Осложнение коронавирусной инфекции: cиндром умеренной энцефалопатии с обратимым поражением валика мозолистого тела

Полный текст

Введение

Неврологические осложнения коронавирусной инфекции (COVID-19) представлены широко — от головных болей до клиники энцефалита, менингита, энцефаломиелита, острого нарушения мозгового кровообращения, синдрома Гийена–Барре, нейропатий и др. [1–5]. Это свидетельствует о сложности и неоднозначности их генеза. Обсуждается возможность непосредственного инфицирования клеток коронавирусом. Считается, что ангиотензинпревращающий фермент 2 и мембранно-связанная сериновая протеаза 2 являются рецепторами вируса и точками входа в клетку некоторых коронавирусов [6, 7]. В головной мозг SARS-CoV-2 проникает неврогенным путём по аксонам обонятельных клеток и затем транссинаптическим — в разные структуры мозга [8]. Гематогенный путь распространения вируса осуществляется инфицированными моноцитами и макрофагами, что делает возможным поражение эндотелия сосудов мозга [9], приводящее к нарушению функционирования нейроглиоваскулярной единицы (нейрон–астроцитарная глия–сосуд). Это влечёт за собой увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящее к экстравазации компонентов плазмы в стенку сосудов и в периваскулярное пространство, развитию воспаления, потере ауторегуляционной функции мозга, повреждению гладких мышц и в конечном счёте окклюзии просвета сосуда как завершающей стадии заболевания [10].

Рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 имеются в скелетных мышцах, в артериальных и венозных эндотелиальных клетках, артериальных гладкомышечных клетках многих органов и мозга [3, 11, 12]. Соматопатологию и другие осложнения COVID-19 можно объяснить как токсиновой агрессией вируса, так и индуцирующим его действием, приводящим к синдрому системного воспалительного ответа. Одним из звеньев последнего является цитокиновый шторм. Высокие уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, -2 и рецепторы интерлейкина-2, -4, -10, -18, интерферон-γ, С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-α, фактор роста колоний гранулоцитов и др.) зафиксированы при тяжёлом течении COVID-19 [2]. Однако M.L. Ciampa и соавт., проведя ретроспективное когортное исследование у госпитализированных с COVID-19 пациентов, не подтвердили эти данные [13]. Трудность оценки роли цитокинов в генезе COVID-19 заключается в том, что цитокины по своей биологической активности несут разные функции. При COVID-19 большинство выводов строится на количественной оценке цитокинов без учёта их функционального назначения как веществ, включающих (определяющих) или устраняющих (подавляющих) иммунный ответ. Учитывая перечисленные факторы, роль цитокинов в генезе COVID-19 требует уточнения.

Считается, что SARS-CoV-2, как и вирус денге, может напрямую инфицировать эндотелий, что, в свою очередь, приводит к обширному поражению сосудов, проявляющемуся на 3–6-й день после начала заболевания [14, 15]. Эндотелиопатия при COVID-19 вызывает повышенное высвобождение мультимерного фактора Вилленбранта (VWF) с увеличением адгезии тромбоцитов, снижает количество антикоагулянтных белков на поверхности эндотелия. Эти процессы, наряду с коагулопатией, гиперактивностью тромбоцитов, обусловленных самой инфекцией, вызывают образование тромбов и развитие тромботической микроангиопатии [16]. Одной из причин повреждения центральной нервной системы при COVID-19 может стать локальное нарушение гемостаза, вызванное дисбалансом между высоким содержанием высокоактивных мультимеров VWF и низким — ADAMTS13 (дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондиновыми мотивами 13), которая расщепляет вновь освобождаемые высокоактивные мультимеры VWF. У больных с сепсисом при выраженном дисбалансе между VWF и ADAMTS13 тромботическая микроангиопатия носит системный характер. Дисбаланс системных факторов свёртывания у пациентов с COVID-19 выражен незначительно и может проявляться локально, являясь при этом одной из причин отсроченных инсультов или формирования структурных очагов повреждения мозга [16]. Вирус SARS-CoV-2 вызывает аутоиммунные реакции с помощью нескольких механизмов: молекулярной мимикрии между вирусными белками и собственными антигенами хозяина, образования вирусных суперантигенов; активации макрофагального и моноцитарного звеньев защиты; поликлональной активации В-клеток [17].

Вирусная нейроинвазия может способствовать обострению и прогрессированию приобретённых, наследственных, демиелинизирующих, метаболических, нейродегенеративных и нервно-мышечных заболеваний [2, 18–20]. Выявление определяющего механизма повреждения для конкретной формы заболевания остаётся открытой темой.

Клиническое наблюдение

Пациент А., 31 год. Госпитализирован с жалобами на нарушение зрения. При взгляде на объект двумя глазами «видел его как множество тех же объектов, выстроенных в ряд» (рис. 1). При раздельном зрении, когда больной прикрывал левый глаз, искажение восприятия со стороны правого глаза сохранялось; восприятие же левым глазом при закрытом правом было обычным. Те же нарушения зрения возникали при повторной фиксации взора на новом объекте. Сам объект и окружающий его фон видел отчётливо. Продолжительность нарушения зрения — около 1 мин.

 

Рис. 1. Так видит пациент А., фиксируя взор на чём-то.

Fig. 1. This is how patient A saw when he fixes his gaze on something.

 

Отмечает неустойчивость при ходьбе, снижение памяти на недавние события (не помнит, пил ли накануне или в настоящее время лекарства). Постоянно ощущает тревогу, пребывание вне реальности, страх за своё будущее. Кажется, «будто всё происходит не с ним». Переживания сопровождают общая слабость, потливость, повышение артериального давления до 160/90 мм рт. ст.

Нарушения зрения возникли на 21-й день после СОVID-19 среднетяжёлой формы. После выписки из ковидного отделения не смог вернуться к выполнению профессиональных обязанностей из-за неспособности сосредоточиться, справиться с рутинными задачами. Возрос уровень тревожности. До настоящего заболевания перенёс редкие острые респираторные вирусные заболевания.

Неврологический статус при поступлении в неврологическое отделение: поля зрения ориентировочным методом не ограничены. Чувствительные и двигательные нарушения отсутствуют. Проприорефлексы оживлены, без чёткой разницы сторон. Брюшные рефлексы abs, подошвенные снижены. Патологических знаков не выявлено. Координаторные пробы выполняет с лёгкой дисметрией с 2 сторон. Неубедительный дисдиадохокинез с 2 сторон. В позе Ромберга слегка покачивается. Походка неуверенная, тандемная ходьба не затруднена. По Монреальской шкале оценки когнитивных функций — 27 баллов. Пациент не смог в точности перерисовать куб, не смог воспроизвести по памяти 2 слова (но смог при подсказке по категории). Методика 10 слов: после 1 повторения пациент смог назвать лишь 4 слова из 10. При следующем повторении смог воспроизвести 7 слов, затем 9, 9 и все 10. Корректурная проба: объём — 583 знака. Концентрация 4,85 балла. Отмечаются высокая устойчивость внимания, снижение объёма работоспособности, выраженная эмоциональная лабильность.

Данные лабораторного исследования (отражены только отклонения от нормы): АЛТ – 53 ЕД/л (норма < 37 ЕД/л), АСТ — 29 ЕД/л (норма < 29 ЕД/л); ферритин — 272 нг/мл (норма 20–250 нг/мл); коагулограмма не изменена. Консультация офтальмолога: «простой астигматизм левого глаза, ангиопатия сетчатки обоих глаз».

На магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлен гидрофильный очаг в валике мозолистого тела (ВМТ) размерами 12 × 18 × 15 мм, без перифокальных изменений и накопления контраста, соответствующий цитотоксическому поражению мозолистого тела (сytotoxic lesions of the corpus callosum — CLOCCs; рис. 2–4).

 

Рис. 2. МРТ пациента А. в режиме FLAIR, аксиальный срез головного мозга.

А — 1-й день госпитализации, в ВМТ — единичный симметричный очаг гиперинтенсивного МР-сигнала с достаточно ровными и чёткими контурами; В — 13-й день госпитализации, практически полный регресс очага.

Fig. 2. Axial brain FLAIR MRI of Patient A.

A: day 1 of hospitalization; a single symmetric hyperintense splenial lesion with relatively smooth and clear contours; B: day 13 of hospitalization; lesion almost completely resolved.

 

Рис. 3. МРТ пациента А. на ADC карте.

А — 1-й день госпитализации, низкая интенсивность сигнала в проекции ВМТ; В — 13-й день госпитализации, средняя интенсивность сигнала в проекции ВМТ.

Fig. 3. ADC Map MRI of Patient A.

A: day 1 of hospitalization, low signal intensity in the splenium projection; B: day 13 of hospitalization; average signal intensity in the splenium projection.

 

Рис. 4. МРТ пациента А. в режиме FLAIR, сагиттальный срез головного мозга.

А — 1-й день госпитализации, гиперинтенсивный очаг в ВМТ; В — 13-й день госпитализации, снижение интенсивности очага.

Fig. 4. Sagittal brain FLAIR MRI of рatient A.

A: day 1 of hospitalization; hyperintense splenial lesion; B: day 13 of hospitalization, decreased intensity of the lesion.

 

Получал сосудистую терапию. На 4-й день пребывания в стационаре зрительные нарушения прошли. Выписан в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

Особенности нарушения зрения в нашем наблюдении не объяснялись диагностированным офтальмологом астигматизмом, ведущими симптомами которого являются размытость контуров предметов и их двоение. Больной видел отчётливо, предметы множились и выстраивались в ряд.

Зависимость зрительных нарушений от фиксации взора, а также их своеобразие позволяли отнести их к церебральной полиопии. Полиопия — это видение двух или более изображений, расположенных в упорядоченных рядах, столбцах или диагоналях после фиксации взора на объекте [21].

Церебральная полиопия дифференцируется с окулярной полиопией, основу которой составляет образование в оптических средах глаза (роговица, хрусталик) участков, не одинаково преломляющих световые лучи, что сопровождается проекцией на сетчатку нескольких изображений одного предмета. При этом один из предметов может восприниматься чётко, другой — казаться размытым. Дефект зрения не связан с фиксацией взора, сохраняется при закрывании одного глаза, не исчезает при попытке рассмотреть объект через «игольное ушко».

Зрительные нарушения у пациента отличаются и от палинопсии. Палинопсия — зрительная персеверация. Увиденное изображение пациенты продолжают воспринимать или повторно видят через некоторое время после окончания зрительного стимула. Мнимое изображение встраивается в окружающую обстановку, не исчезает при закрытии глаз. Иллюзионный феномен возникает со стороны дефектной половины поля зрения. Палинопсия возникает при локализации процесса в височно-затылочных, теменно-затылочных отделах мозга, редко — задних отделах левого полушария [22].

Церебральная полиопия наблюдается при поражении затылочных или теменно-затылочных отделов головного мозга [23]; теменной области [24]. Нейрофизиологический механизм палиопии связывают с повышением возбудимости нейронов зрительной коры [25], с перекодировкой зрительных рецептивных полей в первичной зрительной коре при двусторонних очагах в затылочной доле [26], c нарушением связей между задней теменной корой, где осуществляется зрительно-пространственный анализ, и корковым центром взора, подкорковыми структурами и стволовым центром взора [24]. Отсутствие нейровизуализационных данных, подтверждающих поражение ствола и полушарий головного мозга, сохранность полей зрения, моноокулярность дефекта делают маловероятным объяснение зрительных нарушений приведёнными выше механизмами.

Зависимость зрительных нарушений от фиксации взора, моноокулярная полиопия, ассоциированная с существующим объектом, исключают вероятность зрительных полиопических галлюцинаций, при которых больной видит мнимый образ [22].

Фовеальная фиксация и стереопсис (ощущение протяжённости пространства и рельефности реальных объектов) осуществляются каждым глазом в отдельности. Восприятие объекта таким, каким мы его видим при нормальном бинокулярном зрении, требует точного выравнивания зрительной оси для рефиксации объекта в одном и другом глазе в одном измерении, что осуществляется экстраокулярными (вергентными) движениями глазных яблок (саккадами) [27]. Зрительная информация поступает в первичное зрительное поле — стриальную кору или зрительную зону V1, аксоны нейронов которой формируют дорсальный и вентральный зрительные пути. Дорсальный путь отвечает на вопрос «где?», заканчивается на нейронах, расположенных в задней теменной области, и ассоциирован с пространственной ориентацией объектов. Вентральный путь отвечает на вопрос «что?», связан с идентификацией объектов и адаптирован к структурам экстрастриальной зрительной коры (поля V2, V3, V4, V5). Из теменной области информация поступает в лобные поля глаза, которые генерируют целенаправленный двигательный эффект глазных яблок в виде саккад. При этом роль лобных полей глаза сводится к выбору соответствующей саккадической амплитуды и передаче информации черед ряд промежуточных структур, включая ретикулярную и парамедианную формации ствола, на мышцы, обеспечивающие экстраокулярные движения глаз [24, 27]. В нашем наблюдении сам объект пациент видел чётко, опознавал его, что соответствует сохранности вентрального зрительного пути. Это позволяет прийти к выводу, что рисунок изображения у больного связан с дефектом фовеальной фиксации и стереопсиса объекта. Учитывая локализацию процесса, можно предположить, что у больного страдают пути от лобных полей глаза к стволу. Вместе с тем объяснить монополиопию нарушением рассмотренных связей мы не можем.

Монополиопия в нашем наблюдении сочеталась с очагом в ВМТ, что послужило основанием для рассмотрения возможности присутствия у больного синдрома частично «разобщённого мозга», связанного с повреждением каллезных структур. Это находит подтверждение в эксперименте Газзанига, 1999 г. (цит. по [28]): больная с «разобщённым» мозгом при предъявлении предмета левому полушарию даёт правильный ответ, сопровождаемый эмоциональной реакцией; при предъявлении того же предмета правому полушарию отвечает, что ничего не видела. При частичной перерезке задних отделов мозолистого тела, в случаях, когда имеется сочетанное поражение зрительных путей и центров, возникает зрительная аномия [28]. Именно этот дефект, по всей видимости, имеет место у пациента.

Очаги, локализованные в перешейке/сплениуме и самом ВМТ, ассоциированы со спутанностью сознания, изменённым психическим статусом, галлюцинациями, психозом и мутизмом, нарушением когнитивных функций [29–31]. Надо полагать, что данной локализацией у больного можно объяснить снижение антероградной памяти, тревожность, страх, эмоциональную неустойчивость, снижение слуховой кратковременной памяти (уменьшение числа удержанных и воспроизведённых слов в первой серии теста Лурия); состояние деперсонализации и дереализации.

Неустойчивость при ходьбе в нашем наблюдении нельзя объяснить мозжечковой симптоматикой. Ей не соответствуют неубедительность мозжечковых симптомов, сохранность тандемной ходьбы, неуверенная, но не атактическая походка. Среди каллезных симптомов выделяют неустойчивость, достигающую у отдельных больных невозможности самостоятельного передвижения [28].

Выделяют острые и хронические варианты синдрома «отключения/расщепления» мозолистого тела. Острые симптомы отключения могут постепенно или быстро, в течение 4–7 дней, частично или полностью регрессировать [32–34], что и наблюдалось у нашего пациента.

Перенесённый COVID-19, а также соответствующая ему описанная симптоматика позволили остановиться на диагнозе: синдром умеренной энцефалопатии с обратимым поражением ВМТ (MERS), ассоциированный с перенесённым COVID-19; синдром частично «разобщённого мозга» в форме преходящей мононуклеарной церебральной полиопии, зрительной аномии, умеренно выраженных нейропсихических отклонений.

Опираясь на рассмотренные выше механизмы поражения нервной системы при инфицировании SARS-CoV-2, наличие CLOCCs, отсутствие у больного на момент поступления в неврологическое отделение инфекционно-токсических проявлений, нарушений гемостаза, быстрый регресс зрительных нарушений без приёма гормональных препаратов (больной получал лишь сосудисто-метаболическую терапию), можно предположить сосудистый генез заболевания и связать возникшую патологию с локальной эндотелиопатией, которая возможна при COVID-19 [16, 35] и может явиться причиной CLOCCs [29].

Синдром MERS — новая нозологическая форма с ещё недостаточным опытом её диагностики и знанием клинических проявлений.

Нами выделен и обоснован синдром моноокулярной церебральной полиопии и синдром зрительной аномии при поражении ВМТ. Высказано предположение о природе обозначенных синдромов, обусловленных, как мы полагаем, как самим образованием в ВМТ, так и частичным повреждением каллезных путей, а также проходящих рядом с мозолистым телом нисходящих зрительных связей. Названные синдромы при поражении ВМТ ранее не описывались, что позволяет считать, что информация о них расширит знания о функции задних отделов мозолистого тела.

Сообщения о синдроме MERS при COVID-19 практически отсутствуют, в связи с чем представленное сообщение интересно для клиницистов и исследователей, занимающихся проблемами мозга.

Об авторах

Татьяна Всеволодовна Матвеева

Казанский государственный медицинский университет

Email: gaifutdinov69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1889-0094

д-р мед. наук, профессор каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Россия, Казань

Рустем Талгатович Гайфутдинов

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: gaifutdinov69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5591-7148

канд. мед. наук, доцент каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Россия, Казань

Динара Шамилевна Камалова

Казанский государственный медицинский университет

Email: gaifutdinov69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3123-9546

врач-невролог ЦГКБ № 18

Россия, Казань

Гульназ Ануровна Фасахова

Центральная городская клиническая больница № 18

Email: gaifutdinov69@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-4843-6767

зав. неврологическим отделением

Россия, Казань

Список литературы

Дополнительные файлы