Инсульт перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — возможный фактор риска неблагоприятного исхода терапии пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Полный текст

Введение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является высокотехнологичным эффективным методом терапии злокачественных заболеваний системы крови (лейкозы, лимфомы, хронические миелопролиферативные заболевания, множественная миелома), ряда солидных опухолей, врождённых и приобретённых аплазий кроветворения, первичных иммунодефицитов, аутоиммунных заболеваний и болезней накопления.

Ежегодно в мире выполняется более 50 тыс. ТГСК [1, 2]. В большинстве случаев показанием к ТГСК являются жизнеугрожающие заболевания. Происхождение трансплантата может быть аутологичным (трансплантат заготавливают из костного мозга или периферических стволовых клеток пациента) и аллогенным (от донора). Аллогенные трансплантации могут быть родственными от полностью HLA-совместимых сиблингов и гаплоидентичными от других родственников с одним общим гаплотипом (50% совпадение и иногда более за счёт общих аллелей), а также от неродственных полностью или частично совместимых доноров. Технология ТГСК в настоящее время подробно описана; метод рутинно применяется и состоит из нескольких этапов:

1) миело- и иммуноабляция с применением химиотерапии различной интенсивности (режим кондиционирования);

2) профилактика реакции «трансплантат против хозяина»;

3) трансфузия трансплантата;

4) профилактика и лечение осложнений в период постцитостатической аплазии кроветворения и периода приживления трансплантата [3].

Наиболее важные условия успешности проведения ТГСК:

1) статус основного заболевания (ремиссия, прогрессирование и др.);

2) вид ТГСК, который ассоциирован с селекцией донора [4];

3) режим кондиционирования и профилактики реакции «трансплантат против хозяина»;

4) коморбидность (ожирение, значимое нарушение функции сердца, почек, печени, лёгких, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), сахарный диабет, наличие других опухолей, аутоиммунные заболевания, значимые заболевания желудочно-кишечного тракта, инфекции и др.).

Индекс коморбидности реципиента ТГСК [5, 6], рекомендуемый европейским Обществом трансплантации крови и костного мозга, анализирует 17 параметров, присваивая каждому 1–3 балла. Ноль баллов определяет низкий риск смерти (4%), связанной с осложнениями метода лечения до 100 дней после ТГСК, 1–3 балла — промежуточный (16%), более 3 — высокий (риск летального исхода до 100 дней после ТГСК — 29%). Три балла реципиент получает при тяжёлом нарушении функции печени или лёгких. Наличие в анамнезе ОНМК может добавить только 1 балл. Данная шкала подразумевает, что отрицательный вклад предшествующего ОНМК составляет не более 3% от возможного (1 балл).

Таким образом, мы обсуждаем категорию, которая может оказывать влияние на выживаемость реципиента гемопоэтических стволовых клеток, но только в контексте других более сильных факторов. В рамках одноцентрового исследования прецизионная оценка ОНМК в анамнезе как фактора риска для исходов ТГСК затруднена, однако рассмотрение этого вопроса представляется авторам исключительно важным для формирования представления о проблеме.

ОНМК является распространённым осложнением в группе онкологических больных [7–9]. Некоторые онкологические заболевания, особенно с первичным поражением нервной системы, а также лейкозы (с учётом высокого риска поражения опухолевыми (бластными) клетками), могут иметь достаточно сильную связь с развитием ишемических и геморрагических инсультов [10–12]. Данные литературы указывают на более высокий риск геморрагического и ишемического инсульта в первые 6 мес после постановки онкологического диагноза, при этом развитие цереброваскулярного события ухудшает прогноз пациента [13–15]. Известно, что в посттрансплантационном периоде инсульт возникает у 3% пациентов (потенциально 1500 в год), у 70% из которых в последующие 1,5 года существует вероятность неблагоприятного исхода [9]. Данных же о влиянии ОНМК в анамнезе на исход последующей ТГСК в литературе не представлено.

Цель исследования — оценить влияние перенесённого ОНМК в предтрансплантационном периоде на исход ТГСК у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Материалы и методы

В рамках одноцентрового ретроспективного когортного исследования проанализировано 899 ТГСК в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в 2016–2018 г. Протокол обследования пациентов одобрен Этическим комитетом ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова (№ 207 от 28.05.2018).

Анализу подлежали параметры трансплантации, характеристики донора и реципиента, а также состояние и клинические данные по результатам последнего визита к неврологу всех пациентов. В протокол обследования реципиента до ТГСК входят осмотр неврологом и визуализирующие методы обследования (в зависимости от возраста и вида ТГСК). Конечной точкой в исследовании была регистрация всех случаев неблагоприятного исхода.

Сформированы 2 группы больных, получивших ТГСК: с ОНМК в анамнезе (n = 16) и без ОНМК в анамнезе (n = 883). Сравнение признаков между группами проводили с помощью теста Фишера (для категориальных параметров) и теста Манна–Уитни–Вилкоксона (для количественных параметров). Полученные p-значения сравнивали с пороговым уровнем 0,05. Для обеспечения баланса клинически значимых признаков между сравниваемыми группами была выполнена псевдорандомизация с помощью метода Propensity Score Matching (соотношение групп 1 : 15). Такие параметры, как аллогенная ТГСК, основное заболевание — лейкоз, полная совместимость донора и реципиента кодировались как «1». Аутологичный тип ТГСК, основное заболевание — иное, помимо лейкоза, частичная совместимость донора и реципиента кодировались как «0». Выживаемость анализировали с помощью метода Каплана– Майера и логрангового теста.

Результаты

Среди реципиентов ТГСК ОНМК в анамнезе отмечались в 1,8% случаев (n = 16), при этом у 4 (0,4%) пациентов был ишемический инсульт, у 12 (1,4%) — геморрагический инсульт или внутричерепное кровоизлияние. В группе пациентов с ОНМК в сравнении с группой пациентов без ОНМК было больше пациентов с лейкозами (68,8 и 40,4%; р = 0,02), чаще выполнялась аллогенная трансплантация (93,8 и 64,0%; р = 0,01), доноры чаще имели частичную совместимость с реципиентом по HLA-системе (60,0 и 35,7%; р = 0,06). Пациенты с ОНМК также имели более низкий индекс массы тела (1,23 ± 0,5 против 1,55 ± 0,5; р = 0,02) и более низкий индекс Карновского/Ланского (в группе пациентов младше 14 лет) (73,75 ± 20,9 против 85,14 ± 15,0; р = 0,01) (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика групп реципиентов ТГСК за 2016–2018 гг. в зависимости от наличия или отсутствия ОНМК в анамнезе / Table 1. Characteristics of HSCT recipients in 2016–2018, depending on the presence or absence of CVA in the past medical history

Параметр Parameter		Группа с ОНМК, % (n) Group with CVA, % (n)	Группа без ОНМК, % (n) Group without CVA, % (n)	р
Всего пациентов / Total patients		16	883
Пол Gender	мужчины / men	62,5 (10)	57,3 (506)	0,67
	женщины / women	37,5 (6)	42,7 (377)
Злокачественность заболевания Disease malignancy	злокачественное / malignant	81,3 (13)	92,0 (812)	0,12
	незлокачественное / benign	18,7 (3)	8,0 (71)
Нозологические группы Clinical groups	апластическая анемия aplastic anaemia	6,3 (1)	4,1 (36)	0,09
	аутоиммунные / autoimmune	–	0,6 (5)
	врождённые/наследственные congenital/hereditary	12,5 (2)	3,4 (30)
	лимфома / lymphoma	6,3 (1)	14,7 (130)
	миелопролиферативные заболевания/миелодиспластический синдром myeloproliferative disorders/myelodysplasia	6,3 (1)	12,6 (111)
	лейкозы / leukaemias	68,8 (11)	40,4 (357)
	плазмоклеточные дискразии plasma cell dyscrasias	–	7,8 (88)
	солидные опухоли (эмбриональные) solid tumours (embryonic)	–	15,4 (136)
Диагноз лейкоза Diagnosis of leukaemia	лейкоз / leukaemia	68,8 (11)	40,4 (357)	0,02
	не лейкоз / not leukaemia	31,3 (5)	59,6 (526)
Режим кондиционирования Conditioning regimen	миелоаблативный / myeloablative	66,7 (10)	70,7 (614)	0,73
	немиелоаблативный non-myeloablative	33,3 (5)	29,3 (255)
Тип ТГСК HSCT type	аутологичная / autologous	6,3 (1)	36,0	0,01
	аллогенная / allogenic	93,8 (15)	64,0
Совместимость с донором (вне зависимости от родства) Donor matching (irrespective of blood relation)	полная / full	40,0 (6)	64,3 (364)	0,06
	частичная / partial	60,0(9)	35,7 (202)
Варианты частичной совместимости Types of partial match	5/10	66,7 (6)	57,9 (117)	0,61
	6–9/10	33,3 (3)	42,1 (85)
Вид донора Donor type	родственный донор related donor	60,0 (9)	44,8 (253)	0,24
	неродственный донор non-related donor	40,0 (6)	55,2 (312)
ТГСК от родственного донора HSCT from a related donor	гаплоидентичная haploidentical	66,7 (6)	56,2 (141)	0,53
	родственная / related	33,3 (3)	43,8 (110)
Сердечно-сосудистая патология на момент ТГСК Cardiovascular disease at the time of HSCT	да / yes	18,8 (3)	7,7 (68)	0,10
	нет / no	81,2 (13)	92,3 (815)
Возраст на момент ТГСК (годы), M ± SD Age at the time of HSCT (years), M ± SD		22,38 ± 20,81	27,14 ± 18,89	0,39
Масса тела (кг), M ± SD Body mass (kg), M ± SD		40,84 ± 24,60	58,36 ± 28,59	0,02
Рост (см), M ± SD Height (cm), M ± SD		127,34 ± 58,04	144,71 ± 52,27	0,2
Индекс массы тела (кг/м2), M ± SD Body mass index (kg/m2), M ± SD		1,23 ± 0,52	1,55 ± 0,55	0,02
Сердечный выброс по Simpson (%), M ± SD Cardiac output (Simpson’s method) (%), M ± SD		69,14 ± 5,52	66,85 ± 7,67	0,43
Характеристика трансплантата (количество CD34+-клеток × 106/кг реципиента), M ± SD Transplant characteristics (number of recipient CD34+ cells × 106/kg), M ± SD		5,69 ± 2,82	4,58 ± 2,55	0,07
Балл по шкале Карновского/Ланского перед ТГСК, M ± SD Karnofsky/Lansky score before HSCT, M ± SD		73,75 ± 20,93	85,14 ± 15,038	0,01

 

С учётом выявленной гетерогенности групп по ряду клинически значимых параметров, а также малого количества пациентов с ОНМК была проведена псевдорандомизация, сформирована выборка пациентов без ОНМК по соотношению 1 : 15 (рис. 1).

 

Рис. 1. Баланс ковариат при проведении псевдорандомизации пациентов с ОНМК до ТГСК. / Fig. 1. Covariate balance when performing pseudo-randomization of patients with CVA before HSCT.

 

После псевдорандомизации наличие ОНМК в анамнезе было значимо ассоциировано со снижением общей выживаемости реципиентов ТГСК (рис. 2).

 

Рис. 2. Выживаемость после ТГСК пациентов с ОНМК в анамнезе. / Fig. 2. Survival rate after HSCT for patients with a past history of CVA

 

В группе пациентов с ОНМК в анамнезе по сравнению с группой пациентов без ОНМК удельный вес острых лейкозов был выше (68,8 и 40,4%; р = 0,02). Из 11 пациентов с острыми лейкозами у 3 был острый лимфобластный лейкоз, все они относились к возрастной группе до 13 лет и имели длительный анамнез (1–9 лет) и рецидивирующий характер течения заболевания с экстрамедуллярным поражением (2 случая — ЦНС, 1 случай — яичко), «тяжёлые» виды предшествующей терапии (повторные курсы химиотерапии — 3 пациента, иммунотерапия — 2, ТГСК в анамнезе — 1). Статус основного заболевания на момент начала режима кондиционирования был следующим — третья ремиссия у 2 больных и первый рецидив — у 1 пациента.

В группе пациентов с ОНМК 8 реципиентов ТГСК (2 ребёнка и 6 взрослых) имели основной диагноз острого миелоидного лейкоза. На момент ТГСК 3 пациента находились в ремиссии, в 5 случаях имелась прогрессия заболевания. Предшествующих эпизодов специфического поражения ЦНС не зарегистрировано. В 3 случаях ТГСК была повторной. У 7 пациентов ТГСК была выполнена в первые 6 мес от постановки диагноза, у 1 — в течение 1 года, у 1 — через 6 лет.

У 1 пациента в возрасте 7 лет отмечалась редкая для ребёнка зрелоклеточная Т-лимфома с поражением головного мозга и развитием подострой субдуральной гематомы. Больному была выполнена аутологичная ТГСК и 2 аллогенные ТГСК от гаплоидентичного донора. На момент написания статьи пациент находился в ремиссии.

У 1 пациента 22 лет с приобретённой апластической анемией за 5 мес до неродственной ТГСК имело место спонтанное субарахноидальное кровоизлияние. Пациент находится в ремиссии со стабильным донорским кроветворением.

Два пациента с врождёнными заболеваниями (анемия Фанкони и остеопетроз, 2 и 6 лет соответственно) имели в анамнезе субдуральную гематому за 3 и 6 мес до аллогенной ТГСК. Пациент с анемией Фанкони погиб от инфекционных осложнений на фоне недостаточной функции трансплантата. Пациент с остеопетрозом жив, трансплантат функционирует удовлетворительно.

Обсуждение

Значительное расширение спектра фармакологических препаратов оказывает влияние на технологии лечения рассматриваемой категории больных, а следовательно, и на спектр осложнений их применения. Поражение ЦНС, не связанное с основным заболеванием и инфекционными осложнениями, может развиваться как вследствие прямого токсического воздействия некоторых препаратов, так и опосредованно. Осложнения ТГСК являются следствием большого количества факторов с высокой интенсивностью воздействия и перекрестными механизмами развития. При большинстве ЦНС-событий этиология процесса неочевидна, клинические проявления однотипны или значительно стерты. Диагностические возможности ограничены нейровизуализацией, функциональными, цитологическими, микробиологическими исследованиями, а прижизненная морфологическая и иммунологическая диагностика крайне затруднены.

Предшествующая ТГСК, таргетная терапия в качестве «мостиков» к ТГСК сопровождаются развитием неврологических осложнений, эпидемиология которых в онкогематологии изучена недостаточно. Частота осложнений аллогенной ТГСК, по данным литературы, сильно варьирует: 3–70% [16–20]. Продолжительные неврологические осложнения вносят негативный вклад в выживаемость после аллогенных ТГСК, увеличивая смертность вдвое (р = 0,007) [21]. ОНМК, как осложнение ТГСК, оставаясь простым с точки зрения диагностики диагнозом, является фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов, подвергающихся трансплантации (р = 0,001) [22], однако данных о влиянии инсульта до ТГСК на её исход в группе онкогематологических пациентов нет.

Выявленная в нашем исследовании связь ОНМК с лейкозом не противоречит данным C. Del Prete и соавт. о том, что в группе острого миелолейкоза риск возникновения ОНМК возрастает в 50 раз, а также что смертность в 5,5% раз выше, чем в группе пациентов с ОНМК без онкогематологического заболевания [23]. Остальные факторы логично вписываются в ранее предложенные «красные флаги» предтрансплантационной оценки онкогематологических пациентов [4–6]: аллогенная ТГСК, низкий индекс Карновского/Ланского.

Стоит отметить, что в группе пациентов с ОНМК не было ни одного пациента с ожидаемыми факторами риска цереброваскулярных событий, например, сахарным диабетом, заболеваниями венозной системы, лучевой терапией, сниженным сердечным выбросом. Также следует указать, что у 13 из 16 пациентов с ОНМК перед ТГСК отсутствовали признаки сердечно-сосудистой патологии, что может говорить о несоответствии факторов риска пациентов исследуемой группы в отношении пациентов без онкогематологического диагноза. Следовательно, экстраполировать на исследуемую группу пациентов современные рекомендации по вторичной профилактике ОНМК на этапе лечения основного онкологического процесса, вероятно, некорректно [24, 25], тем более что ОНМК в онкогематологической группе пациентов может быть результатом других причин.

ОНМК по геморрагическому типу у пациентов с остеопетрозом может развиваться при малейших травмах, что, вероятно, связано с нарушением соответствия размеров черепа (гиперостоз) и развивающегося мозга. В результате этого структуры мозга утрачивают «компенсационные» пространства, может формироваться «натяжение» сосудистых сплетений. У онкологических пациентов развитию ОНМК по геморрагическому типу может способствовать эметический синдром на фоне терапии химиопрепаратами, антибиотиками и т.д. и высокой инфузионной нагрузки. При некоторых видах острого миелолейкоза кровоточивость особенно выражена, что связано со свойствами опухолевого клона и тромбоцитопенией. При лечении острого миелолейкоза после каждого этапа химиотерапии развивается аплазия кроветворения, а также имеет место токсическое воздействие химиопрепаратов, в том числе на сосудистую стенку.

ОНМК по геморрагическому типу у пациентов онкогематологического профиля ассоциировано, как правило, с тромбоцитопенией, острой почечной недостаточностью, высоким уровнем фибриногена и цитокиновыми реакциями в ответ на бактериальную инфекцию [26]. Цитокиновые реакции также могут быть следствием иммунной реакции «донор/реципиент». Роль перечисленных факторов усиливается после ТГСК.

В свою очередь ишемический инсульт у данной категории больных может быть ассоциирован с гиперлейкоцитозом, гипернатриемией и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания [27]. Например, ОНМК при острых миелоидных лейкозах в дебюте заболевания связано с нарушением нормального кроветворения и замещением его нефункциональным опухолевым кроветворением. У онкологических пациентов, как правило, не наблюдается атеросклеротических проявлений на интра- и экстрацеребральном сосудистом уровне, поэтому вероятность атеротромботического подтипа ОНМК минимальна.

Инфильтрация ишемизированного мозга иммунными клетками обозначает существенный этап постишемического воспаления. Дефицит CD38⁺-клеток ослабляет активацию лимфоцитов, модулирует выработку цитокинов лимфоцитами [28], влияет на миграцию и активацию иммунных клеток, необходимых для развития постишемической воспалительной реакции, способствующей вторичному повреждению мозга и увеличению зоны фокальной ишемии [29]. Однако на сегодняшний день нет полного понимания поведения клеток (моноциты, макрофаги) как реципиента, так и донора в области сформировавшегося до ТГСК дефекта, в особенности в условиях панцитопении.

Заключение

Инсульт в анамнезе перед ТГСК, вероятно, может негативно влиять на ход посттрансплантационного этапа. Однако высокий риск летального исхода у такой сложной категории больных не может быть объяснен наличием только инсульта в анамнезе, т.к. ОНМК не является самостоятельным абсолютным фатальным фактором. Он связан с важнейшими критериями, доказавшими свое влияние на исход ТГСК: статус заболевания на момент ТГСК, коморбидность пациента, степень совместимости донора с реципиентом и режим кондиционирования, подбираемый исходя из характеристики и стадии процесса [4–6].

На сегодняшний день ОНМК в анамнезе реципиента ТГСК не является противопоказанием для данного метода лечения. Однако по своему состоянию, оцениваемому по шкалам ECOG, Карновского/Ланского, не каждый больной может быть отобран для данного метода лечения. Все индексы оценивают способность к самообслуживанию пациента, соответственно, потенциальные реципиенты, которые после ОНМК не вышли на требуемый уровень, не всегда могут быть отобраны для ТГСК. Таким образом, селекция реципиентов ТГСК является очень важным пунктом подготовительного этапа при планировании столь сложного лечения.

Вероятными причинами, усугубляющими исход в исследуемой группе пациентов, могут быть невозможность соблюдения рекомендаций по вторичной профилактике ОНМК на этапе кондиционирования и в посттрансплантационном периоде, а также ограничение двигательной активности (низкий индекс Карновского), что гипотетически может быть связано с повышением риска венозных тромбозов, гиподинамической атрофией мышц, усугублением восстановления гемопоэза.

Несмотря на то что пациенты с ОНМК в анамнезе имели более низкую выживаемость после ТГСК, четверть больных смогли перенести лечение. Данный факт указывает на то, что ОНМК в анамнезе не может быть критерием исключения для проведения жизнеопределяющей операции при онкогематологическом диагнозе. Следовательно, необходим междисциплинарный поиск баланса между показания- ми и противопоказаниями к аллогенной ТГСК.

Ограничения нашего исследования обусловлены его дизайном (одноцентровое, ретроспективное), относительно небольшой выборкой пациентов с фактом состоявшегося ОНМК до ТГСК (ограничение выполнения некоторых видов статистического анализа, в том числе оценки влияния сроков от момента возникновения ОНМК до начала процедуры ТГСК) и факторами, ассоциированными с применением псевдорандомизации [30]. Необходимы дальнейшие исследования по определению и ранжированию факторов, ассоциированных с неблагоприятным исходом у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, имеющими в анамнезе ОНМК.

Об авторах

Алексей Юрьевич Полушин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexpolushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8699-2482
Scopus Author ID: 57195962540

к.м.н., врач-невролог, рук. отд. химиотерапии и ТКМ при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, зав. научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры неврологии

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Ярослав Богданович Скиба

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Email: yaver-99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1955-1032

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Евгений Александрович Бакин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Email: eugene.bakin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5694-4348

к.т.н., с.н.с. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Мария Давидовна Владовская

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Email: rus-bmt-reg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0215-4623

к.м.н., зав. отд. госпитальных регистров клиники, с.н.с. научно-исследовательской лаборатории нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Иван Сергеевич Моисеев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Email: moisiv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4332-0114

д.м.н., зам. директора по научной работе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. проф. Б.В. Афанасьева

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Игорь Алексеевич Вознюк

ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»

Email: voznjouk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0340-4110

д.м.н., проф. каф. неврологии, зам. директора по научной работе

Россия, Санкт-Петербург

Александр Дмитриевич Кулагин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»

Email: kulagingem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д.м.н., директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Список литературы

Дополнительные файлы