Current understanding of neurostimulation for Parkinson's disease

Full Text

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — двигательное расстройство, сопровождающееся дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции, дефицитом дофамина, приводящим к нарушению работы базальных ганглиев (БГ) и развитию характерных симптомов. Для облегчения симптомов заболевания применяется лекарственная терапия, в том числе прекурсором дофамина L-DOPA. Длительный приём леводопы практически неизбежно приводит к развитию лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций, значительно снижающих качество жизни пациентов [1]. В этом случае при отсутствии противопоказаний может быть рекомендована нейростимуляция подкорковых структур (deep brain stimulation, DBS), которая позволяет достичь сопоставимого эффекта на основные двигательные симптомы БП.

На эффективность нейростимуляции влияет множество факторов, включая исходный неврологический статус пациента, его индивидуальные особенности и сопутствующие заболевания, а также выбор структуры-мишени для DBS, точность имлантации электрода, параметры подобранной стимуляции [2]. История нейростимуляции насчитывает уже более трех десятилетий, однако конкретные механизмы, лежащие в основе её терапевтических эффектов, остаются предметом дискуссий и интенсивного изучения. Понимание этих механизмов может послужить основой для разработки и подбора более эффективных параметров для облегчения симптомов паркинсонизма, способных максимизировать преимущества и уменьшить побочные эффекты хирургического вмешательства.

Изучение эффектов нейростимуляции проводится с использованием животных моделей и в рамках клинических исследований. Исследования на человеке имеют ряд этических ограничений: например, невозможно получить контрольные данные об особенностях работы БГ и эффектах нейростимуляции у здоровых людей, в то время как на моделях животных такие данные существуют. Использование животных моделей для изучения DBS также имеет ряд важных ограничений: прежде всего, для моделирования дофаминергического дефицита используются нейротоксины, которые не в полной мере воспроизводят патофизиологию БП. Создание стимулятора для животных, который повторял бы ключевые особенности клинических устройств, сталкивается с определёнными трудностями. Паттерны нейронной активности в структурах БГ у пациентов с БП и у животных различаются, что исключает возможность непосредственного переноса результатов, получаемых на животных, в клиническую практику [3].

В данном обзоре рассмотрены существующие представления о возможных механизмах нейростимуляции при БП.

Модели двигательного контроля в БГ в норме и при БП для объяснения эффектов нейромодуляции

Модель изменения импульсного потока

Дофаминергический дефицит в компактной части черной субстанции ведёт к нарушению работы БГ, играющих ключевую роль в двигательном контроле. Классическая теория, предложенная в 1989 г. R.L. Albin и соавт., указывала на существование внутри системы БГ двух основных путей передачи сигнала [4]. «Прямой» путь, соединяющий полосатое тело с внутренним сегментом бледного шара (GPi), обеспечивает выполнение актуальной двигательной программы, тогда как «непрямой» путь, проходящий дополнительно через внешний сегмент бледного шара (GPe) и субталамическое ядро (STN), подавляет конкурирующие двигательные программы (рис. 1). Баланс между этими двумя проекциями регулируется афферентными дофаминергическими сигналами от компактной части черной субстанции, действующими через дифференциально распределённые дофаминергические рецепторы D1 и D2. Потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции приводит к ослаблению активности «прямого» пути и гиперактивации «непрямого» пути, что проявляется в виде гипокинетических симптомов (брадикинезия и ригидность в рамках классической триады), а также к нарушению осанки и походки, когнитивным и эмоциональным расстройствам [5].

 

Рис. 1. Схема основных проекций внутри системы двигательного контроля в норме (А) и при БП (B). С — первоначальная схема проекций [4]; D — обновлённая схема проекций внутри системы двигательного контроля, показывающая более сложную организацию и наличие реципрокных связей, которые могут вовлекаться в поддержание патологических осцилляций внутри системы (адаптировано по [8]). SNr — ретикулярная часть чёрной субстанции; SNc — компактная часть чёрной субстанции. / Fig. 1. Diagram of the main projections inside the motor control system in healthy individuals (A) and in PD (B). С — initial diagram of the projections [4]; D — updated diagram of the projections inside the motor control system, showing a more complex organization and the presence of reciprocal connections, which can help to maintain the pathological oscillations inside the system (adapted from [8]). SNr — substantia nigra pars reticulate; SNc — substantia nigra pars compacta.

 

Основываясь на этой модели, было предложено объяснение для эффектов нейростимуляции на гипокинетические симптомы: подавление избыточной активности звеньев «непрямого» пути, которые затрудняют движение при БП [6]. Тем не менее некоторые данные не укладывались в рамки классической теории: например, стимуляция GPi приводит к облегчению как гипокинетических, так и гиперкинетических симптомов [7]. Таким образом, представления классической теории о функционировании БГ и эффектах нейростимуляции можно считать слишком упрощёнными.

В дальнейшем развитие модели R.L. Albin и соавт. [4] шло несколькими путями. Недавние анатомические исследования выявили более сложную организацию БГ, в которой трудно предсказать преобразования, происходящие с входным сигналом (рис. 1, D) [8]. Во-первых, были обнаружены дополнительные проекции «прямого» пути от полосатого тела, которые заканчиваются в GPe. Во-вторых, STN теперь рассматривается как основная входная структура БГ, связанная с внешними афферентами как от корковых, так и от подкорковых структур. GPe посылает проекции не только к STN, но и непосредственно к GPi и ретикулярной части чёрной субстанции, а также к нигростриарным дофаминергическим нейронам. Обнаружены также реципрокные связи между ядрами БГ, например между STN и GPe, а также между GPe и полосатым телом (рис. 1, D). Таким образом, в настоящее время считается, что корковая активность передаётся в подкорковые области тремя потоками: «гиперпрямым», «прямым» и «непрямым» путями, которые действуют вместе. Гиперпрямой путь представляет собой моносинаптическое соединение аксонов, которое, по крайней мере частично, формируется из коллатералей аксонов кортикобульбарных и кортикоспинальных волокон, которые проходят от лобной коры к STN.

Впоследствии появились новые теории, которые опирались на ту же структурную основу сетевых проекций внутри БГ, однако развивали представления о функциональных процессах, происходящих внутри данной системы [7]. В этом случае патофизиология БП рассматривается как нарушение паттернов активности, необходимых для адекватного выполнения двигательных программ, а системный эффект DBS объясняется с позиций разрушения патологических паттернов, возникающих на фоне дофаминергического дефицита и нарушающих нормальную обработку двигательной информации в БГ [9] (рис. 2).

 

Рис. 2. Схемы взаимодействия внутри систем двигательного контроля для модели изменения импульсного потока (А) и осцилляторной модели (В). Ширина стрелок отражает мощность передачи сигнала между структурами. / Fig. 2. Diagrams of interactions inside the motor control systems for the changes in impulse flow model (A) and the oscillatory model (B). Arrow width reflects the strength of the signal transmission between structures.

 

Осцилляторная модель

Ритмические колебания, или осцилляции, являются обязательным компонентом нормально функционирующих нейронных сетей [10]. Мозг можно представить как сложную комбинацию бесчисленных осцилляторов [11]: первоначально считалось, что более высокочастотные осцилляции используются в основном для локальной передачи информации, тогда как синхронизация на более низких частотах может использоваться для связи между довольно далеко разнесёнными в пространстве структурами [12]. Хотя такое представление о сущности осцилляций в мозге, по-видимому, является упрощением, различные частоты и фазово-амплитудные взаимодействия между ними играют важную роль в координации активности нейронных ансамблей [13].

Ритмические осцилляции, связанные с нейронной активностью, можно отслеживать с помощью электроэнцефалограммы с поверхности мозга или с помощью локальных потенциалов, записываемых в структуре нервной ткани [14]. Электрофизиологические исследования указывают на важную роль осцилляций в патофизиологии БП: в сенсомоторных путях ритмические колебания между корой, БГ, таламусом и мозжечком синхронизируются на определённых частотах, причём уровень синхронизации коррелирует с выраженностью моторных симптомов БП, в частности, тремора, брадикинезии и ригидности [15–18].

Многочисленные электрофизиологические исследования БП связывают гипокинетические симптомы в клинической картине паркинсонизма прежде всего с патологической синхронизацией осцилляций в β-диапазоне (12–30 Гц) между БГ и моторной корой [19–21]. Об антикинетическом статусе β-осцилляций свидетельствует уменьшение их мощности в БГ непосредственно перед инициацией движения [22]. У пациентов с БП патологическая синхронизация в β-диапазоне особенно выражена в STN и GPi, однако наблюдается также в сенсомоторных отделах коры [23] и может быть снижена не только после приёма леводопы [19, 24], но и во время DBS [25]. E.J. Quinn и соавт. показали, что при различных фенотипах БП особенности осцилляторной активности внутри БГ могут различаться [26].

Недавнее исследование с одновременным использованием магнитоэнцефалографии и регистрацией локальных потенциалов STN у пациентов через имплантированные DBS-электроды показало существование нескольких различных контуров синхронизации между STN и связанными с ним отделами коры, которые разделены как пространственно, так и по частотам [27]. В исследовании были выявлены осцилляторные связи между STN и моторной корой в β-диапазоне частот и между STN и височными отделами коры в α-диапазоне частот. Возможность одновременного существования нескольких контуров синхронизации в сетях двигательного контроля может играть важную роль в патофизиологии БП и, вероятно, должна учитываться в клинических исследованиях эффектов DBS [27, 28].

Механизмы, лежащие в основе эффектов DBS

Не существует единого мнения о том, какие процессы лежат в основе эффектов DBS на функционирование БГ. Исходно высокочастотная электрическая стимуляция использовалась, чтобы оценивать клинический эффект при воздействии на ту или иную структуру мозга перед абляцией, и воспроизводила те же клинические эффекты, что и деструктивные операции [29]. На этом основании был сделан вывод, что высокочастотная стимуляция подкорковых структур может подавлять нейронную активность, вызывая деполяризацию мембран нейронов в области стимуляции, таким образом имитируя функциональное повреждение ядра-мишени, что приводит к уменьшению двигательных симптомов. Эта теория получила название «теории деполяризационного блока», представляющего собой индуцированные стимуляцией изменения активации управляемых напряжением ионных токов, которые блокируют нейронную активность около стимулирующего электрода [30, 31].

Следует отметить, что блок деполяризации — не единственный механизм DBS, поскольку в исследовании in vivo было показано, что полное ингибирование нейронов STN охватывает только небольшую популяцию клеток. Однако в большинстве случаев DBS вызывала частичное ингибирование, характеризующееся снижением частоты разрядов нейронов STN у грызунов [32], приматов [30] и людей [33, 34].

M. Muthuraman с соавт. разделили гипотезы на три основные категории [35]:

• гипотезы подавления или ингибирования, согласно которым DBS должна подавлять активность в локальных нейрональных клетках и модулировать пути, соединяющие субкортикальные и корковые структуры, оказывая таким образом эффект, аналогичный повреждению;
• гипотезы активации локальных нейрональных элементов, согласно которым DBS STN увеличивает нейронную активность в GPi, черной субстанции и в нейронах моторной коры;
• гипотеза прерывания, согласно которой аномальный поток информации через STN прерывается на фоне стимуляции этой мишени.

K.H. Lee с соавт. выделяют пять гипотез в отношении возможного механизма действия DBS [36]:

• ранее описанная гипотеза «деполяризационного блока»;
• гипотеза нейронных помех;
• гипотеза синаптической депрессии (истощение нейротрансмиттеров в терминалях эфферентных нейронов);
• гипотеза синаптической модуляции (активация нейрональных терминалей, которые ингибируют и/или возбуждают эфферентные нейроны);
• гипотеза DBS-астроцитов (вовлечение астроцитов в высвобождение нейротрансмиттеров).

Концепция нейронных помех или нейронной модуляции была впервые описана А. Benabid и соавт. [37]. Согласно этой гипотезе, стимуляция эфферентных аксонов с помощью DBS накладывает синхронизированный высокочастотный регулярный паттерн разрядов на аксоны. Короткие интервалы между DBS-импульсами не позволяют нейронам вернуться к своей спонтанной патологической активности, наблюдаемой у пациентов с БП. Таким образом, DBS не снижает нейронное возбуждение, а вместо этого вызывает модуляцию патологической сетевой активности и изменения во всей нейронной сети.

Воздействие DBS на синапсы можно описать в терминах «синаптической модуляции» или «синаптической депрессии». Последнюю можно рассматривать как более подробное объяснение механизма деполяризационного блока: предполагается, что в нейроне, активируемом под влиянием нейромодуляции, истощается запас везикул с нейротрансмиттерами в синаптическом окончании [38, 39]. Гипотеза синаптической модуляции утверждает, что в зависимости от параметров стимуляции DBS активирует возбуждающие и/или ингибирующие нейрональные элементы, включая волокна, которые находятся в непосредственной близости от электрода DBS [40].

Локальные эффекты DBS могут опосредоваться не только через нейроны, но и через астроциты [41]. Электрическое поле может активировать эти глиальные клетки [42], вызывая выброс нейротрансмиттеров и нейромодуляторов (прежде всего, глутамата, аденозина и D-серина), которые воздействуют на пре- и постсинаптические рецепторы близлежащих нейронов. Такие воздействия влияют на работу синапсов и синаптическую пластичность и могут опосредовать долгосрочный терапевтический эффект DBS. Гистологические исследования обнаруживают вокруг имплантированных электродов умеренный глиоз — гипертрофию астроцитов и усиление продукции специфических для них белков, — даже спустя 12 лет после операции [43]. Таким образом, эффективность DBS опосредуется, вероятно, комплексными взаимодействиями между электрическим полем, сомой и аксонами нейронов и глиальными клетками.

В последнее время гипотезы о механизмах DBS всё большее внимание уделяют системным (сетевым) эффектам и способности нейростимуляции разрушать патологическую синхронизацию в контурах БГ–таламус–кора [44]. Более ранние исследования, пытаясь объяснить терапевтическую эффективность DBS, рассматривали в основном локальное воздействие стимулирующего электрода на аксоны нейронов, но дальнейшее изучение этого вопроса выявило другие возможные механизмы действия DBS на функционирование БГ, включая локальные и системные аспекты такого воздействия (рис. 3). Системное действие DBS может быть основано на возбуждении афферентных и эфферентных проекций, распространяя эффекты стимуляции на другие отделы в системе двигательного контроля [45–47]. Исследования на животных и пациентах с БП указывают на то, что DBS STN может приводить к активации коры и подкорковых структур и усиливать выброс нейротрансмиттеров за пределами STN [48, 49]. Результаты компьютерного моделирования показали, что высокочастотная стимуляция способна разрушать избыточную синхронизацию нейронной активности, характерную для БП, разрывая петлю синхронизации за счёт функциональной деафферентации в ортодромном и антидромном направлениях [38, 50].

 

Рис. 3. Схема основных эффектов DBS на клеточном и синаптическом уровнях. Адаптировано по [51]. 1 — захват аксональных ортодромных потенциалов действия (ПД); 2 — антидромные ПД сталкиваются с собственными ортодромными ПД; 3 — возбуждение тормозящих и возбуждающих афферентных волокон, проецирующихся к нейронам в мишени; 4 — возбуждение проходящих волокон, проецирующихся к мишени; 5 — выброс нейротрансмиттеров; 6 — эффекты на ненейрональные клетки в микроокружении контакта; 7 — эффекты на гематоэнцефалический барьер. / Fig. 3. Diagram of the main effects of DBS at the cellular and synaptic levels. Adapted from [51]. 1 — entrainment of axonal orthodromic action potentials (APs); 2 — antidromic APs collide with intrinsic orthodromic APs; 3 — excitation of afferent inhibitory and excitatory fibers projecting to target neurons; 4 — excitation of passing fibers projecting to the targets; 5 — neurotransmitter release; 6 — microenvironmental effects on non-neuronal cells; 7 — effects on bllod-brain barrier.

 

Факторы, влияющие на эффективность стимуляции

Локализация DBS электрода

STN, являясь важным звеном осуществления моторного контроля в системе БГ, рассматривается как основная хирургическая мишень для лечения БП. Современные данные о нейроанатомических связях STN указывают на то, что это ядро не только опосредует передачу информации в «непрямом» пути, оно также получает глутаматергические проекции непосредственно от коры — эти проекции получили название «гиперпрямого» пути. С учётом этого некоторые исследователи рассматривают его как одну из двух входных структур в системе БГ наряду с полосатым телом [52]. STN неоднородно по структуре, состоит преимущественно из глутаматергических нейронов с небольшим количеством ГАМКергических интернейронов [53] и, как и другие структуры БГ, имеет соматотопическую организацию [54]. В составе STN можно выделить 3 функциональные области: лимбическую, ассоциативную и моторную; последняя занимает заднюю треть ядра, его дорсолатеральные отделы [55].

STN — не единственная мишень, которая может использоваться для DBS с целью облегчения паркинсонических симптомов. Электроды также имплантируют в GPi, например, если у пациента обнаруживаются когнитивные нарушения либо выраженные лекарственные дискинезии/дистонии. Кроме того, в некоторых случаях в качестве мишени для стимуляции может служить педунколопонтинное ядро [56]. Тем не менее на сегодняшний день STN можно рассматривать как основную мишень для DBS при БП. Это связано прежде всего с тем, что DBS STN быстрее ослабляет тяжесть двигательных симптомов, может обладать более выраженным клиническим эффектом, требуя меньшей амплитуды импульсов, т.е. более экономно расходуя заряд генератора.

Двигательная (моторная) область STN связана эфферентными проекциями с двигательными отделами GPi, которые также имеют трехмерную соматотопическую организацию [57]. Правильное расположение электродов внутри двигательной зоны STN играет ключевую роль в формировании эффекта стимуляции. Когнитивные и психические побочные эффекты могут быть обусловлены стимуляцией немоторных областей STN [55]. По данным недавнего исследования, среди пациентов с неудовлетворительным исходом DBS STN нередки случаи локализации электрода за пределами STN [58].

Использование микроэлектродной регистрации во время операции помогает оптимизировать настройки стимуляции для облегчения симптомов БП сразу в нескольких аспектах [59, 60]. Прежде всего, микроэлектродная регистрация позволяет определить верхнюю и нижнюю границы ядра и убедиться, что траектория проходит через сенсомоторные зоны внутри STN: в этом случае пассивные и произвольные двигательные тесты будут вызывать характерные для этой зоны нейронные ответы [60, 61] (рис. 4).

 

Рис. 4. Пример перистимульной спектрограммы записей локальных потенциалов STN пациента с БП. А — на спектрограмме заметны десинхронизация β-осцилляций (13–17 Гц) и синхронизация γ-осцилляций (60–70 Гц) при выполнении двигательных тестов. По оси абсцисс — время, с; по оси ординат — частота, Гц; цветом показана амплитуда спектральной мощности, %. В — ректифицированный сигнал электромиограммы мышц руки пациента (собственные данные). По оси абсцисс — время, с; по оси ординат — амплитуда, мкВ. Ширина стрелок отражает мощность передачи сигнала между структурами. / Fig. 4. Example of a peristimulus spectrogram of recordings of local potentials in the STN of a patient with PD. А — spectrogram showing desynchronization of β-oscillations (13–17 Hz) and synchronization of γ-oscillations (60–70 Hz) when performing motor tests. x axis is time, y axis is frequency, Hz, amplitude of the power spectrum is shown in colour, %. B — rectified EMG signal of the patient's arm muscle (own data). x axis is time, y axis is amplitude, μV.

 

Данные исследовательских центров, активно использующих микроэлектродную регистрацию, говорят о том, что примерно в 25% случаев этот подход позволял выбрать более оптимальную траекторию по сравнению с изначально рассчитанной [62]. Кроме того, записи нейронной активности и локальных потенциалов вдоль траектории движения электрода дают возможность использовать аналитические методы для определения оптимальной области для стимуляции при выборе активного контакта [59]. Мощность осцилляций в β-диапазоне и фазово-амплитудное сопряжение β-осцилляций с высокочастотным диапазоном рассматриваются как одни из наиболее перспективных маркеров активности при поиске оптимального контакта для DBS [63, 64].

Параметры DBS

Особенность терапевтического действия DBS заключается в том, что эффекты в отношении различных симптомов БП проявляются в разные временные интервалы: выраженность тремора и ригидности, как правило, заметно ослабевает уже через несколько минут, а для облегчения брадикинезии требуется несколько часов или даже дней (рис. 5). Длительность стимуляции, необходимой для достижения терапевтического эффекта, зависит также от локализации электрода внутри той или иной структуры и параметров стимуляции [29].

 

Рис. 5. Время изменения симптомов при стимуляции. / Fig. 5. Time of symptom change during stimulation.

 

Как уже было сказано выше, избыточная синхронизация нейронной активности в определённых диапазонах частот, вероятно, играет важную роль в патофизиологии БП, причём выраженность различных симптомов коррелирует со степенью синхронизации осцилляций на разных частотах. Эти данные вместе с наблюдениями о различной чувствительности симптомов к параметрам DBS приводят некоторых исследователей к предположениям, что разные симптомы паркинсонизма генерируются разными осцилляторными паттернами в сети БГ [65]. DBS STN способна модулировать активность в определённых зонах ядра, разрушая патологическую синхронизацию в α- (8–12 Гц), β- (12–30 Гц) и γ- (30–100 Гц) диапазонах в системе кортикобазальных путей [66–68].

Эффективность DBS STN при БП принципиальным образом зависит от параметров стимуляции: интенсивности, частоты, длительности импульса и конфигурации контактов, используемых для стимуляции [69]. Использование электродов с сегментированными контактами позволяет подбирать оптимальные настройки стимуляции, меняя форму электрического поля вокруг электрода, однако заметно усложняет процесс подбора параметров для максимизации терапевтического эффекта [70].

Длительность импульса. Современные системы DBS позволяют менять длительность импульса стимуляции в широком диапазоне, в том числе использовать очень короткие импульсы длительностью от 10 мкс. Данные компьютерного моделирования говорят о различном влиянии коротких и длинных импульсов на активацию аксонных волокон разной толщины; вероятно, короткие импульсы позволяют фокусировать воздействие на тонких волокнах вблизи активного контакта, снижая риски побочных эффектов [28]. Действительно, результаты клинических исследований говорят о том, что использование коротких импульсов может существенно увеличивать терапевтическое окно, позволяющее контролировать ригидность и облегчать мышечные сокращения, возможно, благодаря тому, что короткие импульсы воздействуют вблизи от контакта, не активируя более удалённые волокна пирамидного тракта, проходящего вблизи STN [71].

Частота стимуляции. Стимуляция с частотой более 100 Гц (обычно 130 или 150 Гц) рассматривается как высокочастотная, ниже 100 Гц (чаще 60 или 80 Гц) — как низкочастотная. Высокочастотная и низкочастотная стимуляция по-разному воздействуют на двигательные симптомы при БП. Например, в исследовании Н.М. Khoo и соавт. показано, что стимуляция с частотой 60 Гц вызывала более заметное улучшение двигательных симптомов БП по шкале UPDRS, особенно в отношении акинезии и осевых симптомов, чем высокочастотная стимуляция, причём оптимальные контакты для низкочастотной стимуляции располагались вентральнее, чем для стимуляции с частотой 130 Гц [72]. Т. Xie и соавт. обнаружили положительное влияние стимуляции низкой частоты на глотание, осевые симптомы, в частности на застывания при ходьбе [85]. В метаанализе 2018 г. авторы оценивали влияние частоты стимуляции на различные двигательные симптомы БП [73]. Выявлено, что высокочастотная стимуляция (130–150 Гц) оказывала более заметный эффект на тремор вне приёма противопаркинсонических препаратов, но не на фоне приёма леводопы, в то время как низкочастотная стимуляция (60–80 Гц) сильнее уменьшала гипокинезию, застывания и лучше влияла на скорость ходьбы.

Одно из возможных объяснений частотно-зависимых эффектов DBS STN заключается в том, что высокочастотная и низкочастотная стимуляция по-разному влияют на патологическую синхронизацию в α-, β-, и γ-диапазонах, которые могут избирательно отражать выраженность различных двигательных симптомов в клинической картине БП [66, 68]. Z. Blumenfeld и соавт. анализировали интраоперационные локальные потенциалы в STN, показав, что стимуляция высокой частоты сильнее снижала мощность осцилляций в α- и β-диапазонах по сравнению со стимуляций низкой частоты с эквивалентной мощностью. Кроме того, стимуляция с частотой 60 Гц усиливала мощность осцилляций в α-/низком β-диапазонах (11–15 Гц) и ослабляла осцилляции в высоком β-диапазоне (19–27 Гц), тогда как стимуляция с частотой 140 Гц приводила к ослаблению осцилляций в более широком диапазоне (15–30 Гц) [65, 66].

Анодную стимуляцию можно рассматривать как ещё один относительно малоизученный подход для оптимизации эффективности стимуляции [74]. По данным исследователей, катодная стимуляция была максимально эффективна в отношении волокон, ориентированных вдоль электрода, тогда как анодная стимуляция в большей степени возбуждала ортогональные волокна, снижая порог активации таких волокон на 50% [74].

В последнее время в клинике стали использоваться стимулирующие электроды нового дизайна с сегментированными контактами, позволяющие более тонко регулировать форму электрического поля в различных направлениях [75]. Число возможных комбинаций параметров, которые доступны для настройки эффективной стимуляции, растёт экспоненциально с увеличением числа контактов на электроде, и понимание фундаментальных процессов, происходящих в области высокочастотной стимуляции, приобретает особое значение [70]. Для того чтобы реалистично описать фундаментальные процессы, происходящие в объёме нервной ткани в ходе высокочастотной стимуляции, необходимы более сложные модели, учитывающие длительность и амплитуду импульса, нормированные на общую электрическую энергию в ходе стимуляции, а также различные пороги воздействия на аксоны различной ширины [76]. Использование компьютерных моделей представляется одним из наиболее перспективных направлений исследования фундаментальных механизмов DBS.

Адаптивная DBS

Изучение патологической синхронизации нейронной активности внутри БГ, прежде всего, в β-диапазоне, легло в основу разработки новых подходов к усовершенствованию DBS, в частности, для новых DBS-систем с обратной связью (адаптивная DBS). Генераторы импульсов DBS нового поколения могут регистрировать локальные потенциалы и оценивать параметры активности внутри STN. Основная идея такого подхода заключается в том, что стимуляция не происходит непрерывно, а подключается и прерывается в зависимости от появления патологической активности, выраженность которой оценивается по значению тех или иных электрофизиологических маркеров активности. Наиболее распространённым биомаркером для таких систем служит мощность β-осцилляций в STN, которая коррелирует с выраженностью гипокинезии и ригидности [26, 77].

Предполагается, что подобное снижение объёма электрической стимуляции позволит ослабить побочные эффекты DBS, не снижая терапевтического эффекта [78]. Предварительные результаты исследований говорят о том, что, в отличие от обычной стимуляции, aдаптивная DBS не вызывает дизартрию — один из самых распространённых побочных эффектов DBS STN [15]. Аналогичным образом, благодаря уменьшению общего объёма стимуляции, aдаптивная DBS рассматривается как перспективный подход для решения некоторых других проблем, например, нарушения регуляторных функций на фоне стимуляции [79, 80]. Кроме того, использование таких систем способно продлить срок службы неперезаряжаемых генераторов импульсов. В 2019 г. опубликован протокол исследования ADAPT study, которое позволит ответить на ряд вопросов: является ли aдаптивная DBS столь же эффективной в отношении двигательных симптомов, ниже ли уровень побочных эффектов, связанных с речью и другими симптомами при адаптивной DBS, чем при обычной DBS [81]?

Нейропротективный эффект DBS: есть или нет?

Конечной целью терапии БП является не только облегчение паркинсонических симптомов, но и протекция нейронов, секретирующих дофамин. В последние годы в литературе появились публикации, посвящённые возможным нейропротективным эффектам DBS. Рассматриваются несколько потенциальных механизмов нейропротекции при DBS: прежде всего, DBS-STN может снижать гиперактивность и эксайтотоксичность глутаматергических проекций от STN к черной субстанции. Так, исследование В.А. Wallace на приматах показало, что до 24% дофаминергических нейронов сохранялось после DBS STN [82]. Помимо этого, DBS может индуцировать экспрессию нейротрофического фактора мозга: в исследовании на грызунах продемонстрировано увеличение его уровня на 30% после DBS в GPi [83]. Таким образом, DBS может играть роль в протекции дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, что позволяет рассматривать нейростимуляцию не только как терапевтический подход, но и как средство замедлить развитие БП [56]. Тем не менее, для окончательного ответа на этот вопрос требуются дополнительные исследования.

Наши представления о механизмах действия DBS за последние годы существенно усложнились: по всей видимости, эффекты DBS проявляются не только за счёт ингибирования или возбуждения аксонов в STN в непосредственной близости от активных контактов. Скорее всего, высокочастотная стимуляция способна задействовать множество терапевтических механизмов, проявляя локальные и системные сетевые эффекты. Эксперты в области DBS склоняются к тому, чтобы рассматривать эту терапию как метод мультимодальной стимуляции (или нейромодуляции). Вопросы терминологии в области высокочастотной стимуляции мозга неоднократно становились предметом жарких дискуссий на страницах международных журналов. По мере появления новых знаний происходит пересмотр прошлых гипотез и изобретение новой терминологии для лучшего отражения реальности. На сегодняшний день в литературе принят термин DBS. Данная аббревиатура прочно вошла в повседневный лексикон и российских специалистов по двигательным расстройствам. Однако в последнее время ряд научных групп [84] предлагает изменить терминологию и перейти от термина «глубокая стимуляция мозга» к термину «глубокая нейромодуляция мозга», что позволит более точно отразить существующие представления в области механизмов нейростимуляции [85].

About the authors

Ekaterina V. Bril

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Burnasyan Federal Medical Biophysical Center

Author for correspondence.
Email: e.brill@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6524-4490

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of neurology, Head, Movement disorders department

Russian Federation, Moscow; 123098, Moscow, Marshala Novikova str., 23

Elena M. Belova

Semenov Institute of Chemical Physics of the Russian Academy of Sciences

Email: e.brill@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8179-5807

Cand. Sci. (Biol.), leading researcher

Russian Federation, Moscow

Aleksey S. Sedov

Semenov Institute of Chemical Physics of the Russian Academy of Sciences

Email: e.brill@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3885-2578

Cand. Sci. (Biol.), senior researcher

Russian Federation, Moscow

Anna A. Gamaleya

N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery

Email: agamaleya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6412-8148

neurologist

Russian Federation, Moscow

Anna A. Poddubskaya

N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery

Email: anna.poddubsk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5776-3442

neurologist

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Fedorova

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: Natalia.fedorova@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2168-2138

D. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Аleksey A. Tomskiy

N.N. Burdenko National Medical Research Center of Neurosurgery

Email: alexey_tomskiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2120-0146

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Head, Department of functional neurosurgery

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files