных функций ограничивается субъективным впечатлением оценивающего исследователя, поэтому КН зачастую не учитывают при определении активности заболевания, хотя их выявление может дополнительно увеличить чувствительность диагностики обострений [12]. КН также могут быть маркером более агрессивного течения заболевания [13].

К возможным механизмам развития КН у пациентов с РС относят как процессы демиелинизации, так и атрофию серого вещества. В частности, ряд исследователей предполагают, что развитие КН обусловлено «разобщением» нейронных сетей за счёт поражения белого вещества [14]. В патогенезе КН важную роль могут играть процессы атрофии серого вещества таламуса, базальных ядер, коры гиппокампа и некоторых участков коры больших полушарий, мозжечка [15, 16].

В последние годы всё больше внимания уделяется исследованию когнитивных функций с помощью специализированных шкал и опросников, включая инструменты для скрининговой оценки и расширенные батареи нейропсихологических тестов. К наиболее распространённым инструментам скрининговой оценки относят символьно-цифровой тест (Symbol-Digit Modalities Test, SDMT) и его модификации, а также батарею краткой интернациональной когнитивной оценки при РС (Brief International Cognitive Assessment in Multiple Sclerosis, BICAMS), к более подробным — Brief Repeatable Battery of Neuropsychological tests in multiple sclerosis (BRB-N), Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS), Battery Evaluating Cognitive Functions in Multiple Sclerosis (BCcogSEP) и др. [17]. Разработан ряд опросников для субъективной оценки когнитивных функций, например, нейропсихологический опросник при рассеянном склерозе (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire, MSNQ) [18] и опросник воспринимаемого дефицита (Perceived Deficit Questionnaire, PDQ). Предполагается, что инструменты для скрининга могут быть использованы у всех пациентов для оценки наличия КН и динамики изменения показателей, в то время как расширенные шкалы целесообразно использовать у избранных групп пациентов, в частности, имеющих жалобы на ухудшение когнитивных функций, или при выявлении КН с помощью скрининговых инструментов [19].

Как общая частота КН, так и их фенотип зависят от типа течения РС. Так, для ремиттирующего РС (РРС) более характерны лёгкие однодоменные КН с нарушением таких функций, как вербальная память или семантическая беглость. При прогрессирующем РС (ПРС) чаще регистрируются мультидоменные КН или выраженные нарушения внимания и регуляторных (исполнительных) функций [20]. Однако данные относительно частоты КН в разных доменах в зависимости от типа течения РС остаются противоречивыми [21].

Цель исследования — всесторонняя оценка когнитивных функций у пациентов с различными типами течения РС.

Материалы и методы

В кросс-секционное исследование включены пациенты с РС, проходившие стационарное лечение в Научном центре неврологии (Москва, Россия) в 2021–2024 гг. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Научного центра неврологии (протокол № 1-7/23 от 25.01.2023) и проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Критерии включения пациентов в исследование:

• добровольное информированное согласие на участие в исследовании;
• возраст более 18 лет;
• диагноз РС, подтверждённый в соответствии с критериями McDonald, 2017.

Критерии невключения в исследование:

• диагностированные заболевания и состояния, способные приводить к КН (сопутствующие неврологические заболевания, приводящие к ухудшению когнитивных функций, клинически выраженная депрессия; использование лекарственных препаратов c известным влиянием на когнитивные функции; злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами);
• диагностированные заболевания и состояния, способные затруднять выполнение когнитивных тестов (некорригируемые нарушения зрения и слуха, выраженные дизартрия, тремор в доминирующей руке, парез в доминирующей руке со снижением мышечной силы до 2 баллов по Шкале оценки мышечной силы Британского совета медицинских исследований (MRC Weakness Scale) и ниже);
• диагностированная тяжёлая соматическая или неврологическая коморбидная патология.

Наличие обострения заболевания (клинических проявлений или активности по данным МРТ с введением контрастного вещества) не являлось критерием невключения в исследование.

После подписания информированного согласия у всех пациентов проводились сбор демографических данных, общего и медицинского анамнеза, оценка выраженности неврологического дефицита с помощью шкалы EDSS, оценка выраженности депрессии с помощью соответствующей подшкалы Госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Для оценки выраженности субъективных когнитивных нарушений пациенты заполняли опросник PDQ; для оценки утомления использовали русскоязычную версию Модифицированной шкалы влияния утомления (Modified Fatigue Impact Scale, MFIS) [22]. Объективное определение КН проводили с помощью русскоязычной версии батареи тестов BICAMS [23], включающей следующие тесты [24, 25]:

• SDMT, оценивающий скорость обработки информации. В данном тесте испытуемым необходимо в течение ограниченного времени (90 с) как можно быстрее сопоставлять геометрические фигуры с одной из 9 цифр в соответствии с приведённым в задании ключом. Суммарный балл рассчитывается как общее количество верно названных цифр. Во избежание влияния пареза в руке на скорость выполнения задания используется устная версия данного теста, когда испытуемый называет цифры вслух, а исследователь записывает их под соответствующими символами.
• Калифорнийский тест вербального обучения — версия II (CVLT-II, Californian Verbal Learning Test — Se-cond Edition) — тест, оценивающий кратковременную вербальную память и научение. В батарее BICAMS используются первые 5 попыток, тестирующих непосредственное воспроизведение. В данном тесте исследователь читает вслух список из 16 слов, относящихся к 4 семантическим группам, которые испытуемому необходимо запомнить и воспроизвести непосредственно после предъявления в любом порядке. Предъявление повторяется 5 раз, в качестве финальной оценки используется суммарное количество правильно воспроизведённых слов за все 5 попыток.
• Краткий тест визуально-пространственной памяти (пересмотренная версия) BVMT-R (Brief Visuospatial Memory Test — Revised) — тест на невербальную зрительную память и научение. Как и в случае с CVLT-II, оцениваются только попытки, тестирующие непосредственное воспроизведение. Испытуемым предъявляется рисунок, состоящий из 6 геометрических фигур, который они изучают в течение 10 с; затем необходимо по памяти нарисовать как можно больше запомненных фигур, при этом необходимо расположить их в правильной последовательности. Рисунок предъявляется 3 раза, при этом в каждой попытке оценивается точность воспроизведения как формы фигуры (1 балл), так и её положения (1 балл). Общая оценка включает суммарный балл за 3 попытки.

Учитывая, что у пациентов с ПРС часто наблюдается нарушение регуляторных функций, для оценки ингибирования батарею BICAMS дополнили русскоязычной вербальной версией теста Струпа. Тест состоит из 3 частей: в первой из них испытуемый читает последовательность названий цветов (красный, синий, жёлтый и зелёный), напечатанную чёрным цветом; во второй части испытуемому предъявляется последовательность шестиугольников, раскрашенных в те же цвета, при этом испытуемый называет цвет фигур. В третьей части испытуемому предъявляется последовательность названий цветов, напечатанных шрифтом разного цвета, при этом цвет букв не всегда совпадает со значением слова. В данной части испытуемому необходимо называть цвет букв, игнорируя написанное слово. Для оценки регуляторных функций используется только третья часть теста, при этом суммируется количество правильных ответов за 45 с [26].

В настоящем исследовании пациентами с КН считались пациенты, у которых результаты как минимум одного когнитивного теста из батареи BICAMS или теста Струпа отличались не менее чем на 1,5 стандартных отклонения от средних нормативных значений [25, 26]. Данные пороговые значения обладают наиболее высокой чувствительностью и достаточно высокой специфичностью [26]. Соответственно, нарушением скорости обработки информации считалось снижение баллов по шкале SDMT до 44 баллов и менее (чувствительность 0,95; специфичность 0,848), нарушением вербальной памяти — снижение по шкале CVLT-II до 39 баллов и ниже (чувствительность 0,93; специфичность 0,875), нарушением пространственной памяти — снижение по шкале BVMT-R до 17 баллов и менее (чувствительность 0,946; специфичность 0,933) [25]. Для теста Струпа в качестве пороговых значений использовано 30 баллов и ниже в соответствии с нормативными данными [26].

Для получения данных описательной статистики использовали пакет программ «IBM SPSS Statistics v. 27». Поскольку распределения результатов были отличны от нормального (критерий Шапиро–Уилка; р < 0,05), для анализа использованы методы непараметрической статистики. Для сравнения показателей когнитивного тестирования и данных опросников между группами был использован критерий Манна–Уитни, различия частот КН оценивали с помощью точного критерия Фишера; оценка корреляций проводилась с помощью коэффициента Спирмена. Статистически значимыми считались различия с р < 0,05. Коррекция на множественные сравнения проводилась с помощью поправки Бонферрони.

Результаты

В исследование были включены 77 пациентов с РС (30 мужчин, возраст 40 [30;48] лет (здесь и далее данные представлены в виде Ме [Q₁; Q₃]); из них 47 пациентов с РРС и 30 пациентов с ПРС (26 — с вторично-прогрессирующим РС, 4 — с первично-прогрессирующим РС). Клинико-демографические данные пациентов, а также результаты когнитивного тестирования приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с РРС и ПРС

Table 1. Characteristics of RRMS and PMS patients

Показатель Parameter		РРС | RRMS (n = 47)	ПРС | PMS (n = 30)	рunc	pcorr
Пол (М : Ж) Gender (M : F)		14 : 33	16 : 14	0,055
Возраст Age		34 [27; 42]	47 [40; 58]	< 0,001
Высшее образование Higher education		27	18	1,0
Длительность заболевания, мес Disease duration, months		22 [9; 60]	156 [75; 204]	< 0,001
Обострение Relapse		45	14	–
EDSS		3 [2, 5; 3, 5]	6 [4, 5; 6, 0]	< 0,001
Приём ПИТРС (да : нет) DMT use (yes : no)		11 : 36	15 : 14	0,014
SDMT	результаты теста test results	52 [49, 00; 58, 00]	38 [31, 00; 46, 75]	< 0,001	< 0,001
	количество пациентов с КН number of patients with CI	7	20	< 0,001	< 0,001
CVLT-II	результаты теста test results	55 [50, 25; 61, 00]	45 [38, 25; 50, 75]	< 0,001	< 0,001
	количество пациентов с КН number of patients with CI	2	9	0,003	0,015
BVMT-R	результаты теста test results	25 [21, 50; 28, 50]	23 [15, 75; 26, 00]	0,022	0,11
	количество пациентов с КН number of patients with CI	7	9	0,15	0,6
Тест Струпа Stroop test	результаты теста test results	43 [38, 50; 49, 50]	34 [26, 25; 39, 75]	< 0,001	< 0,001
	количество пациентов с КН number of patients with CI	1	10	< 0,001	< 0,001
Количество пациентов с КН Number of patients with CI	общее total	11	23	< 0,001	< 0,001
	однодоменные КН single-domain CI	7	9	0,15	0,6
	КН ≥ 2 доменов CI in ≥ 2 domains	4	14	< 0,001	< 0,001
PDQ		17 [10; 29]	26 [15; 34]	0,311	1,0
MFIS	общий балл total score	27 [7, 0; 45, 0]	80 [61, 5; 104, 5]	0,002	0,01
	подшкала «Когнитивная функция» cognitive function subscale	12 [5, 75; 17, 00]	15 [7, 25; 21, 25]	0,475	1,0

Примечание. p_unc — уровень значимости без коррекции; р_сorr — уровень значимости с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. ПИТРС — препараты, изменяющие течение РС.

Note. p_unc, significance level without correction; p_сorr, significance level with Bonferroni correction for multiple comparisons. DMTs, disease-modifying therapies.

 

По результатам анализа КН наблюдались у 11 (23,4%) пациентов с РРС, из них у 7 отмечались однодоменные нарушения, по 2 пациента имели нарушения в 2 и 3 из оцениваемых доменов соответственно. Следует отметить, что пациенты с РРС и мультидоменными нарушениями были в обострении заболевания на момент включения, не принимали ПИТРС, при этом у пациентов с нарушениями в 3 доменах длительность заболевания составляла более 7 лет. Среди пациентов с ПРС КН отмечались у 23 (77%) пациентов, при этом у 9 отмечались однодоменные КН; у 6 — КН в 2 доменах; у 5 — в 3; у 3 — в 4. Общая частота КН и частота мультидоменных КН у пациентов с ПРС были статистически значимо выше по сравнению с пациентами с РРС (точный критерий Фишера, р < 0,001), в то время как для однодоменных нарушений статистически значимых различий по частоте не обнаружено (табл. 1).

Группы пациентов с РРС и ПРС не имели статистически значимых различий по полу, уровню образования, однако отличались по возрасту и тяжести заболевания (критерий Манна–Уитни, р < 0,001), а также частоте приёма ПИТРС (точный критерий Фишера, р < 0,05; табл. 1). При сравнении групп пациентов с РРС и ПРС статистически значимые различия обнаружены для показателей тестов SDMT, CVLT-II, BVMT-R, теста Струпа, а также MFIS, в то время как для опросника PDQ и подшкалы оценки когнитивного утомления статистически значимых различий не показано. После введения поправки Бонферрони на множественные сравнения статистически значимыми остались все различия, кроме показателей теста BVMT-R. При сравнении частот КН в разных доменах также показаны статистически значимые различия для тестов SDMT, CVLT-II и теста Струпа (точный критерий Фишера, р < 0,05).

Учитывая статистически значимые различия между группами с РРС и ПРС по возрасту, длительности и тяжести заболевания, мы дополнительно проанализировали зависимость показателей когнитивного тестирования от данных параметров с помощью непараметрического коэффициента Спирмена. Cредняя отрицательная статистически значимая корреляция с возрастом показана только для теста SDMT, с длительностью заболевания — для тестов SDMT и CVLT-II, с тяжестью по EDSS — для тестов SDMT, CVLT-II и теста Струпа (табл. 2).

 

Таблица 2. Корреляции показателей тестирования и опросников

Table 2. Correlations between test parameters and questionnaires

Показатель | Parameter		Возраст | Age	Длительность | Duration	ЕDSS	PDQ	MFIS	MFIScogn
SDMT	ρ	–0,402	–0,554	–0,618	–0,087	–0,270	–0,111
	p	< 0,001	< 0,001	< 0,001	0,459	0,020	0,911
CVLT-II	ρ	–0,272	–0,471	–0,509	–0,225	–0,371	–0,257
	p	0,017	< 0,001	< 0,001	0,054	0,001	0,027
BVMT-R	ρ	–0,339	–0,334	–0,260	–0,092	–0,200	–0,077
	p	0,003	0,003	0,023	0,437	0,087	0,514
Тест Струпа Stroop test	ρ	–0,286	–0,255	–0,544	–0,149	–0,278	–0,193
	p	0,012	0,026	< 0,001	0,204	0,017	0,099
PDQ	ρ	0,002	0,097	0,198	–	0,726	0,828
	p	0,985	0,415	0,091	–	< 0,001	< 0,001

Примечание. р — уровень значимости; ρ — коэффициент корреляции Спирмена. MFIS_cogn — Modified Fatigue Impact Scale — Cognitive Subscale.

Note. р, significance level; ρ, Spearman correlation coefficient. MFIS_cogn, Modified Fatigue Impact Scale, Cognitive Subscale.

 

Дополнительно были проанализированы различия показателей когнитивного тестирования и опросников у пациентов, принимающих и не принимающих ПИТРС на момент включения в исследование. Статистически значимых различий не обнаружено как для показателей исследованных тестов, так и для субъективной выраженности КН и показателей утомляемости в общей группе пациентов и при отдельном анализе.

Проанализированы различия между пациентами, имеющими и не имеющими КН, отдельно для групп пациентов с РРС и ПРС по возрасту, длительности и тяжести заболевания. Пациенты с РРС и КН были статистически значимо старше пациентов с РРС без КН (критерий Манна–Уитни, р = 0,010), а также имели большую тяжесть заболевания (р = 0,043), в то время как по длительности заболевания статистически значимых различий не обнаружено. Между пациентами с ПРС статистически значимых различий по возрасту, длительности и тяжести заболевания не выявлено.

Дополнительно проанализирована корреляция субъективной выраженности КН с показателями когнитивного тестирования и шкалы утомления (общего показателя и подшкалы когнитивного утомления). При анализе связи показателей когнитивного тестирования с суммарным баллом опросника PDQ статистически значимых корреляций не было. Оценка утомления (общего и когнитивного), напротив, имела статистически значимую сильную корреляцию с субъективной выраженностью КН по данным опросника PDQ. Кроме того, мы оценили связь общей тяжести утомления и подшкалы когнитивного утомления с показателями когнитивного тестирования. При этом показана только умеренная статистически значимая отрицательная корреляция между общим баллом шкалы утомления и результатами теста CVLT-II (табл. 2).

Обсуждение

КН наблюдаются примерно у четверти пациентов с РРС, в то время как при ПРС их частота является значительно более высокой — 77%. Тяжесть КН также выше у пациентов с ПРС, однако она может частично объясняться cтаршим возрастом и длительностью заболевания у пациентов данной группы. Спектр КН различен: в то время как для РРС характерны однодоменные КН, чаще всего проявляющиеся снижением скорости обработки информации или зрительно-пространственной памяти, при ПРС чаще отмечаются мультидоменные КН. При ПРС также преимущественно отмечается снижение скорости обработки информации, нарушения в остальных доменах встречаются несколько реже и имеют схожую частоту. Для субъективной оценки КН и утомления не показано статистически значимой корреляции с показателями когнитивного тестирования независимо от типа течения РС.

Полученная в нашем исследовании частота КН у пациентов с РРС (23,4%) согласуется с данными некоторых исследований [27, 28]. Другими исследовательскими группами, напротив, показана более высокая частота КН — 30–45% [29–31]. Отдельно следует отметить, что в нашем исследовании среди пациентов с РРС преобладали пациенты с обострением заболевания, в то время как в ряде исследований со сходной или более высокой частотой КН при РРС включались пациенты в ремиссии [27, 30, 31], а в других данные относительно активности заболевания отсутствовали [28, 29]. Поскольку показано, что для пациентов в обострении характерна большая выраженность КН [32, 33], данное несоответствие нуждается в дальнейшем изучении.

Частота КН у пациентов с ПРС в нашем исследовании в целом сходна с данными литературы [21, 31]. Различия спектра КН у пациентов с РРС и ПРС также согласуются с полученными ранее данными, обобщёнными в обзоре B. Brochet и соавт. [21]. Более высокая частота однодоменных КН у пациентов с РРС и мультидоменных КН у пациентов с ПРС также сходна с результатами крупного исследования E. De Meo и соавт. [20], где у пациентов с ранним РРС чаще всего отмечались лёгкие однодоменные нарушения вербальной памяти/семантической беглости. В нашей же группе наиболее распространёнными среди однодоменных КН были нарушения скорости обработки информации. С другой стороны, наиболее высокая частота ухудшения скорости обработки информации в нашем исследовании согласуется с предложенной ранее моделью нарушений когнитивных функций, согласно которой наиболее ранними КН являются нарушения скорости обработки информации, затем следует ухудшение зрительно-пространственного обучения, вербального обучения, рабочей памяти/внимания и регуляторных функций [34].

Связь КН с возрастом пациента, тяжестью и длительностью заболевания, установленная нами, также была показана в предыдущих работах [21, 31, 35]. Данные относительно того, является ли тип течения независимым фактором риска КН или же больший вклад в различия вносят возраст пациента и тяжесть заболевания, остаются противоречивыми [29, 31]. Несмотря на то что улучшение показателей когнитивной функции при приёме ПИТРС показано в метаанализе N.C. Landmeyerи соавт. [36], нам не удалось обнаружить статистически значимых различий между пациентами, принимающими и не принимающими ПИТРС. Это может быть обусловлено высокой долей пациентов с ранним РРС, у которых терапия ПИТРС была начата недавно.

Как и в предыдущих исследованиях, нам не удалось обнаружить статистически значимой корреляции субъективной выраженности КН с результатами объективного тестирования [37]. Ранее было показано, что на выраженность субъективных КН в большей степени влияют депрессия и утомление [38], что согласуется с полученными нами результатами. Статистически значимая умеренная корреляция общего показателя утомления с результатами теста CVLT-II на вербальную память сходна с результатами исследования, показавшего связь показателей батареи BICAMS и субъективной выраженности утомления, в котором наиболее значимо утомление влияло на показатели теста CVLT-II [39]. Как и в другом недавнем исследовании, нами установлена корреляция когнитивного утомления с субъективными КН, но не данными объективного тестирования [40].

К ограничениям текущего исследования можно отнести малый размер выборки и достаточно высокую гетерогенность пациентов, однако полученные результаты достоверно выявляют частоту КН в реальной клинической практике при оценке с помощью стандартизированных скрининговых инструментов. Кроме того, в качестве важного ограничения исследования может рассматриваться использование единых пороговых нормативных значений для определения КН, в связи с чем в будущих исследованиях может быть целесообразной оценка надёжности определения КН при использовании других нормативных значений, полученных на русскоязычной популяции, например, основанных на регрессии норм. Наконец, информативным в дальнейших исследованиях представляются изучение динамики КН в зависимости от активности заболевания и оценка иных когнитивных доменов, а также сравнение групп пациентов с доброкачественным и высокоактивным РС.

Таким образом, в проведённом исследовании впервые дана комплексная оценка распространённости КН у пациентов с разными типами течения РС и разной активностью заболевания с помощью стандартизированной русскоязычной версии батареи тестов BICAMS и теста Струпа. Дополнительно оценены клинико-демографические различия между пациентами с КН и сохранными когнитивными функциями. Впервые на русскоязычной популяции проанализирована связь субъективной выраженности КН как с показателями когнитивного тестирования, так и с выраженностью утомления у данной группы пациентов.

Заключение

При оценке когнитивной функции у пациентов с разными типами течения РС с использованием стандартизированных батарей тестов показано, что КН являются достаточно распространённым симптомом при разных типах течения РС, при этом наиболее часто нарушаемой функцией является скорость обработки информации. КН ассоциированы как с клинико-демографическими особенностями пациентов (возраст, тяжесть и длительность заболевания), так и с его типом течения, и для ПРС характерны более высокая тяжесть КН и поражение нескольких когнитивных доменов. Также подтверждено отсутствие значимой корреляции субъективных КН с показателями тестирования, что свидетельствует о недооценке своего дефицита пациентами. Таким образом, КН являются достаточно частым проявлением РС, и для их выявления необходимо активное использование стандартизированных батарей тестов для объективной оценки КН в клинической практике.

Об авторах

Альфия Ходжаевна Забирова

Научный центр неврологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: alfijasabirowa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8544-3107

лаборант-исследователь группы неинвазивной нейромодуляции Института нейрореабилитации и восстановительных технологий 

Россия, Москва

Илья Сергеевич Бакулин

Научный центр неврологии

Email: bakulinilya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0716-3737

канд. мед. наук, с. н. с., рук. группы неинвазивной нейромодуляции Института нейрореабилитации и восстановительных технологий 

Россия, Москва

Мария Николаевна Захарова

Научный центр неврологии

Email: zakharova@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-1072-9968

д-р мед. наук, г. н. с., рук. 6-го неврологического отделения Института клинической и профилактической неврологии 

Россия, Москва

Елена Владимировна Гнедовская

Научный центр неврологии

Email: gnedovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6026-3388

д-р мед. наук, в. н. с., зам. директора по научно-организационной работе Научного центра неврологии, директор Института медицинского образования и профессионального развития 

Россия, Москва

Наталья Александровна Супонева

Научный центр неврологии

Email: nasu2709@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3956-6362

д-р мед. наук, член-корреспондент РАН, директор Института нейрореабилитации и восстановительных технологий 

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы