Цереброметаболическое здоровье

Полный текст

Введение

Сохранение населения, укрепление здоровья и повышение благополучия людей является стратегической национальной целью. Ключевой задачей является рост ожидаемой продолжительности здоровой и активной жизни населения России. Для достижения важнейших поставленных целей в условиях динамичных изменений современности необходимо оперативно внедрять эффективные меры в сфере здравоохранения. Развитие медицинской науки, создание изделий и платформ нового поколения, биомедицинских и когнитивных технологий необходимы для действий в сфере народосбережения, отвечающих на вызовы сегодняшнего дня.

К приоритетным задачам сохранения здоровья населения относится борьба с глобальным лидером среди причин смерти — болезнями системы кровообращения, в структуре которых имеет большой вес и занимает обособленные позиции цереброваскулярная патология. Сосудистые заболевания головного мозга характеризуются не только высоким уровнем инвалидизации и смертности, но и нейрокогнитивными расстройствами, способными привести к утрате независимости. Когнитивные расстройства и деменция утвердились в качестве приоритета общественного здравоохранения, требующего действий на национальном уровне.

Сосудистые заболевания головного мозга — группа заболеваний, представляющая собой не только важную медицинскую, но и социально-экономическую проблему. Мероприятия по профилактике цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), принимаемые как на популяционном, так и на индивидуальном уровне, должны влиять на основные метаболические факторы риска — индукторы роста сосудистых заболеваний: острых нарушений мозгового кровообращения (НМК), хронических ЦВЗ, церебральной микроангиопатии и сопутствующих им когнитивных расстройств [1–4].

Связь обменных и церебральных расстройств доказана, однако проблема единства широкого спектра патологии мозга, в первую очередь сосудистой, и метаболических нарушений не имела системного решения. Высокая частота заболеваемости и смертности от ЦВЗ, бремя инсульта и когнитивных нарушений (КН) вызывает множество вопросов, ответы на которые до конца не найдены. Разработанная концепция цереброметаболического здоровья отражает взаимодействие метаболических факторов риска, сосудистой системы, структурное и функциональное состояние мозга. В условиях нарушения цереброметаболического здоровья, особенно для лиц с неблагоприятными характеристиками образа жизни, существует необходимость в понимании механизмов развития, определении возможностей профилактики и лечения неблагоприятного цереброметаболического статуса в зависимости от этапа развития изменений.

Континуум цереброметаболических нарушений

Существует ряд факторов или основополагающих причин, влияющих на развитие хронических болезней. Они являются отражением основных движущих сил, приводящих к социальным, экономическим и культурным изменениям, — в первую очередь это глобализация, воздействие которой на здоровье человечества опосредуется изменением гомеостаза. Таким образом, комплекс социально-экономических, демографических и экологических изменений, затрагивающий государства, ложится в основу наблюдаемой проблемы синдемии цереброметаболических расстройств, что непосредственно отражается на качестве и продолжительности жизни.

Глобальные последствия синдемии церебральных и метаболических расстройств

Результаты эпидемиологических исследований, динамика абсолютных показателей инсульта за прошедшие три десятилетия подчёркивают неуклонно возрастающую важность проблемы цереброметаболического здоровья. По данным Исследования глобального бремени болезней, травм и факторов риска¹, в 2021 г. инсульт был третьей по частоте причиной смерти — 7,3 млн (95% доверительный интервал (ДИ) 6,6–7,8 случаев; 10,7% (9,8–11,3) от всех смертей) после ишемической болезни сердца и COVID-19 и четвертой по частоте причиной потерянных лет жизни с поправкой на инвалидность (disability-adjusted life-years, DALY): 160,5 млн (147,8–171,6) DALY; 5,6% (5,0–6,1) всех DALY. Существенное увеличение значения DALY было связано с метаболическими факторами. Наибольшую динамику роста среди факторов риска НМК демонстрирует высокий индекс массы тела (ИМТ) — 88,2% (53,4–117,7). Бремя инсульта связано с высоким уровнем глюкозы плазмы натощак — 32,1% (26,7–38,1), рационом питания с большой долей сахаросодержащих напитков — 23,4% (12,7–35,7), низкой физической активностью — 11,3% (1,8–34,9), высоким систолическим артериальным давлением — 6,7% (2,5–11,6), а также средовыми факторами. Инсульт, обусловленный метаболическими рисками, составил 68,8% (57,6–77,5) всех НМК [1]. Указанные факторы риска являются модифицируемыми и потенциально предотвратимыми, что определяет значимость их стратификации и коррекции с целью снижения бремени инсульта.

Когнитивные нарушения. В сфере национальных стратегических интересов чётко обозначены задачи снижения бремени возраст-ассоциированных расстройств: предупреждения и лечения КН и сенсорных нарушений, превентивной медицины, здорового и активного долголетия. Основными причинами КН в старшем возрасте являются различные нейродегенеративные заболевания, ЦВЗ и дисметаболические нарушения. Прогнозируется увеличение числа людей с деменцией с 57,4 (50,4–65,1) млн случаев во всём мире в 2019 г. до 152,8 (130,8–175,9) млн в 2050 г. Обнаружены веские доказательства, подтверждающие важность потенциально изменяемых факторов риска деменции. Характеристика распределения и масштабов ожидаемого роста имеет решающее значение для планирования мер противодействия. Спрогнозированная возрастающая распространённость деменции (с 2019 по 2050 г.) обусловлена тремя факторами риска, включёнными в Исследование глобального бремени болезней, травм и факторов риска: высокий ИМТ, высокий уровень глюкозы плазмы натощак и курение. Рост числа людей, живущих с деменцией, подчёркивает необходимость усилий по планированию общественного здравоохранения, включая многогранные подходы и расширение масштабов вмешательств для устранения изменяемых факторов риска [5].

Определение ключевой роли, которую играют метаболические нарушения в церебральной дисфункции, является базисом для формирования новых подходов к борьбе с нейрокогнитивными расстройствами, ассоциированными с нарушением цереброметаболического здоровья.

Метаболические заболевания, такие как сахарный диабет (СД), артериальная гипертония (АГ) и ожирение, представляют собой значительные и растущие проблемы для глобальных систем здравоохранения [6, 7]. Патофизиологические основы этих метаболических заболеваний взаимосвязаны и являются основными факторами риска болезней системы кровообращения — главной причины смерти во всём мире [8, 9]. Раскрыто глобальное бремя пяти распространённых метаболических заболеваний [6, 10]: СД 2-го типа (СД2), АГ, гиперхолестеринемии, ожирения и неалкогольной жировой болезни печени [11–13]. При этом метаболические заболевания часто сосуществуют и оказывают на здоровье совокупное воздействие [7, 13]. В 2021 г. среди пяти распространённых метаболических заболеваний наибольшее бремя несла АГ (226 (259–9190) млн DALY), в то время как СД2 (75 (63–90) млн DALY) приводил к гораздо большей инвалидности, чем неалкогольная жировая болезнь печени (3,67 (2,90–4,61) млн). Значение этих метаболических заболеваний возрастает в течение последних трёх десятилетий, причём глобальные последствия СД2 и ожирения превалируют, в то время как влияние бремени АГ и гиперхолестеринемии уменьшается. Несмотря на медицинские и профилактические вмешательства, наблюдается резкий рост числа летальных исходов и смертности, связанных с метаболическими болезнями, что подчёркивает необходимость скоординированных мер [5].

Изменения в рационе и физической активности часто становятся следствием экологических и социальных перемен в результате прогресса в таких секторах, как здравоохранение, сельское хозяйство, транспорт, городское планирование, производство и сбыт продуктов питания, маркетинг и производственные технологии. Увеличение веса и ожирение, обусловленные указанными изменениями, ведут к глобальным нарушениям здоровья общества.

Ожирение — пандемия начала XXI в. (39–49% населения мира), ассоциированная с сосудистой патологией головного мозга. Распространённость ожирения утроилась с 1975 г. На настоящее время 30% населения мира имеют ожирение или избыточную массу тела [1]. В целом для России характерны общемировые тренды: среднепопуляционное значение ИМТ составляет 27,6 кг/м², ожирение чаще встречается у женщин, доля людей с ожирением увеличивается с возрастом, возрастает представленность абдоминального ожирения [14]. Согласно результатам скрининга популяции трудоспособного возраста 40–59 лет, проведённого Российским центром неврологии и нейронаук (РЦНН), ожирение отмечено у трети обследованных, что в сумме с избыточным весом достигло 67% наблюдений [15].

Избыточный вес и ожирение связаны с более высокой частотой острого инсульта в целом и ишемического инсульта (ИИ) в частности, как у мужчин, так и у женщин. В обследованной нами группе пациентов с ИИ у 7% не зафиксировано повышения ИМТ, у 40% — избыточная масса тела (25,0–29,9 кг/м²), ожирение — у 53%: у 34% — I степени (ИМТ 30,0–34,9 кг/м²), у 13% — II степени (ИМТ 35,0–39,9 кг/м²) и у 6% — III степени (ИМТ ≥ 40 кг/м²); значения ИМТ у больных с ИИ на фоне СД2 составили 32,7 (29–36) кг/м², у больных без СД2 — 29 (27–31) кг/м².

Кроме того, избыточный вес и ожирение ассоциированы с повышенным риском геморрагического инсульта у мужчин [16]. Распространённость ожирения у пациентов с НМК составляет 18–50% [17, 18]. Отмечено, что у пациентов с ожирением, которые пережили первый инсульт, наблюдаются меньшие показатели долгосрочной смертности после инсульта — «парадокс ожирения» [19, 20]. Однако эффект парадокса ожирения в исходах НМК может различаться в зависимости от патогенетического подтипа ИИ [21]. Парадокс наблюдался при использовании ИМТ в качестве критерия и не отмечен при использовании таких индексов, как соотношение окружности талии и окружности бёдер и доля жира в организме [22], что подчёркивает важность учёта фенотипа ожирения в прогнозе инсульта.

Избыточная жировая ткань (как в целом, так и висцеральная) связана со снижением когнитивных показателей после поправки на сердечно-сосудистые факторы риска, уровень образования и сосудистое поражение головного мозга [23]. При оценке влияния жировой ткани на микроангиопатию по результатам кросс-секционного исследования более 6000 добровольцев отмечено, что как таковое повышение ИМТ не связано с более высокой нагрузкой церебральной микроангиопатии; однако ассоциированные показатели метаболического неблагополучия (в особенности повышенное АД и гипергликемия) являются важными факторами риска микроангиопатии [24], что подтверждает важность комплексного подхода к проблеме цереброметаболического здоровья.

Именно абдоминальное ожирение, ассоциированное с метаболическими альтерациями, повышает риск ЦВЗ. Результаты современных исследований позволяют характеризовать ИМТ как недостаточно эффективный в определении риска развития коморбидных заболеваний, в том числе сосудистой патологии головного мозга. Предлагается ряд альтернативных подходов к оценке жировой массы тела пациента [25]. Пагубные последствия абдоминального ожирения связаны с дисфункцией висцеральной жировой ткани, которая, в свою очередь, коррелирует с такими факторами риска сосудистых заболеваний, как инсулинорезистентность, системное воспаление, дислипидемия, АГ [18].

Проведённое собственное исследование с использованием биоимпендансного анализа выявило, что пациенты с ЦВЗ по составу тела отличаются от лиц без сосудистой патологии мозга. У больных с сосудистой патологией мозга в ходе как антропометрических измерений, так и инструментальных исследований обнаружено увеличение числа маркеров висцерального перераспределения жира. Отмечено увеличение площади абдоминального жира (163,4 ± 63,5 против 136,34 ± 53,4 см²; р = 0,039); окружности талии (106,7 ± 18,0 vs 98,2 ± 13,3 см; р = 0,017); соотношения окружности талии к окружности бедер (1,02 ± 0,1 vs 0,95 ± 0,08; p < 0,001), отражающих абдоминальное ожирение при отсутствии значимых различий при оценке по ИМТ. Висцеральное перераспределение жировой массы, способствующее развитию метаболических нарушений, сочеталось с большей представленностью АГ, СД2 и изменений липидного спектра крови у пациентов с ЦВЗ [26].

Увеличение представленности метаболических расстройств повышает вероятность НМК. Метаанализ 87 исследований показал повышенный риск инсульта (ОР = 2,27 (1,80–2,85)) [27] и рецидива инсульта (ОР = 1,46 (1,07–1,97); p = 0,02) [28]. Люди с 3 и более компонентами метаболического синдрома имеют повышенный риск инсульта в целом (ОР = 1,29 (1,09–1,52)), а также повышенный риск развития ИИ (ОР = 1,31, (1,05–1,63)) [29]. Отмечен и риск прогрессирования КН — от лёгких до деменции [30].

Многолетний цикл собственных работ по изучению особенностей клинической симптоматики как острых, так и хронических форм сосудистой патологии мозга при различных проявлениях метаболического синдрома выявил их бóльшую и акцентированную выраженность. Более того, отмечены не только более глубокие нарушения неврологических функций, но и недостаточное их восстановление с худшими результатами в виде чувствительных и речевых расстройств, что может сказаться на реабилитационном потенциале больных [31–38].

Сахарный диабет — серьёзная проблема мирового здравоохранения вследствие эпидемических темпов прироста распространённости и глобального медико-социального ущерба, обусловленного тяжестью диабетических осложнений, риском инвалидизации и преждевременной смерти пациентов [39]. Согласно данным Международной диабетической федерации², СД является одной из самых быстрорастущих глобальных чрезвычайных ситуаций в области здравоохранения XXI в. В 2024 г. количество пациентов с СД в возрасте 20–79 лет в мире достигло 588,7 млн, что опередило ранее прогнозируемые темпы прироста, а к 2050 г. ожидается почти двукратное увеличение — до 852,5 млн человек (на 45%). По данным государственной статистики, в России увеличение числа пациентов с СД за 2009–2023 гг. достигло 74,5% [40]. Анализ клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории России показал, что целевой показатель гликированного гемоглобина (HbA1c < 7%) достигается лишь у 42% пациентов с СД2, а эффективный контроль АД — у 60% [41].

Многочисленные широкомасштабные эпидемиологические исследования показали, что СД выступает важным и независимым фактором риска развития инсульта [42]. Многомерная модель «палитры» рассматривает СД как сумму влияния нескольких факторов и выделяет субкатегории СД. В рамках выделения кластеров риск болезней системы кровообращения и инсульта ассоциирован с мягким, связанным с возрастом диабетом [45]. Стратификация неоднородной группы больных СД может быть использована для выделения когорты наибольшего риска, требующей дополнительных мониторинговых мероприятий и лекарственных интервенций с целью профилактики НМК.

Среди пациентов с ИИ больные с СД составляют от 33%. Эти пациенты несколько моложе и имеют больше сопутствующих заболеваний [44, 45]. Даже при контроле всех факторов риск инсульта у больных СД увеличивается на 22% в возрасте до 55 лет; увеличение числа факторов риска вне целевого диапазона повышает вероятность инсульта, максимально у лиц моложе 55 лет — в 6,23 раза. Наиболее значимыми предикторами инсульта являются повышенный уровень гликированного гемоглобина (НbA_1c) и систолического артериального давления, большая длительность СД, низкая физическая активность и фибрилляция предсердий. Повышение уровня HbA_1c — наиболее сильный предиктор инсульта [46]. Частота постинсультных КН у больных с СД2 повышается в 5,8 раза (ОР = 5,83 (2,07–16,41)) [47]. Отмечается повышение вероятности развития повторного НМК на фоне сопутствующего СД (OР = 1,50 (1,36–1,65)) [48]. Вероятность повторных событий одинаково высока для предиабета и СД, что указывает на вовлечение в сосудистые процессы уже на ранних стадиях нарушения обмена углеводов [49].

Наличие СД оказывает влияние не только на риск, но и на течение и исход НМК. В ходе работ, проведённых в РЦНН, у лиц с СД по сравнению с пациентами без СД подтверждены значимо худшие результаты госпитального периода инсульта (оценки по шкале инсульта Национального института здоровья — 6 (4–10) vs 4 (1–8); р = 0,03; чаще отмечены отсутствие улучшения и нарастание неврологического дефицита (21,6 vs 7%; р = 0,02) и незначительное улучшение (13,7 vs 4,7%; р = 0,004). Результат восстановления функциональной независимости был также хуже при наличии СД2 (по модифицированной шкале Ренкина — 3 (1–4) vs 2 (0–3) балла; р = 0,02), а доля пациентов, достигших результата 0–2 баллов, на фоне СД2 была меньше (46 vs 72%), что подчёркивает социальную значимость метаболической коморбидности в проблеме НМК [34, 50].

Согласно нашим данным, развитие острых НМК у больных СД2 сопровождается гипергликемией (9,1 (7,1–12,0) ммоль/л), повышением уровня HbA_1c (7,8 (6,8–9,6)%), причём значения 8% и более выявлены у 34% пациентов, что свидетельствует о роли неудовлетворительного гликемического контроля в генезе сосудистой патологии мозга и подтверждает значимость и важность его коррекции в превентивных целях [51].

Продемонстрировано негативное влияние не только гипер-, но и гипогликемии, накопления конечных продуктов гликирования (КПГ) на прогноз и восстановление больных с НМК. Показано, что такие параметры, как длительность заболевания СД, уровень HbA_1c и гликемии статистически значимы для формирования большей инвалидизации. Вероятность неблагоприятного исхода НМК (mRs ≤ 3) увеличивалась при значениях HbA_1c ≥ 7, что подтверждает целесообразность достижения целей гликемического контроля. Разработан алгоритм оценки углеводного обмена и формирования прогноза у больных в острейшем периоде инсульта [32, 50].

Метаболические расстройства оказывают влияние на КН. Выделяют группы факторов риска КН при СД, в том числе генетические:

• классические (старший возраст, низкий уровень образования, депрессия, малоподвижный образ жизни, курение, семейный анамнез);
• ассоциированные с диабетом (гипо- и гипергликемия, гиперинсулинемия, ретинопатия, нефропатия, большая длительность СД);
• сосудистые (АГ, дислипидемия, НМК, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое заболевание нижних конечностей);
• генетические (аллель E4 ApoE, генотипа гаптоглобина-1-1 и генотип рецептора конечных продуктов гликирования Gly/Ser) [52].

Проведённое нами исследование обнаружило паттерн изменений при сосудистой патологии мозга и СД2, который проявляется одновременным нарушением углеводного обмена и нейрокогнитивной дисфункцией, сопровождающейся нейрофизиологическими и нейровизуализационными изменениями. Подобная коморбидность характеризуется не только расстройствами памяти и внимания, но и значительным нарушением управляющих функций мозга, а регуляторная недостаточность проявляется в первую очередь инертностью психических процессов, расстройствами эмоционально-волевой сферы. Качество гликемического контроля оказывает влияние на результаты оценки когнитивных функций. Обнаружена не только взаимосвязь клинических, нейрофизиологических и метаболических характеристик, но и возможность диагностики субклинических проявлений нарушения функциональной активности ЦНС у больных хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга на фоне СД. Особую значимость раннему выявлению и терапии КН у данной категории больных придаёт тот факт, что СД, как никакое другое заболевание, требует от пациента активного участия в контроле и лечении [53].

Вопросы приверженности лечению важны для достижения клинического результата, особенно у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями. Пациенты с цереброметаболическими проблемами продемонстрировали неполную или малую приверженность в разных аспектах терапевтического воздействия. Так, отмечена низкая приверженность терапии у 10,3% больных без СД и у 34,4% при наличии СД2 (р = 0,001). Параметры ожирения, определяемые не только по ИМТ, но и по окружности талии, имели значимую обратную связь с приверженностью модификации образа жизни и общей приверженностью лечению. Согласно разработанной модели определения низкого комплаенса, при одновременном наличии СД2 и АГ следует ожидать снижение приверженности медицинскому сопровождению более чем у 20% пациентов. Обнаружена мультифакториальная взаимосвязь аспектов приверженности лечению с клиническим течением сосудистого заболевания, наличием маркеров риска метаболических девиаций, приводящая к формированию «порочного круга»: неудовлетворительный метаболический контроль → ЦВЗ → КН → низкая приверженность [54].

В аспекте возраст-зависимой патологии головного мозга следует подчеркнуть, что СД является моделью ускоренного церебрального старения, что ещё больше повышает риск развития связанных с возрастом дегенеративных и сосудистых заболеваний нервной системы. Одним из суррогатных биомаркеров старения может служить разница в возрасте белого вещества головного мозга, которая представляет собой дельту между результатом инструментальной оценки возраста белого вещества (на основе диффузионно-взвешенных МРТ-изображений) и хронологическим возрастом. Среди всех факторов риска наиболее сильно связан с увеличением такой разницы СД2 (1,39 года; p < 0,001), за которым следуют АГ и курение. Наличие СД2 может ассоциироваться с диффузной атрофией головного мозга, а также изменением функциональной коннективности и снижением перфузии головного мозга.

Атеросклероз церебральных артерий является ведущим процессом в спектре подтипов сосудистой патологии мозга. Результаты серии исследований, проведённых в РЦНН, подтвердили большую частоту прогрессирования атеросклероза церебральных сосудов при наличии СД2. Так, ультразвуковая оценка брахиоцефальных артерий обнаружила, что распространённость процесса с вовлечением различных бассейнов выражена больше у пациентов с комбинированными цереброметаболическими нарушениями [35]. Прогрессирование атеросклероза в системе внутренней сонной артерии сопряжено также с выраженными изменениями биомаркеров воспалительной реакции сосудистой стенки и неоангиогенеза — липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2), фактора некроза опухоли-α и фактора роста эндотелия сосудов, более высокими значениями гликемии. В свою очередь, прогрессирование атеросклеротического поражения каротидной системы в 50% случаев сопровождалось появлением новой или ухудшением имеющейся неврологической симптоматики [36].

При метаболических расстройствах регистрируется агрессивный атеросклеротический процесс, что отражается в превалирующей частоте атеротромботических подтипов НМК и выявлении стенозов церебральных артерий высокой градации. Одновременная оценка состояния углеводного и липидного обмена с вычислением индекса «триглицериды–глюкоза» у больных с острыми и хроническими формами НМК позволила не только выявить низкую чувствительность к инсулину у этой категории больных, но и показала значимость глюкозолипотоксичности в формировании гемодинамически значимых стенозов, развитии и прогнозе ЦВЗ [35, 37, 50]. В проспективном исследовании у больных сосудистыми заболеваниями мозга с проведением фокусированного анализа случаев со стенозом более 50% одной из внутренних сонных артерий обнаружено, что наличие метаболического синдрома чаще ассоциировалось с развитием стенозов высокой степени (70–99%). У больных с СД2 и симптомными стенозами в 87,5% случаев отмечалось наличие стенозов высокой степени. По ультразвуковым характеристикам у пациентов, коморбидных по СД2, преобладали гиперэхогенные атеросклеротические бляшки, в том числе с участками кальциноза.

Цикл исследований по церебральному атеросклерозу позволил предложить модель биомаркерной оценки атерогенного потенциала у пациентов с ишемическими НМК и коморбидным СД2, включающую маркеры липидного спектра, дисфункции эндотелия, воспаления, гемостазиологические параметры и адипокины. К проатерогенным показателям отнесены уровни высокочувствительной гиператерогенной малой плотной субъединицы липопротеинов низкой плотности, общего холестерина, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, NO₂–, NO₃–, эндотелина-1, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, фактора роста эндотелия сосудов А, тромбоцитарного фактора роста ВВ, фактора некроза опухолей-α, интерлейкина (ИЛ)-1β, С-реактивного белка, ИЛ-6. Категорию антиатерогенных факторов составили липопротеин (а), липопротеины высокой плотности, NO, тканевый активатор плазминогена, адипонектин. Эта технология определения прогрессирования церебрального атеросклероза на основе изучения биомаркеров атерогенеза используется для оптимизации диагностических подходов и тактики терапии пациентов с цереброметаболическими нарушениями [55, 56]. Продолжается поиск новых биомаркеров в условиях эпидемического роста метаболических болезней, который направлен на стратификацию больных высокого риска и имеет клинический потенциал.

Важным подтверждением неблагоприятного влияния сопутствующих метаболических факторов на течение и прогрессирование церебрального атеросклероза явились морфологические исследования биоптатов атеросклеротических бляшек, изъятых во время профилактической каротидной эндартерэктомии. При морфологическом исследовании чаще выявляются критический атеростеноз, активное течение атеросклероза, преобладание больших очагов атероматоза и количества липофагов в составе атеросклеротической бляшки, явления очагового фиброза с кальцинозом в средней оболочке артерий [57].

Механизмы развития цереброметаболических расстройств

Одновременный эпидемический рост распространённости метаболических нарушений, заболеваемости ожирением и СД неизбежно негативно влияют на результат усилий мирового сообщества по борьбе с сосудистой патологией мозга.

Современные знания позволяют рассматривать мозг как многофункциональный эндокринный орган, который осуществляет регуляцию нервных и эндокринных процессов, обеспечивая развитие и координацию систем организма. Ожирение представляет собой комплекс первично адаптивных, а по мере прогрессирования болезни — патологических изменений, запускаемых нарушением каскада сигналов в условиях избыточной энергетической ценности поступающей пищи. Важная роль отводится инсулину. Церебральный инсулиновый сигналинг участвует в сложном межорганном перекрёстном взаимодействии, организуя распределение питательных веществ путём регулирования аппетита, липолиза, секреции и поглощения триглицеридов, метаболизма аминокислот, термогенеза и выработки глюкозы в печени. В конечном итоге это защищает организм от эктопического отложения липидов, липотоксичности и гипергликемии [58–60].

Профилактика гипогликемии является ключом к выживанию. Резистентность мозга к инсулину можно понимать как физиологическую адаптацию для поддержания эугликемии путём увеличения липолиза и увеличения выработки глюкозы печенью — процесса, критически важного для выживания в условиях дефицита питательных веществ. Переедание быстро вызывает резистентность мозга к инсулину, которая выступает в качестве ключевого актора метаболических заболеваний и СД2 [60].

Инсулинорезистентность, хроническая гипергликемия и дислипидемия запускают каскад изменений, включая образование атерогенных липопротеинов низкой плотности, КПГ и активацию провоспалительных сигналов, которые воздействуют на артериальную стенку, провоцируя и потенцируя атеросклеротическое поражение. Многочисленные компоненты, характеризующие метаболическое нездоровье, приводят к широкому спектру последствий, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, нейровоспаление, сосудистую патологию, нейродегенерацию и КН [61, 62]. Повреждение мозга ассоциировано с процессом воспаления, в том числе в рамках метавоспаления — хронического системного нарушения, вызванного ожирением. Этот путь является основным патофизиологическим механизмом, ведущим к возникновению, прогрессированию и тромботическим осложнениям атеросклероза и сосудистых расстройств [63]. При метавоспалении внешние или эндогенные факторы могут действовать, стимулируя мембранные или цитоплазматические рецепторы моноцитов, макрофагов, нейтрофилов или дендритных клеток. Они могут вызывать олигомеризацию инфламмасом и активировать макромолекулу NLRP3 [64]. ИЛ-1β и ИЛ-18, генерируемые активацией NLRP3-каспазы, входят в петлю самоусиления и также вызывают генерацию ИЛ-6 макрофагами. ИЛ-6 стимулирует гепатоциты к выработке С-реактивного белка, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена, высвобождая их системно и опосредуя склонность к тромбозу. ИЛ-6 напрямую потенцирует другой протромботический путь, опосредованный мембранным рецептором JAK1/TYK2, что приводит к тромбоцитозу и прокоагулянтным изменениям [65].

Основная нагрузка функционирования системы гемостаза приходится на микрососудистое русло, в том числе в сосудах головного мозга. Важная роль протромботических изменений в развитии сосудистой патологии мозга продемонстрирована в фундаментальных работах РЦНН [66–71]. На фоне сопутствующего метаболического синдрома у больных с острыми и хроническими НМК отмечаются значимые нарушения в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза, изменения микрореологических характеристик крови как исходно, так и в динамике заболевания, повышенные значения вязкости крови, фибриногена, гематокрита, агрегационной активности тромбоцитов и ухудшение деформируемости эритроцитов [31, 72].

Важный вклад в вышеуказанные изменения гемореологии и гемостаза вносит гипергликемия [73, 74]. Повышение образования КПГ сопровождается активацией тромбоцитарного звена гемостаза, угнетением фибринолиза и способствует формированию протромбогенного потенциала крови. Уровни КПГ ассоциированы с агрегацией тромбоцитов с АДФ (r = 0,418) и отрицательно связаны с фибринолитической активностью (r = –0,427) и индексом фибринолиза (r = –0,360) [73].

Нами подтверждена значимость избыточного интраабдоминального отложения жира, которая патогенетически связана с метавоспалением, в формировании изменений системы гемореологии и гемостаза у больных с сосудистой патологией мозга. Увеличение объёма висцерального жира не только оказывает негативное влияние на метаболические показатели, но и сопровождается протромбогенными изменениями крови. Площадь висцерального жира взаимосвязана с уровнем фибриногена (r = 0,830), фактора фон Виллебранда (r = 0,250), фактора свёртывания крови VIII (r = 0,321), агрегацией тромбоцитов под влиянием адреналина (r = 0,780), протеина S (r = 0,532); отмечена обратная взаимосвязь с уровнем тканевого активатора плазминогена (r = –0,370) и соотношением тканевый активатор плазминогена/ингибитор тканевого активатора плазминогена (r = –0,3). Полученные данные об изменениях в системе гемореологии и гемостаза при ЦВЗ во взаимосвязи с изменениями состава тела свидетельствуют о значении абдоминального ожирения в формировании протромботических и прокоагулянтных изменений у больных с ЦВЗ [26]. Обнаруженные взаимосвязи между параметрами гемостаза и характеристиками жировой ткани раскрывают механизмы реализации факторов риска в развитии сосудистой патологии головного мозга.

Функциональные и структурные церебральные нарушения в условиях метаболической нагрузки

В условиях, когда повреждающие стимулы являются хроническими, как это происходит при ожирении, метаболическом синдроме и СД2, наблюдается персистирующий репаративный процесс с ремоделированием. Мозг подвергается астроглиозу [61]. Метаболическое нейровоспаление — хроническое асептическое воспаление, характеризующееся системными изменениями, связанными с повышением уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-18), активацией микроглии, а также изменением регуляции образования инфламмасомы NLRP3 [75]. Гипоталамическое нейровоспаление, вызывающее глиоз и нейрональную смерть [75], может быть основано в том числе на эффектах лептина и инсулина, а также факторов, которые могут действовать через систему проопиомеланокортина [76]. В свою очередь, гипоталамическое нейровоспаление модулирует контроль над чувством сытости, тем самым способствуя развитию ожирения [77], формируя замкнутый круг церебральных и метаболических нарушений. При длительно текущем нейровоспалении нарушаются существующие защитные барьеры, что приводит к развитию нейродегенеративных изменений. Люди с ожирением подвержены большему риску КН, сосудистой деменции, болезни Альцгеймера, а также болезней Паркинсона и Гентингтона [78].

Результаты проведённых в РЦНН исследований свидетельствуют о негативном влиянии хронической гипергликемии на состояние белого вещества полушарий большого мозга, что реализуется через механизмы непосредственного повреждения вещества мозга и сосудов микроциркуляторного русла [79]. Определён вклад инсулинорезистентности и глюкозолипотоксичности в клиническую манифестацию структурных изменений головного мозга при хронических НМК и сформировано представление о неблагоприятном цереброметаболическом статусе, который включает клинические, нейровизуализационные и лабораторные характеристики пациентов.

Цереброметаболическое здоровье

В ходе комплекса исследований, основанных суммарно на более чем 5500 наблюдений пациентов с сосудистой патологией мозга, были подробно изучены её различные аспекты в контексте метаболических нарушений. Обнаружены и изучены взаимосвязи ожирения, СД2, метаболического синдрома с церебральным макро- и микрососудистым повреждением, протромботическими изменениями, клиническим течением и прогнозом острых и хронических НМК, определён комплекс биомаркеров сосудистого и церебрального повреждения. Анализ состояния нейронауки и результатов собственных исследований позволил синтезировать единый концептуальный подход к проблеме цереброметаболического здоровья.

Концепция цереброметаболического здоровья ключевым положением определяет центральную роль головного мозга в управлении обменными процессами, а также наличие механизмов регуляции деятельности церебральных структур со стороны метаболически активных систем организма с помощью вегетативных и гуморальных сигналов. Функционирование головного мозга неразрывно сопряжено с метаболизмом, сигнальные пути, связанные с поступлением и аккумуляцией энергетических субстратов, оказывают воздействие на нервную и сосудистую системы, а механизмы возникновения метаболических и неврологических расстройств тесно переплетены.

При цереброметаболических расстройствах развитие и прогрессирование поражений головного мозга связано с вовлечением сосудов различного диаметра, изменениями системы геморелогии и гемостаза, мета- и нейровоспалением, нейродегенерацией, которые ассоциированы с избыточным адипогенезом, дислипидемией, дисгликемией и нарушением проницаемости гематоэнцефалического и гематоневрального барьеров, что результирует развитием ЦВЗ, церебральной микроангиопатии и КН с возможным вовлечением периферической нервной системы.

Сформировано представление о двунаправленной связи между церебральными и метаболическими нарушениями. Таким образом, вместо того, чтобы рассматривать сосудистую патологию мозга и метаболические заболевания как отдельные процессы, необходимо оценивать их взаимовлияние в рамках единой парадигмы. Разработка методов предотвращения и лечения сосудистой патологии мозга в современных условиях требует новой стратегической концепции сохранения цереброметаболического здоровья, в контексте которой рассматривается ассоциация метаболических нарушений и сосудистых заболеваний мозга. Значимость последствий нарушения цереброметаболического здоровья для медицины и общества требует комплексных стратегий как массовой, так и персонифицированной профилактики на различных этапах жизни человека.

Понятие «нарушения цереброметаболического здоровья» определяет взаимодействие комплекса метаболических факторов риска, функциональных и органических изменений церебрального макро- и микрососудистого русла и структур головного мозга, что оказывает влияние на заболеваемость острыми и хроническими НМК и КН, определяет худшие исходы и смертность. Имплементация термина отражает прочную взаимосвязь механизмов развития метаболических и церебральных расстройств и служит корректировке как популяционных, так и пациент-ориентированных стратегий лечения заболеваний головного мозга, мер первичной и вторичной профилактики.

Расстройство цереброметаболического здоровья — прогрессирующее нарушение деятельности центральной нервной системы, инициируемое неблагоприятным средовым воздействием в условиях генетической предрасположенности, избыточного поступления энергетических субстратов и нарушения центральной регуляции энергетического баланса, что приводит к избыточному отложению жировой ткани с усилением системной и церебральной инсулинорезистентности, развитием нейровоспаления, а также окислительного стресса. Синергическое повреждающее воздействие метаболических факторов риска (АГ, дислипидемии и гипергликемии) имеет единый вектор и реализуется в поражении церебральных артерий разного диаметра совокупно с увеличением потенциала тромбообразования. Прогрессирование процесса приводит к развитию острых и хронических НМК, церебральной микроангиопатии, нейрокогнитивных расстройств и, в конечном счёте, инвалидизации и/или гибели пациента. Концепция этапности нарушений цереброметаболического здоровья отражает стадийность патофизиологического процесса, прогредиентное прогрессирование расстройств, приводящее к церебральной дисфункции, определяет важность и таргетность вмешательства на всех этапах для обеспечения мер профилактики и лечения сосудистых заболеваний головного мозга (рис. 1, табл. 1).

 

Рис. 1. Последовательность развития цереброметаболических нарушений.

 

Таблица 1. Стадии цереброметаболических нарушений

Стадия	Описание	Характеристика
Стадия 0	Нет метаболических расстройств и клинических проявлений ЦВЗ	Отсутствие факторов риска: -  нормальная окружность талии (с учётом расы, пола); -  ИМТ < 25 кг/м2; -  отсутствие нарушений углеводного обмена (отсутствие СД или предиабета); -  отсутствие дислипидемии; -  отсутствие АГ
Стадия 1	Стадия факторов риска ЦВЗ	Стадия метаболически нездорового ожирения — ожирение + факторы риска: -  абдоминальное ожирение: окружность талии ≥ 88/102 cм у женщин/мужчин (для азиатов ≥ 80/90 cм у женщин/мужчин) плюс 2 или более критерия: -  АГ; -  инсулинорезистентность; -  гиперхолестеринемия; -  гипертриглицеридемия; -  гипергликемия: СД или предиабет (нарушенная гликемия натощак/нарушенная толерантность к глюкозе)
Стадия 2	Стадия макро- и микроангиопатии	Атеросклероз брахиоцефальных артерий, интракраниальный атеросклероз, церебральная микроангиопатия, изменения системы гемореологии и гемостаза
Стадия 3	Манифестное ЦВЗ	Острые НМК, хронические ЦВЗ, КН

 

Понятие цереброметаболического здоровья служит целям формирования общей картины многообразия обменно-метаболических процессов, ассоциированных с патологией нервной системы. В первую очередь это ЦВЗ ввиду большей распространённости и тяжести последствий. Вместе с тем методологические преимущества подобного подхода — интегративный подход, мультидисциплинарность, диверсификация мер профилактики, этапность диагностики и персонификация терапии — не могут не затронуть и другие социально значимые расстройства (нейродегенеративные, демиелинизирующие, аутоимунные и др.) нервной системы.

Заключение

Синдемия ожирения и СД лежит в основе прогрессирующего роста ЦВЗ, оказывая воздействие на основные механизмы патогенеза сосудистой патологии мозга. Отсутствие значимого успеха в профилактике спектра ЦВЗ на фоне агрессивного роста распространённости метаболических нарушений требует пересмотра подходов к проблеме на национальном уровне. Как стратегии высокого риска, так и общепопуляционные стратегии профилактической медицины должны дополнять друг друга [80].

Перспективные направления изучения проблемы сохранения цереброметаболического здоровья:

• профилактика ЦВЗ у лиц с нарушениями углеводного, липидного обмена и гемостаза;
• мультисистемные взаимосвязи цереброметаболических расстройств и других эндокринных органов: эффекты оральных контрацептивов и менопаузальной гормональной терапии в развитии инсульта, гипогонадизм, заболевания щитовидной железы, изменения регуляции оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники и др.);
• поиск мер, направленных на сохранение когнитивного здоровья (исследования инновационных препаратов с предполагаемым метаболическим и нейропротективным вектором влияния).

Пути преодоления объективной сложности проблемы цереброметаболических нарушений:

• разработка алгоритмов мультидисцилинарного взаимодействия в борьбе за сохранение цереброметаболического здоровья в российской популяции;
• поиск инновационных подходов к церебропротекции с учётом знаний в области метаболизма мозга, в том числе с помощью искусственного интеллекта, нейромодуляции и других инновационных технологий.

Проблема сохранения цереброметаболического здоровья и полноценной жизни членов общества приобретает популяционный характер, что детерминирует необходимость интеграции в стратегии популяционных и персонифицированных мер предотвращения и лечения заболеваний головного мозга.

 

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешних источников финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов: Танашян М.М. — разработка концепции, планирование и проработка исследования, экспертная оценка, финальная корректировка текста рукописи; Антонова К.В. — разработка концепции, планирование и проработка исследования, написание и научное редактирование текста рукописи.

Source of funding. The study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Author contribution: Tanashyan M.M. — development of the concept, planning and elaboration of the research, expert assessment, final correction of the text of the manuscript; Antonova K.V. — development of the concept, planning and elaboration of the research, writing and scientific editing of the text of the manuscript.

 

¹ Global burden of disease, injuries, and risk factors study. URL: https://www.healthdata.org/research-analysis/about-gbd

² IDF Diabetes Atlas 2025. URL: https://diabetesatlas.org/resources/idf-diabetes-atlas-2025/

Об авторах

Маринэ Мовсесовна Танашян

Российский центр неврологии и нейронаук

Email: kseniya.antonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5883-8119

доктор медицинских наук, профессор, акад. РАН, зам. директора по научной работе, рук. 1-го неврологического отд. Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Ксения Валентиновна Антонова

Российский центр неврологии и нейронаук

Автор, ответственный за переписку.
Email: kseniya.antonova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2373-2231
Scopus Author ID: 7004672742

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник 1-го неврологического отд. Института клинической и профилактической неврологии

Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, д. 80

Список литературы

Дополнительные файлы