Изучение эффектов золпидема и протонов на ГАМК-индуцируемый ток в пирамидных нейронах гиппокампа в присутствии пенициллина

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Рецепторы, активируемые гамма-аминомасляной кислотой и принадлежащие к А типу (ГАМКАР), выполняют функцию торможения в нервной системе благодаря генерации хлорного тока (IГАМК). Антибиотик пенициллин является «последовательным» блокатором открытой поры ГАМКАР, который способен тормозить диссоциацию комплекса ГАМК–рецептор. Такая модуляция работы ГАМК-сайта позволяет предполагать, что эффекты конкурентных модуляторов ГАМКАР в присутствии пенициллина могут меняться.

Цель исследования — изучить воздействие на IГАМК положительного конкурентного модулятора ГАМКАР золпидема и негативного конкурентного модулятора ГАМКАР ионов водорода (протонов) в присутствии пенициллина.

Материалы и методы. IГАМК измеряли на изолированных пирамидных нейронах гиппокампа крысы с помощью метода пэтч-клямп и системы быстрой аппликации. ГАМК, пенициллин и золпидем апплицировали на нейрон в течение 600 мс через пипетку с латеральным сдвигом. Для изучения действия протонов на IГАМК раствор ГАМК в апплицирующей пипетке закисляли до рН = 6,0–7,0.

Результаты. Аппликация 1 мМ пенициллина снижала амплитуду IГАМК до 67 ± 4% от контрольной величины. Золпидем в концентрации 0.5 мкМ повышал амплитуду IГАМК до 167 ± 9% от контрольной величины. При ко-аппликации пенициллина и золпидема стимулирующий эффект золпидема не проявлялся, и амплитуда IГАМК составляла 68 ± 4%. Снижение рН раствора ГАМК до рН = 7,0 или рН = 6,0 вызывало падение амплитуды IГАМК до 80 ± 4 и 35 ± 4% соответственно. В присутствии пенициллина эффект протонов на IГАМК не менялся.

Заключение. Впервые показано, что в присутствии пенициллина стимулирующий эффект золпидема на IГАМК отменяется, а ингибирующий эффект протонов на IГАМК сохраняется.

Об авторах

Елена Ивановна Солнцева

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: synaptology@mail.ru
Россия, Москва

Юлия Викторовна Буканова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: synaptology@mail.ru
Россия, Москва

Владимир Георгиевич Скребицкий

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: synaptology@mail.ru
Россия, Москва

Список литературы

  1. Sigel E., Steinmann M.E. Structure, function, and modulation of GABA(A) receptors. J Biol Chem 2012; 287: 40224–40231. doi: 10.1074/jbc.R112.386664. PMID: 23038269.
  2. Sieghart W. Allosteric modulation of GABAA receptors via multiple drug-binding sites. Adv Pharmacol 2015; 72: 53–96. doi: 10.1016/bs.apha.2014.10.002. PMID: 25600367.
  3. Klinger F., Bajric M., Salzer I. et al. δ Subunit-containing GABAA receptors are preferred targets for the centrally acting analgesic flupirtine. Br J Pharmacol 2015; 172: 4946–4958. doi: 10.1111/bph.13262. PMID: 26211808.
  4. Benveniste M., Mayer M.L. Trapping of glutamate and glycine during open channel block of rat hippocampal neuron NMDA receptors by 9-aminoacridine. J Physiol 1995; 483: 367–384. doi: 10.1113/jphysiol.1995.sp020591. PMID: 7650609.
  5. Rossokhin A.V., Sharonova I.N., Bukanova J.V. et al. Block of GABA(A) receptor ion channel by penicillin: electrophysiological and modeling insights toward the mechanism. Mol Cell Neurosci 2014; 63: 72–82. doi: 10.1016/j.mcn.2014.10.001. PMID: 25305478.
  6. Wisden W., Yu X., Franks N.P. GABA receptors and the pharmacology of sleep. Handb Exp Pharmacol 2019; 253: 279–304. doi: 10.1007/164_2017_56. PMID: 28993837.
  7. Bomalaski M.N., Claflin E.S., Townsend W., Peterson M.D. Zolpidem for the treatment of neurologic disorders: a systematic review. JAMA Neurol 2017; 74: 1130–1139. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.1133. PMID: 28655027.
  8. Hanson S.M., Czajkowski C. Disulphide trapping of the GABA(A) receptor reveals the importance of the coupling interface in the action of benzodiazepines. Br J Pharmacol 2011; 162: 673–687. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01073.x. PMID: 20942818.
  9. Chen Z.L., Huang R.Q. Extracellular pH modulates GABAergic neurotransmission in rat hypothalamus. Neuroscience 2014; 271: 64–76. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.04.028. PMID: 24780768.
  10. Huang R.Q., Chen Z., Dillon G.H. Molecular basis for modulation of recombinant alpha1beta2gamma2 GABAA receptors by protons. J Neurophysiol 2004; 92: 883–894. doi: 10.1152/jn.01040.2003. PMID: 15028749.
  11. Zhou C., Xiao C., Deng C., Hong Ye J. Extracellular proton modulates GABAergic synaptic transmission in rat hippocampal CA3 neurons. Brain Res 2007; 1145: 213–220. doi: 10.1016/j.brainres.2007.01.121. PMID: 17321506.
  12. Leng T.D., Si H.F., Li J. et al. Amiloride analogs as ASIC1a inhibitors. CNS Neurosci Ther 2016; 22: 468–476. doi: 10.1111/cns.12524. PMID: 26890278.
  13. Chow K.M., Hui A.C., Szeto C.C. Neurotoxicity induced by beta-lactam antibiotics: from bench to bedside. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 649–653. doi: 10.1007/s10096-005-0021-y. PMID: 16261307.
  14. Wilkins M.E., Hosie A.M., Smart T.G. Identification of a beta subunit TM2 residue mediating proton modulation of GABA type A receptors. J Neurosci 2002; 22: 5328–5333. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-13-05328.2002. PMID: 12097484.
  15. Kisiel M., Jatczak-Śliwa M., Mozrzymas J.W. Protons modulate gating of recombinant α1β2γ2 GABAA receptor by affecting desensitization and opening transitions. Neuropharmacology 2019; 146: 300–315. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.10.016. PMID: 30326242.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Solntseva E.I., Bukanova J.V., Skrebitsky V.G., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах