Neuroimaging in Huntington’s disease

George A. Anikin; Аникин Георгий Александрович; Sergey A. Klyushnikov; Клюшников Сергей Анатольевич; Alexey S. Filatov; Филатов Алексей Сергеевич; Alina A. Liaskovik; Лясковик Алина Анатольевна; Sergey N. Illarioshkin; Иллариошкин Сергей Николаевич

doi:10.17816/ACEN.1311

Технологии нейровизуализации при болезни Гентингтона

Авторы: Аникин Г.А.¹, Клюшников С.А.¹, Филатов А.С.¹, Лясковик А.А.¹, Иллариошкин С.Н.¹
Учреждения:
1. Российский центр неврологии и нейронаук
Выпуск: Том 19, № 3 (2025)
Страницы: 85-89
Раздел: Технологии
Статья получена: 26.03.2025
Статья одобрена: 13.05.2025
Статья опубликована: 10.10.2025
URL: https://annaly-nevrologii.com/pathID/article/view/1311
DOI: https://doi.org/10.17816/ACEN.1311
EDN: https://elibrary.ru/BWVAGJ
ID: 1311

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы

Аннотация

Болезнь Гентингтона (БГ) — аутосомно-доминантное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, эффективные патогенетические методы лечения которого пока не разработаны. Диагностика БГ в настоящий момент основывается на клинических критериях и данных генетического анализа, но методы нейровизуализации могут иметь большое значение для дифференцирования БГ со сходными фенотипами и главным образом — для объективного мониторинга нейродегенеративного процесса, в том числе на фоне разрабатываемых подходов болезнь-модифицирующей терапии. Возможности нейровизуализации у пациентов с данным заболеванием существенно выросли в последние годы в связи со всё более широким применением ряда новых технологий и режимов исследования. В обзоре представлен спектр наиболее перспективных нейровизуализационных методик (магнитно-резонансная морфометрия, функциональная и диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография и др.), которые оценивают нейродегенеративные паттерны БГ с различных сторон и уточняют патогенетические механизмы болезни и их взаимосвязь с клиническими проявлениями. Дальнейшее развитие этих технологий имеет значение не только для неврологии, но также для нейрофармакологии и нейрофизиологии.

Ключевые слова

болезнь Гентингтона, нейровизуализация, нейродегенерация, биомаркеры, магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография, функциональная магнитно-резонансная томография покоя, диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная трактография

Полный текст

Болезнь Гентингтона (БГ) — тяжёлое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно- доминантным типом наследования, характеризующееся мультисистемными клиническими проявлениями и поражением шиповидных нейронов стриатума в качестве первичной мишени патологического процесса [1]. Классическая триада симптомов БГ включает двигательные расстройства (хорея, дистония, миоклонии и др.), снижение когнитивных функций (вплоть до деменции подкоркового типа) и разнообразные психические нарушения (депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, тревога, возможные психотические эпизоды и т. д.) [1–3]. Кроме того, для пациентов с БГ характерны метаболические нарушения, которые могут приводить к постепенному снижению массы тела вплоть до кахексии [2, 3].

Генетической основой БГ является экспансия тандемных полиглутамин-кодирующих CAG-повторов в гене HTT, что приводит к удлинению мутантного белка гентингтина, депонированию аберрантных белковых молекул в гибнущих нейронах стриатума и запуску каскада патологических реакций в веществе мозга [1–3]. Данное заболевание уже более 100 лет приковывает к себе пристальное внимание исследователей во всём мире и рассматривается как уникальная генетическая модель для изучения закономерностей развития нейродегенеративного процесса, механизмов пластичности мозга, возможностей превентивной нейропротекции.

Несмотря на отдельные перспективные исследования (например, применение антисмысловых олигонуклеотидов для подавления экспрессии мутантного полиглутамин- кодирующего аллеля HTT), эффективная доказательная болезньмодицифирующая терапия БГ не разработана, и заболевание остаётся во многом инкурабельным [3]. Существующие терапевтические подходы имеют симптоматический, паллиативный характер [2, 3]. Ключевым условием внедрения эффективных терапевтических стратегий, способных замедлить прогрессирование БГ и предупредить её манифестацию у асимптомных носителей мутации, является максимально ранняя инициация патогенетического лечения, что требует детального изучения молекулярных механизмов БГ и разработки методов своевременной (в том числе доклинической) диагностики нейродегенеративного процесса. В этой связи важнейшей задачей сегодня признаётся поиск информативных биомаркеров БГ, которые могут использоваться в реальной клинической практике [4]. В их ряду большая роль принадлежит нейровизуализационным биомаркерам БГ, направленным на анализ тонких структурно-функциональных изменений и перестроек нейросетей головного мозга на всех этапах носительства мутантного гена [4, 5]. Результаты многочисленных исследований с применением воксель-ориентированной магнитно-резонансной (МР) морфометрии, функциональной МР-томографии (фМРТ) покоя, диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ), МР-спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) демонстрируют значительный потенциал современных технологий визуализации головного мозга в изучении нейробиологии БГ, раскрытии фундаментальных механизмов нейропластичности при данном заболевании и оценке эффектов инновационных лекарственных препаратов в проводимых клинических исследованиях [5–9].

В обзоре обобщён опыт ведущих исследовательских групп мира в изучении ряда перспективных нейровизуализационных биомаркеров БГ с акцентом на сравнительно доступных методиках структурной МРТ, фМРТ, а также на данных ПЭТ с различными радиофармпрепаратами. Поиск литературы проводили по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed (MedLine), eLIBRARY.RU.

Позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ — это метод функциональной визуализации, основанный на способности радиоактивного изотопа накапливаться в тканях, обладающих высокой метаболической активностью. При БГ применение ПЭТ с различными лигандами, низкомолекулярными векторами, способными проникать через мембраны, позволяет визуализировать ряд мишеней [3]. Мишенями для применяемых лигандов являются промежуточные метаболиты, участки сложных белков, сигнальные молекулы и рецепторы ядер [10], а оптимальными для них свойствами обладают короткоживущие радионуклиды.

В исследовании C. Giampà и соавт. представлена ранняя версия ПЭТ-лиганда для гентингтина — соединение CHDI- 180R [11]. Показано, что молекула CHDI-180R способна прочно связываться с токсичными скоплениями гентингтина в лабораторных условиях. CHDI-180R был успешно применён для уточнения локализации агрегатов мутантного гентингтина в образцах головного мозга мышей с БГ, при этом установлено, что связывание лиганда с мутантным белком усиливается по мере старения животных.

Таким образом, ПЭТ-лиганды способны точно локализовать мутантный гентингтин и оценить его ориентировочное количество в головном мозге, в то время как анализ цереброспинальной жидкости и других сред организма при БГ не даёт достоверной информации о степени прогрессирования, тяжести и распространённости патологического процесса. Следует добавить, что, в отличие от ПЭТ-сканирования (специфичного в отношении именно патологического полиглутаминового субстрата), большинство существующих биохимических методов измеряют общий уровень гентингтина, включая как его мутантную, так и нормальную формы [5].

Перспективным биомаркером БГ признаётся фосфодиэстераза 10А типа (ФДЭ10А) — фермент, представленный в средних шипиковых нейронах полосатого тела и участвующий в регуляции чувствительности этих нейронов к глутаматергическому воздействию [10]. Ингибирование ФДЭ10A функционально имитирует действие агонистов D1-подобных и антагонистов D2-подобных дофаминовых рецепторов, одновременно модулируя «прямой» и «непрямой» стриато-таламо-кортикальные пути в центральной нервной системе. К настоящему моменту охарактеризованы преимущественно эффекты ингибирования ФДЭ10A, воспроизводящие угнетающее действие антагонистов D2-подобных дофаминовых рецепторов.

Международная группа учёных из Дании, Нидерландов, Норвегии и Швеции проводила измерение доступности ФДЭ10A у пациентов с ранними стадиями БГ с использованием радиолиганда 18FMNI-659 и выявила значительное снижение его связывания в области полосатого тела по сравнению со здоровыми добровольцами [11]. Данные других исследований [12–15] позволяют предполагать, что разнообразные изменения ФДЭ10А-сигнализации в патоморфологически интактных нейронных сетях центральной нервной системы являются наиболее ранним нейровизуализационным маркером, который может быть обнаружен до прогнозируемого развития симптомной стадии БГ. Изменения экспрессии ФДЭ10А также информативны и для мониторинга течения церебральной атрофии при БГ.

Воксель-ориентированная морфометрия

Перспективным МРТ-биомаркером нейродегенерации признана воксель-ориентированная морфометрия (ВОМ), которая позволяет количественно оценить атрофию различных областей головного мозга [16, 17]. Так, при БГ отечественными исследователями было показано, что ВОМ позволяет не только определить вовлечённость тех или иных структур центральной нервной системы, но и дать количественную оценку изменениям серого вещества, увидеть тонкие особенности процесса (такие как его асимметрия), судить о возможном топическом распространении нейродегенерации с течением времени, проследить взаимосвязь тяжести мутации и клинических данных с региональной атрофией мозга [7].

В одном из исследований у пациентов с БГ были получены данные, свидетельствующие о большей выраженности дегенеративных изменений в доминантном полушарии, а также установлена обратная связь между числом копий CAG-повторов и выраженностью атрофии хвостатого ядра и скорлупы [18].

По данным корреляционного анализа, ранним морфометрическим изменением головного мозга, выявляемым у доклинических носителей мутации БГ, является уменьшение объёма серого вещества в хвостатом ядре, скорлупе и островке [19]. Отмечено, что атрофия полосатого тела у пациентов с БГ на ранних стадиях имеет отношение не только к нарушениям двигательного контроля, но и к исполнительной дисфункции, в которой, вероятно, задействованы корковые области (островковая доля).

Результаты исследования группы учёных из Франции [20] подтвердили уменьшение объёма серого вещества в базальных ядрах, чёрной субстанции, гипоталамусе, миндалевидном теле, островковой, премоторной и сенсомоторной коре по мере прогрессирования процесса у пациентов с клинической стадией БГ. Атрофия была наиболее выраженной и базальных ядрах и впоследствии распространялась на ряд корковых регионов, в основном входящих в подкорково-таламо-кортикальные пути.

В недавней работе у пациентов с подтверждённой БГ оценивали распределение атрофических изменений по различным регионам мозга с использованием автоматизированной волюметрии в сравнении со стандартными методами измерения, используемыми в клинической практике [21]. Автоматически значения объёма хвостатых ядер были дополнительно проверены с использованием ручной сегментации. Данное исследование продемонстрировало, что новые разработки программного обеспечения позволяют более точно идентифицировать пациентов с атрофией базальных ядер и определять её выраженность. Перспективные исследования с использованием новейших разработок программного обеспечения могут способствовать более детальной диагностике патологических церебральных процессов у пациентов с БГ.

Можно заключить, что ВОМ имеет несомненные достоинства, позволяя количественно регистрировать прогрессирование атрофических изменений головного мозга при динамическом наблюдении пациентов с БГ.

Функциональная МРТ

Одной из методик, позволяющей косвенно оценить функциональную активность различных участков головного мозга, является функциональная МРТ (фМРТ) и, в частности, фМРТ покоя. фМРТ не позволяет увидеть электрическую активность нейронов напрямую, а делает это опосредованно, благодаря феномену нейроваскулярного взаимодействия. Данный феномен представляет собой региональное изменение кровотока в ответ на активацию близлежащих нейронов, поскольку при усилении их активности они нуждаются в большем количестве кислорода и питательных веществ, приносимых с током крови [22].

В литературе представлены результаты оценки паттерна активации различных областей головного мозга у пациентов с БГ при проведении фМРТ с применением разнообразных парадигм [23]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что фМРТ чувствительна к нейронной дисфункции, происходящей более чем за 12 лет до предполагаемого начала манифестной стадии БГ [24]. Различными авторами также доказано, что изменения спонтанной нейрональной активности в пределах сети пассивного режима работы головного мозга при БГ связаны с клиническими характеристиками заболевания и могут служить нейровизуализационными коррелятами нарушений зрительно-пространственных функций, аффективной сферы, памяти, планирования и контроля двигательных актов как на стадии «асимптомного» носительства мутации, так и у лиц с клиническими проявлениями БГ.

Таким образом, фМРТ может применяться в качестве ценного нейровизуализационного метода, позволяющего объективизировать течение нейродегенеративного процесса и характер функциональных нейропластических перестроек при динамическом наблюдении за пациентами с БГ.

Диффузионно-тензорная МРТ и дифференциальная трактография

ДТ-МРТ — метод прижизненной количественной и качественной оценки направленности диффузии воды в мозге человека, позволяющий изучать микроскопическую структуру проводящих путей белого вещества головного мозга. ДТ-МРТ даёт возможность реконструировать трёхмерные изображения комиссуральных, ассоциативных и проекционных трактов, обеспечивающих нормальную функцию мозга [25].

При оценке состояния проводящих путей головного мозга у пациентов с продромальной и клинически манифестной стадиями БГ с помощью ДТ-МРТ была выявлена дезинтеграция белого вещества в лобных долях, пре- и постцентральных извилинах, мозолистом теле, переднем и заднем бедре внутренней капсулы, кортикостриарном пути [26]. Некоторые исследования при БГ показали также изменённую целостность структурных связей в белом веществе — от ранних проявлений до манифестных стадий; при этом наиболее выраженные микроструктурные изменения наблюдаются в мозолистом теле, и такая патология комиссуральных волокон у больных БГ может приводить к эффекту коркового разобщения [27].

В исследовании J.V. Barrios-Martinez и соавт. сделана попытка оценить корреляции изменений проводящих путей при БГ с данными шкал моторной, когнитивной и функциональной оценки состояния пациентов на основании использования разновидности трактографической методики — дифференциальной трактографии [27]. В отличие от обычной трактографии, которая отображает все существующие пути, дифференциальная трактография даёт возможность оценить степень дегенерации путём расчёта объёма поражённых участков трактов, опираясь на данные изменений интересующих проводящих путей в различных временны́х интервалах у конкретного пациента. Значительные различия наблюдались между группами с манифестной и предманифестной стадиями заболевания. Первоначальные результаты у пациентов с манифестной стадией БГ показали значительное количество поражённых путей, тогда как у преманифестных носителей мутации, напротив, поражённые пути отсутствовали или были выявлены в незначительном числе. Установлено, что изменение объёма поражённых путей значительно коррелирует с тяжестью по Унифицированной шкале оценки БГ (p < 0,001), а хронологические изменения в дифференциальной трактографии также коррелируют с выраженностью нарушений по этой шкале (p < 0,001). Более того, у одного пациента наблюдалось увеличение объёма повреждённых участков до появления симптомов. Больший объём вовлечённых трактов, как считается, свидетельствует о снижении их целостности.

Полученные результаты подтверждают, что дифференциальная трактография имеет потенциал для использования в качестве динамического нейровизуализационного биомаркера, который на индивидуальном уровне позволяет оценить прогрессирование БГ. Важно отметить, что эта методика оказывается количественным инструментом для отслеживания дегенерации у предсимптомных пациентов с потенциальным применением в клинических испытаниях.

Таким образом, существует большое количество методик, предложенных в качестве нейровизуализационных биомаркеров при БГ. Они представляются одними из наиболее перспективных с точки зрения описания и характеристики паттернов нейродегенеративного процесса. Разработка новых технологий и совершенствование уже имеющихся методик позволят отслеживать реакцию на терапевтические вмешательства, осуществлять поиск новых точек приложения лекарственных препаратов и обеспечат более глубокое понимание патогенеза заболевания.