Withdrawal of antiepileptic drugs following surgical treatment of drug-resistant epilepsy

Irina G. Areshkina; Арешкина Ирина Геннадьевна; Yuri V. Mozheiko; Можейко Юрий Васильевич; Anna A. Usoltseva; Усольцева Анна Александровна; Nikita P. Utyashev; Утяшев Никита Павлович; Violetta D.  Poleshchuk; Полещук Виолетта Дмитриевна; Diana V. Dmitrenko; Дмитренко Диана Викторовна

doi:10.17816/ACEN.1262

Отмена противоэпилептических препаратов после хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии

Авторы: Арешкина И.Г.¹, Можейко Ю.В.¹, Усольцева А.А.¹, Утяшев Н.П.¹, Полещук В.Д.¹, Дмитренко Д.В.¹
Учреждения:
1. Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого
Выпуск: Том 19, № 2 (2025)
Страницы: 97-102
Раздел: Клинический разбор
Статья получена: 13.01.2025
Статья одобрена: 18.03.2025
Статья опубликована: 26.06.2025
URL: https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/1262
DOI: https://doi.org/10.17816/ACEN.1262
EDN: https://elibrary.ru/LRYCWE
ID: 1262

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы

Аннотация

Количество пациентов с успешным исходом после хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии стремительно увеличивается. На этом фоне возрастает актуальность вопроса о целесообразности послеоперационной отмены противоэпилептических препаратов (ПЭП). Единые рекомендации относительно оптимальных сроков и скорости отмены лекарственной терапии отсутствуют. В статье проанализированы сроки, скорость и особенности отмены ПЭП после хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии на примере двух клинических случаев. Решение об отмене фармакотерапии складывается из множества факторов, в том числе с учётом настроя пациента. В случае благоприятного исхода после хирургического лечения эпилепсии отмена ПЭП после 1 года ремиссии считается безопасной и не влияет на долгосрочный исход приступов у взрослых пациентов после передневисочной лобэктомии, полностью свободных от приступов и их предчувствий, не имеющих эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме. Менее благоприятный прогноз при отмене ПЭП имеют пациенты с несколькими эпилептогенными зонами, эпилептиформной активностью на электроэнцефалограмме, с сохраняющимися приступами или аурами.

Ключевые слова

эпилептические приступы, структурная эпилепсия, фармакорезистентность, фармакотерапия эпилепсии, отмена противоэпилептических препаратов, хирургия эпилепсии

Полный текст

Введение

Хирургическое лечение эпилепсии позволяет многим пациентам полностью избавиться от эпилептических приступов [1]. Ремиссия эпилептических приступов является целью хирургического вмешательства при фармакорезистентной эпилепсии. Однако пациенты считают себя здоровыми чаще всего только после полной отмены противоэпилептических препаратов (ПЭП) [2].

Данных об использовании ПЭП после успешной хирургии эпилепсии недостаточно. Клинические рекомендации по ведению пациентов, отмене фармакотерапии после хирургического лечения эпилепсии отсутствуют. Проблема лекарственного лечения после оперативного вмешательства важна как для самих пациентов, так и для неврологов в связи со снижением у пациентов качества жизни, когнитивных способностей и/или регистрацией нежелательных реакций [3]. Поэтому важно понимать мотивацию пациента и возможные опасения, связанные с отменой ПЭП [4]. Практика отмены ПЭП варьирует в различных центрах и странах. Врачи резко расходятся во мнениях относительно тактики ведения и сроков отмены медикаментозной терапии после оперативного лечения [5].

Некоторые исследования показали, что ПЭП можно успешно отменить у 30–50% пациентов после передневисочной лобэктомии [6, 7]. Однако не определены точное время начала и долгосрочный результат у пациентов, прошедших отмену фармакотерапии. Недостаточно изучена вероятность развития рецидива приступов в случае ранней отмены ПЭП по сравнению с пациентами, которым отмена терапии производилась в более поздние сроки после операции или не проводилась [8].

Представляем клинические наблюдения пациентов, достигших свободы от эпилептических приступов после оперативного лечения и отменивших ПЭП.

Описание клинического случая 1

Пациентка С., 40 лет. Дебют заболевания в возрасте 14 лет с фокальных моторных приступов с ороалиментарными автоматизмами, приступами с автоматизированной деятельностью. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлен склероз правого гиппокампа. По данным видеомониторинга электроэнцефалографии (ЭЭГ) зарегистрирована интериктальная региональная эпилептиформная активность в височной области справа. В анамнезе в возрасте 3 лет зарегистрирован эпизод фебрильных судорог.

В течение нескольких лет непрерывно проводился подбор ПЭП как в монотерапии, так и в различных комбинациях, эпилептические приступы сохранялись. На фоне приёма ПЭП у пациентки в анамнезе зарегистрированы нежелательные реакции: диффузная аллопеция, тромбоцитопения, нарушение менструального цикла, синдром Ландольта. Несмотря на проводимую коррекцию медикаментозной терапии, частота эпилептических приступов постепенно увеличивалась. В 2013 г. с учётом фармакорезистентного течения заболевания была проведена консультация нейрохирурга с целью решения вопроса о возможном хирургическом лечении. В 2014 г. проведена височная лобэктомия справа. Послеоперационный период протекал без осложнений. По данным гистологического исследования удалённой ткани морфологическая картина соответствует склерозу гиппокампа.

На момент операции пациентка получала политерапию ПЭП: вальпроевая кислота, окскарбазепин, лакосамид в среднетерапевтических дозах. Через 2,5 мес после операции отмечен однократный фокальный моторный приступ. По данным ЭЭГ регистрировалось периодическое замедление корковой ритмики в правой лобно-височной области, зоне послеоперационных изменений. Через 1,5 года после операции в I триместре беременности пациентка самостоятельно отменила один ПЭП (лакосамид) в связи со сложностью лекарственного обеспечения, что совпало с развитием однократного ночного билатерального тонико-клонического приступа. В дальнейшем эпилептические приступы не повторялись. Через 2,5 года после хирургического лечения эпилепсии принято решение о постепенной последовательной отмене ПЭП. В настоящее время клиническая и электроэнцефалографическая ремиссия эпилептических приступов у пациентки составляет 10 лет.

Описание клинического случая 2

Пациент К., 35 лет. Дебют заболевания в возрасте 16 лет с фокальных немоторных (когнитивных, сенсорных) и моторных приступов с ороалиментарными, кистевыми автоматизмами с сохранным и нарушенным сознанием, периодической трансформацией в билатеральный тонический приступ. На протяжении нескольких лет проводился подбор наиболее эффективной комбинации ПЭП. На этом фоне регистрировались эпилептические приступы разной частоты. По данным нейровизуализации выявлено энцефалоцеле в области базальной поверхности левой височной доли. По данным ЭЭГ зарегистрирована региональная эпилептиформная активность в левой височной области.

В 2017 г. пациенту проведены микрохирургическое удаление эпилептогенного очага левой височной доли головного мозга, резекция полюса височной доли слева под нейрофизиологическим контролем. На момент операции пациент принимал дуотерапию из двух препаратов: вальпроевая кислота, окскарбазепин в адекватных суточных дозах. В 1-е сутки после оперативного лечения зарегистрированы 2 приступа с нарушением осознанности. В последующие полгода пациент отмечал одиночные короткие эпизоды по типу deja vu. В дальнейшем эпилептические приступы отсутствовали, на ЭЭГ регистрировалось региональное замедление корковой ритмики в левой височной доле — зоне удаления энцефалоцеле, эпилептиформная активность не регистрировалась. В связи с этим через 2,5 года после операции было рекомендовано постепенное снижение дозы вальпроевой кислоты и окскарбазепина. В настоящее время клиническая и электроэнцефалографическая ремиссия эпилептических приступов составляет более 7 лет.

Обсуждение

В 2017 г. Международной противоэпилептической лигой введено понятие «разрешение эпилепсии» [9]. Эпилепсия считается разрешившейся у достигших определённого возраста пациентов с возраст-зависимыми эпилептическими синдромами либо при отсутствии эпилептических приступов в течение 10 лет у пациентов, в том числе не использовавших ПЭП за последние 5 лет. Отдельные рекомендации по разрешению от эпилепсии у пациентов после хирургического лечения эпилепсии отсутствуют, хотя считается, что оперативное лечение является единственным вариантом излечения от заболевания [2]. Также нет чёткого определения «ремиссии эпилепсии», что создаёт сложности как для пациентов, так и для практикующих неврологов¹.

По мнению M.T. Foged и соавт., полное излечение после резекционной хирургии эпилепсии определяется отсутствием не только приступов, но и приёма ПЭП [10]. Значительное снижение как количества, так и суточной поддерживающей дозы ПЭП после каждого года лечения может быть косвенным показателем эффективности хирургического лечения эпилепсии [11].

Единых рекомендаций, которые могли бы помочь в принятии решения о сроках прекращения приёма ПЭП и о тактике ведения у пациентов после успешной хирургии эпилепсии, не существует. Различные нейрохирургические центры используют вариабельные подходы к отмене ПЭП после оперативного лечения [8]. Чаще всего фармакотерапия продолжается не менее 2 лет после хирургического лечения эпилепсии в связи с возможным развитием рецидива эпилептических приступов и риска отсутствия ремиссии даже после возобновления приёма ПЭП [12].

Так, M.T. Foged и соавт. показали, что 62% пациентов после успешного хирургического лечения эпилепсии с ремиссией приступов в течение 3 лет ещё продолжали приём ПЭП. Из них 20% пациентов принимали ПЭП в той же дозе, а 50% пациентов не хотели корректировать лечение по собственному желанию. Через 7 лет после операции 18% пациентов продолжали приём ПЭП, несмотря на ремиссию приступов [10].

Подходы к определению скорости отмены ПЭП требуют индивидуального решения. В частности, нет информации о том, возможно ли и когда необходимо прекратить приём ПЭП, каковы портрет пациента с отменой лекарственной терапии и риск рецидива в случае отмены [10, 13].

Согласно результатам исследования C. Rathore и соавт., многие центры отменяют ПЭП в раннем послеоперационном периоде после хирургического лечения эпилепсии, в то время как другие продлевают фармакотерапию на неопределённый срок [8].

По данным некоторых авторов, пациенты с ранним постепенным снижением доз ПЭП с большой вероятностью достигали полной ремиссии эпилептических приступов, как и пациенты, продолжающие приём ПЭП [2, 14, 15]. С другой стороны, в более раннем исследовании D. Ladino и соавт. показано, что у 1 из 5 прооперированных пациентов развивается рецидив приступов после отмены фармакотерапии [6].

По результатам некоторых исследований, средний срок начала отмены ПЭП составил 1,0–3,6 года после операции; рецидивы возникали лишь у 15% пациентов, прекративших приём ПЭП [14, 16].

Ремиссия эпилептических приступов в течение 1 года после передневисочной лобэктомии обычно считается стандартным минимальным периодом перед попыткой отмены ПЭП, поскольку более 80% рецидивов происходят в течение 1-го года. Наличие 1 эпилептического приступа в течение 1-го года после операции увеличивает вероятность возникновения повторных эпилептических приступов в 6 раз [7, 17]. По данным C. Rathore и соавт., ранняя и полная отмена ПЭП начиная с 1 года после передневисочной лобэктомии связана с более высоким риском раннего рецидива приступов по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать ПЭП. Однако отсрочка отмены до 3 лет после операции не обеспечивает защиты от возможного рецидива приступов, а вероятность рецидива приступов и долгосрочный прогноз после ранней и отсроченной отмены схожи. Таким образом, ранняя отмена ПЭП, начиная с 1 года после передневисочной лобэктомии, безопасна и не влияет на долгосрочный исход приступов у взрослых пациентов [8].

Однако многие врачи воздерживаются от отмены ПЭП в связи с одним или несколькими факторами: развитие эпилептических приступов в раннем послеоперационном периоде, наличие эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме, возраст дебюта и характер приступов, страх развития рецидива.

В первом представленном нами клиническом случае у пациентки через 2,5 мес после оперативного лечения фармакорезистентной эпилепсии зарегистрирован однократный фокальный моторный приступ, а через 1,5 года после операции на фоне беременности и самостоятельной отмены одного из ПЭП — однократный ночной билатеральной тонико-клонический приступ. В дальнейшем эпилептические приступы не регистрировались, исход по Engel — Iс класс. Через 2,5 года после операции была рекомендована постепенная отмена второго ПЭП.

Во втором случае в 1-е сутки после оперативного лечения у пациента зарегистрированы 2 приступа с флюктуацией уровня сознания, в последующие полгода пациент отмечал одиночные короткие эпизоды предчувствия приступа, исход по Engel — Ib класс. Это послужило причиной более длительного продолжения приёма ПЭП с началом постепенной отмены терапии только спустя 2,5 года после операции.

По данным ряда авторов, наличие генерализованных тонико-клонических приступов до операции и в послеоперационном периоде повлияло на решение не прекращать приём терапии примерно в половине случаев. Возобновление приступов после выписки из хирургического отделения и постоянные предчувствия приступов, послеоперационные эпилептиформные изменения ЭЭГ, как правило, были решающими факторами против прекращения приёма ПЭП [18, 19].

В представленных случаях у обоих пациентов регистрировалось региональное замедление в области резекции эпилептогенной зоны. Схожие изменения могут регистрироваться у пациентов со структурным повреждением тканей головного мозга. Кроме того, у оперированных пациентов может регистрироваться брешь-ритм — артефакт, связанный с костным дефектом черепа [20]. Этот вид артефакта с наложением на медленные волны может имитировать эпилептиформную активность и в случае ошибочной трактовки повлиять на решение врача по дальнейшей тактике ведения пациента [21].

В опросе A.T. Berg и соавт. у 9 из 10 респондентов наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ было важным критерием против отмены ПЭП [18]. Четверть респондентов посчитали его единственным или преобладающим фактором. Напротив, очаговое замедление и неспецифические результаты не оказали никакого влияния примерно у 80% опрошенных участников.

По данным нейровизуализации в первом описанном нами клиническом случае выявлен склероз правого гиппокампа, во втором — энцефалоцеле в области базальной поверхности левой височной доли, подтверждённые гистологически. Оба этих случая объединяет чётко определённая очаговая патология, совпадающая с эпилептогенной зоной и зоной резекции, что, вероятно, повлияло на хороший исход оперативного лечения и возможность полной отмены препаратов, несмотря на то что в послеоперационном периоде в обоих случаях были зарегистрированы эпилептические приступы.

В работе A.T. Berg и соавт. односторонний мезиальный гиппокампальный склероз по данным МРТ был в пользу отмены ПЭП почти для 75% респондентов, а мультифокальные или двусторонние результаты МРТ были решающим фактором против отмены терапии [18]. Ответы врачей относительно других патологий головного мозга значительно различались, за исключением того, что почти 90% респондентов указали, что злокачественные опухоли были противопоказанием для отмены ПЭП.

По данным ряда авторов, сохранение ремиссии эпилептических приступов после отмены ПЭП можно ожидать у хорошо отобранных пациентов. Чаще всего это пациенты с мезиальным темпоральным склерозом и фебрильными приступами в анамнезе [7, 22]. Отметим, что в первом описанном нами клиническом случае у пациентки в возрасте 3 лет однократно были зарегистрированы фебрильные судороги.

Отсутствие фебрильных приступов в анамнезе связано с более высоким риском срыва ремиссии после хирургии эпилепсии при отмене ПЭП. J. Janszky и соавт. сообщают, что фебрильные приступы в анамнезе и относительно поздний возраст дебюта эпилепсии являются полезными диагностическими признаками для врачей [23]. У этих пациентов наблюдается лучший исход после височной лобэктомии по сравнению с пациентами со склерозом гиппокампа, но без фебрильных судорог в анамнезе.

Женщины детородного возраста часто беспокоятся о потенциальной тератогенности ПЭП. Это может быть мотивацией попытаться сократить приём препаратов, в идеале задолго до фактического планирования беременности [24]. В случае с нашей пациенткой самостоятельное прекращение приёма 1 из 3 ПЭП совпало с наступлением беременности, на фоне чего развился однократный приступ через 1,5 года после операции. Так, 19–50% беременных женщин с эпилепсией не соблюдают назначенную терапию ПЭП. Учащение приступов во время гестации зарегистрировано в 90% этих случаев по сравнению с 9,8% у женщин, соблюдавших назначенное лечение [25, 26].

Кроме того, показана взаимосвязь между частотой эпилептических приступов во время беременности и уровнями половых стероидных гормонов [27]. Частота приступов увеличивалась при более высоком уровне эстрогена и низком уровне прогестерона, что обусловлено проэпилептогенными эффектами эстрадиола. Подобный эффект наблюдался в первом клиническом случае.

Другие причины прекращения приёма ПЭП могут включать стоимость лечения и желание пациента почувствовать себя «вылеченным» и избежать неудобств и стигматизации от ежедневного приёма препаратов [4]. До 88% пациентов испытывают побочные эффекты от ПЭП. К ним относятся головокружение, заторможенность, когнитивные и нейропсихиатрические симптомы, которые могут негативно влиять на качество жизни [28, 29].

Понятие ранних и поздних рецидивов приступов после хирургического лечения эпилепсии также не регламентировано в клинических рекомендациях. A.M. McIntosh и соавт. определили поздний рецидив приступа как первый послеоперационный приступ более чем через 2 года после операции [30]. Так, в случае поздних рецидивов приступов на фоне отмены ПЭП 71% опрошенных сообщают, что обычно возобновляют приём последнего ПЭП, который принимал пациент, 13% пациентов начинают приём другого ПЭП, а 16% не возобновляют лекарственную терапию. Если приступы повторяются, большинство пациентов восстанавливают контроль над ними при возобновлении лечения. Однако до 20% не достигают немедленной ремиссии [14]. По данным некоторых авторов, пациенты, у которых случился рецидив приступов в связи со снижением приёма ПЭП, с большей вероятностью восстановят контроль над эпилептическими приступами, чем те, у кого случился рецидив по другим причинам [31].

Согласно K.I. Park и соавт., рецидив приступов после отмены ПЭП можно легко контролировать у большинства пациентов, тем не менее существует риск, что отмена терапии может в будущем спровоцировать развитие лекарственно-устойчивой эпилепсии [32]. У некоторых пациентов свобода от приступов, достигнутая в первые несколько лет после операции, может не сохраняться. В ряде исследований сообщалось о более поздних рецидивах приступов. В настоящее время поздние рецидивы недостаточно изучены из-за малочисленности больших когорт с длительным периодом наблюдения [33, 34].

Среди факторов риска рецидива приступов на фоне отмены ПЭП после хирургии эпилепсии отмечают также возраст на момент операции старше 30 лет, длительный анамнез заболевания, остаточные глиозные изменения на послеоперационной МРТ, фокальную кортикальную дисплазию как этиологию эпилепсии, наличие неврологического дефицита [19].

Заключение

Решение о продолжении или прекращении лечения ПЭП требует индивидуальной оценки рисков и пользы для пациента. Одной из главных проблем является рецидив эпилептических приступов после прекращения лечения. Важно вовлекать пациентов в обсуждение того, стоит ли этот риск пользы от прекращения лечения, или нет. Необходимо изучить опасения пациента и мотивацию отмены ПЭП. Решение должно быть индивидуальным, с учётом клинических, электроэнцефалографических данных.

Таким образом, для принятия решения об отмене ПЭП необходимо учитывать множество факторов. Нужны дальнейшие масштабные исследования для определения стратегии ведения пациентов после успешного хирургического лечения эпилепсии с выявлением наилучшего периода для начала отмены ПЭП. Кроме того, важным критерием является поиск ранних предикторов исходов хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии.

Этическое утверждение. Исследование проводилось при добровольном информированном согласии пациентов.

Источник финансирования. Работа проведена в рамках государственного задания «Идентификация предикторов фармакорезистентного течения и исходов хирургического лечения эпилепсии» № 1023022100003-4.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Ethics approval. All patients provided their voluntary informed consent to participate in the study.

Source of funding. This study was performed as part of the state assignment “Identification of Predictors of Pharmacoresistant Course and Outcomes of Surgical Epilepsy Treatment,” No. 1023022100003-4.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Вклад авторов: Арешкина И.Г., Можейко Ю.В., Усольцева А.А., Утяшев Н.П., Полещук В.Д. — сбор и анализ материалов, написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи; Дмитренко Д.В. — научное руководство исследованием, редактирование текста рукописи.

Author contribution: Areshkina I.G., Mozheiko Y.V., Usoltseva A.A., Utyashev N.P., Poleshchuk V.D. — collection and analysis of materials, writing the text of the manuscript, review of publications on the topic of the article; Dmitrenko D.V. — scientific management of the research, editing the text of the manuscript.

¹ Айвазян С.О., Акжигитов Р.Г., Алферова В.В. и др. Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей. Клинические рекомендации, 2022. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/741_1 (дата обращения: 14.02.2025).

Об авторах

Ирина Геннадьевна Арешкина

Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

Автор, ответственный за переписку.
Email: strotskaya1992@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3957-981X

ассистент каф. медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, врач-невролог Университетской клиники