Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy Induced by Immune Checkpoint Inhibitors: Case Reports

Full Text

Введение

Одним из путей уклонения раковых клеток от противоопухолевого иммунитета является повышение экспрессии иммунных контрольных точек и их лигандов, участвующих в регуляции сигнальных путей, которые влияют на выраженность и длительность иммунного ответа, а также толерантность иммунных клеток к собственным антигенам. Помимо классической химиотерапии, прогресс в разработке и внедрении в лечение иммунотерапии с применением ингибиторов контрольных точек (ИКТ) у онкологических пациентов привёл к появлению нового класса неврологических осложнений, о которых зачастую не осведомлены неврологи и онкологи. Это разновидность моноклональных антител для лечения метастатических злокачественных опухолей и меланомы, которые повышают естественную противоопухолевую защиту организма [1, 2]. С каждым годом увеличивается опыт применения данных препаратов, и в настоящее время наиболее изученными молекулами ИКТ являются антитела к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному протеину 4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, CTLA-4) — препараты ипилимумаб и тремелимумаб; к белку запрограммированной клеточной гибели-1 (programmed cell death protein, PD-1) — препараты ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб и достарлимаб, и его лигандам (programmed cell death ligand PD-L1, PD-L2) — препараты атезолизумаб, дурвалумаб. Чаще используют монотерапию, реже комбинированную терапию: сочетание анти-PD-1- и анти-CTLA-4-препаратов [3]. Активация лимфоцитов и восстановление противоопухолевого иммунного ответа происходят вследствие блокировки сигнальных путей ИКТ [1, 4]. Однако PD-1/PD-L1 и CTLA-4 широко экспрессируются не только раковыми клетками, но и другими типами клеток, в результате чего при их подавлении может возникать широкий спектр аутоиммунных реакций. Неврологические нежелательные явления (ННЯ) развиваются приблизительно у 1–6% пациентов, получающих ИКТ, и затрагивают как периферическую, так и центральную нервную систему [5]. Большинство ННЯ были зарегистрированы в 2017–2018 гг. (61–78% случаев), что, очевидно, связано с существенным увеличением применения ИКТ в последние годы [6]. Описание ННЯ необходимо не только для своевременной коррекции терапии у онкологических пациентов, но и для накопления знаний у врачебного сообщества.

В данной статье нами представлены 2 клинических случая дизиммунной нейропатии на фоне применения пембролизумаба и ниволумаба у пациентов с метастатической меланомой кожи. Развитие хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП) обычно связывают с другими причинами, например, с респираторно-вирусным заболеванием, оперативным вмешательством, беременностью, вакцинацией и др. В наших случаях PD-1-препараты явились триггером для запуска иммунного ответа, который привёл к развитию ХВДП.

Клинический случай 1

Пациент Ф., 73 года, с меланомой кожи головы и шеи получал ниволумаб, 10 инъекций по 3 мг/кг в суммарной дозе 2610 мг. Первые симптомы в виде жжения в ступнях появились после проведения 9 инъекций. В течение 1,5 мес после 10 инъекций стали беспокоить боли в кистях, появилась слабость в ногах. Ниволумаб был отменён. Через 4 мес после последней инъекции перестал самостоятельно передвигаться, не мог повернуться в постели без посторонней помощи. При осмотре — вялый тетрапарез до плегии в стопах, отсутствие сухожильных рефлексов, гипостезия болевой чувствительности на кистях, на ногах от колена, отсутствие вибрационной чувствительности, атрофии дистальных и проксимальных мышц рук и ног.

По данным электронейромиографии (ЭНМГ), выполненной на аппарате «Нейрософт 4 МВП микро» с соблюдением температурного режима не менее 32ºС, выявлено отсутствие регистрации сенсорных и моторных ответов с нижних конечностей, с верхних конечностей получены однонаправленные изменения — низкоамплитудные М-ответы со снижением скорости проведения по ним до 27,1 м/с (норма более 50 м/с), увеличение темпоральной дисперсии ответа по срединному нерву на 68% (рис. 1). Сенсорные ответы с рук не регистрировались. Игольчатая электромиография (ЭМГ) выявила бурную денервационную спонтанную активность в мышцах голени и предплечий и умеренно выраженную — в проксимальных мышцах конечностей. Клиническая картина и параметры ЭМГ отвечали критериям для ХВДП [7]. Рутинные анализы крови не показали отклонений от нормы, мы не располагали данными люмбальной пункции в связи с отказом от процедуры. Пациенту назначен метилпреднизолон по ежедневной схеме в дозе 80 мг в течение 1 мес с последующим снижением дозы до полной отмены, а также коррекция нейропатического болевого синдрома прегабалином в дозе 600 мг/сут. На фоне терапии наблюдалась стойкая положительная динамика в виде восстановления разгибания стоп до 3 баллов по шкале MRC (Medical Research Council) [8].

 

Рис. 1. Снижение скорости проведения на предплечье пациента Ф. при тестировании срединного нерва до 27,1 м/с (норма > 49 м/с), увеличение терминальной латентности до 9,1 мс (норма < 4,4 мс). Длительность негативной фазы проксимального моторного ответа 18,7 мс. Дисперсия проксимального моторного ответа. Снижение амплитуды дистального моторного ответа до 1,1 мВ (норма > 4 мВ).

Fig. 1. Decreased conduction velocity in the median nerve in the forearm of patient F. to 27.1 m/s (normal range: > 49 m/s), prolonged distal latency to 9.1 ms (normal range: < 4.4 ms). Negative phase of proximal motor response lasted 18.7 ms. Dispersion of proximal motor response. Amplitude of distal motor response decreased to 1.1 mV (normal range: > 4 mV).

 

Клинический случай 2

Пациент С., 85 лет, получал пембролизумаб (2 мг/кг) по поводу меланомы кожи передней грудной стенки с метастазами в лёгкие, левую грудную железу, постоперационные рубцы. Всего проведено 5 инъекций в суммарной дозе 1000 мг. Первые симптомы появились через 2 нед после 4-го введения с возникновения болевого синдрома в мышцах бедер и нижней части спины интенсивностью по визуально-аналоговой шкале до 6 баллов, продолжающегося в течение 1 нед. После 5-го введения пембролизумаба появились жжение и парестезии в стопах с постепенным развитием тетрапареза. На момент осмотра: лёгкая дизартрия, арефлексия, периферический тетрапарез со снижением мышечной силы в мышцах: в дистальной мускулатуре рук и ног — до 3 баллов, в сгибателях бедра — до 2 баллов по шкале MRC [8]. Походка паретическая с использованием ходунков. Выпадение всех видов чувствительности в верхних и нижних конечностях по полиневритическому типу: в ногах до уровня колен, в руках до середины предплечья; гипералгезия кистей и стоп.

Из результатов стандартных лабораторных исследований можно выделить повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) до 871 ЕД/л, наличие в ликворе белково-клеточной диссоциации (цитоз 6 клеток/мм³, белок 2,019 г/л). По результатам ЭНМГ, выполненной на аппарате «Dantec Keypoint Focus» с соблюдением температурного режима не менее 32ºС, обнаружены признаки демиелинизации, соответствующие критериям для ХВДП [7].

Пример блока проведения в нетипичном месте по локтевому нерву представлен на рис. 2. При проведении игольчатой ЭМГ в дистальных мышцах нижних конечностей обнаружены единичная спонтанная активность и минимальные нейрогенные изменения параметров потенциалов двигательных единиц. Значимых отклонений по результатам МРТ головного мозга не выявлено. Пациенту проведён 1 сеанс плазмафереза с элиминацией плазмы 35 мл/кг, перенёс без осложнений, однако отмечал общую слабость, ввиду чего последующие сеансы не проводились. Подключён преднизолон перорально по альтернирующей схеме 70/35 мг в течение 4 мес с незначительной положительной динамикой в виде нарастания силы в сгибателях бедер, более уверенной походки. В остальном неврологический статус без динамики. На фоне лечения произошла нормализация уровня КФК.

 

Рис. 2. Наличие блока проведения 52,9% (в норме блок отсутствует) в нетипичном месте компрессии по локтевому нерву. Снижение амплитуды дистального моторного ответа до 5,1 мВ (норма > 6,0 мВ). Терминальная латентность 3,19 мс (норма < 3,3 мс).

Fig. 2. Conduction block of 52.9% (normal range: no block) in an atypical area of compression in the ulnar nerve. Amplitude of distal motor response decreased to 5.1 mV (normal range: > 6.0 mV). Distal latency was 3.19 ms (normal range: < 3.3 ms).

 

Суммарные данные по пациентам представлены в таблице.

 

Суммарные данные рассматриваемых случаев пациентов

Summarized patients’ data

Показатель | Parameter	Пациент Ф. | Patient F.	Пациент С. | Patient S.
Возраст, лет Age, years	73	85
Пол | Sex	Мужской | Male	Мужской | Male
Терапия ИКТ | ICI agent	Ниволумаб | Nivolumab	Пембролизумаб | Pembrolizumab
Число введений Number of infusions	10	5
Суммарная доза, мг Total dose, mg	2610	1000
Срок развития, нед Time to onset, weeks	18	4
ЭМГ стимуляционная NCS	Снижение СРВ более 30% более чем в 2 нервах Nerve conduction velocity decreased by 30% in more than 2 nerves	Блок проведения более 50% по локтевому нерву, отсутствие реализации F-волны по большеберцовым нервам Conduction block of more than 50% in the ulnar nerve, lack of F-wave in the tibial nerves
ЭМГ игольчатая Needle EMG	Спонтанная активность ++, нейрогенный тип изменений потенциалов двигательных единиц Spontaneous activity ++, neurogenic type of changes in motor unit potentials	Спонтанная активность +, минимальные нейрогенные изменения Spontaneous activity +, minimal neurogenic changes
Терапия Treatment	Глюкокортикостероиды Corticosteroids	Плазмаферез, глюкокортикостероиды Plasmapheresis, corticosteroids

 

Обсуждение

Мы представили описание двух редких случаев развития дизиммунной нейропатии по типу ХВДП после применения ИКТ. По данным литературы, поражение периферической нервной системы встречается в 2–5 раза чаще, чем осложнения со стороны центральной нервной системы [9]. По данным систематического обзора A. Johansen и соавт., на июнь 2018 г. из выбранных индексируемых баз данных была обнаружена 61 публикация о 85 пациентах, получающих ингибиторы PD-1, нейропатия наблюдалась в 23% случаев. При этом авторами отмечено большое число случаев с атипичной клинической картиной — сочетаниями миастении и миопатии, а также частыми сердечными/респираторными осложнениями, проксимальной слабостью (35%) и болью в мышцах (28%), что отмечалось в дебюте у пациента С. Описание и обсуждение подобных случаев осложнений ИКТ является важным для неврологической практики, поскольку смертность у данных пациентов остаётся высокой, несмотря на адекватное лечение, включая кортикостероиды и внутривенные иммуноглобулины [10].

Среднее время начала неврологических осложнений составляло около 12 нед после старта терапии ИКТ [11], которое отличалось у наших пациентов: в первом случае оно составило 18 нед (после 9-й инъекции ниволумаба с интервалом 2 нед), во втором случае — 14 нед (через 2 нед после 4-й инъекции пембролизумаба с интервалом 3 нед).

По представленным R. Ruggiero и соавт. результатам постмаркетингового 10-летнего анализа Европейской базы данных фармаконадзора на 2023 г., описано всего 12 случаев ХВДП из всех периферических нейропатий, регистрируемых чаще всего на фоне применения ниволумаба и пембролизумаба. Среди дизиммунных нейропатий встречались различные клинические варианты: синдром Миллера–Фишера, острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и др. При этом о случаях ХВДП, индуцированной применением ИКТ, сообщалось гораздо реже [12]. Имеется предположение о том, что пациенты с меланомой могут подвергаться более высокому риску развития демиелинизирующей полинейропатии, связанной с ИКТ, из-за эпитопов, общих для меланоцитов и шванновских клеток, поскольку они оба происходят из нервного гребня [13].

В обсуждаемых нами случаях клиническая картина представлена симметричным тетрапарезом с чувствительными нарушениями. По данным литературы, наиболее типичным проявлением дизиммунных нейропатий была симметричная слабость конечностей в 94% случаев, реже — вовлечение черепных нервов и бульбарные нарушения [10]. В обоих рассматриваемых случаях мы наблюдали демиелинизирующую нейропатию с вторичными аксональными изменениями. По результатам литературы, паттерны включали демиелинизацию (61%) и аксональные (27%) паттерны [11]. Мы располагали результатами ликвора только у пациента С., где была обнаружена белково-клеточная диссоциация. Исследование цереброспинальной жидкости в основном показало повышение уровня белка (97%) с лимфоцитарным плеоцитозом у 13 (36%) пациентов [14]. Мы не располагали данными об антителах к ганглиозидам у рассматриваемых нами пациентов, однако, по данным литературы, антитела были положительными только у 2 из 17 обследованных пациентов [14]. Среди краниальных нейропатий наиболее часто возникают паралич лицевого нерва и невралгия тройничного нерва, связанные с приёмом ИКТ [15]. В представленных нами случаях не обнаружено вовлечения черепных нервов. Также сообщалось о тонковолоконной или вегетативной нейропатии, приводящей к ортостазу, ангидрозу, нарушению моторики желудочно-кишечного тракта и/или задержке мочи [16], что не наблюдалось у наших пациентов. Развитие преимущественно демиелинизирующей полинейропатии при применении ИКТ отличает её от аксональной формы, возникающей при применении классической химиотерапии [17].

Развитие ХВДП на фоне применения ИКТ сопровождается в наших случаях нейропатическим болевым синдромом: у пациента Ф. — в дебюте заболевания, у пациента С. — после исчезновения мышечной боли, что описывалось как уникальность проявления и ранний симптом при ХВДП в 2 клинических случаях комбинированного применения ипилимумаба и ниволумаба у пациентов с метастатической меланомой [18] и не характерно для классической ХВДП.

На сегодняшний момент причины, по которым у отдельных пациентов развиваются ННЯ, неизвестны, в последнее время всё чаще иммунотоксичность связывают с изменениями в микробиоме кишечника [19]. Остаётся также интересным факт повышения у пациента С. уровня КФК, ранее описанный только у 3 пациентов, у которых уровень КФК выше 1000 ЕД/л с оверлап-синдромами сочетался с миастенией, полинейропатией и миозитом [11]. Также чаще всего возрастание КФК наблюдалось при изолированном миозите или при комбинации миозита и миастении [20]. Однако в нашем случае мы не можем утверждать о развитии миозита по полученным данным у пациента С., т.к. не был обнаружен текущий процесс в проксимальных мышцах и при исследовании в динамике показатели КФК нормализовались достаточно быстро, что, скорее, подтверждает случайность обнаруженных изменений. Остаётся дискутабельным вопрос, может ли лечение аутоиммунных ННЯ приостановить эффективность иммунотерапии рака, что требует наблюдения в динамике за данной группой пациентов.

Заключение

Несмотря на то, что неврологические осложнения на фоне применения ИКТ редки, они могут быть серьёзными и даже угрожающими жизни, что подчёркивает необходимость постоянного мониторинга пациентов, которые получают данное лечение. Опорным диагностическом пунктом в данных случаях является наличие курсов терапии ИКТ в анамнезе и изменения при ЭНМГ. Описанные нами, а также представленные в источниках литературы случаи поддерживают гипотезу о том, что белки компактного миелина, вероятнее всего, являются основной мишенью при нейропатии, связанной с ИКТ, особенно при применении препаратов класса PD1. Дизиммунные нейропатии, вызванные приёмом ИКТ, неотличимы по клиническим и нейрофизиологическим признакам от классической формы дизиммунных нейропатий, особенностью которых может быть нейропатическая боль. Это требует дальнейшего изучения данных проявлений на большей когорте пациентов. Важными направлениями лечения ННЯ являются прекращение введения ИКТ и подбор альтернативного препарата на основании решения онкоконсилиума, а также назначение иммуносупрессивной терапии [21].

About the authors

Olga A. Tikhonova

Immanuel Kant Baltic Federal University

Author for correspondence.
Email: offelia78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1796-0193

neurologist, functional diagnostics doctor, postgraduate student, assistant Department of Psychiatry and Neurosciences

Russian Federation, Kaliningrad

Dmitry S. Druzhinin

Yaroslavl State Medical University

Email: offelia78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6244-0867

D. Sci. (Med.), assistant, Department of nervous diseases with medical genetics and neurosurgery

Russian Federation, Yaroslavl

Evgenia S. Druzhinina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: offelia78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1004-992X

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of neurology neurosurgery and medical genetics department named after academician L.O. Badalian, Faculty of pediatrics

Russian Federation, Moscow

Maria А. Rukosueva

Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: offelia78@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-5610-1839

clinical postgraduate student, Department of psychiatry and neurosciences

Russian Federation, Kaliningrad

References

Supplementary files