Phenotypes of COVID-19-associated dysautonomia in patients requiring veno-venous extracorporeal membrane oxygenation

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Background. Patients with novel coronavirus infection (COVID-19) receiving veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (VV-ECMO) are typically prone to hemodynamic disorders of various severity. Tachycardia, increased cardiac output, or arterial hypotension affect the effectiveness of VV-ECMO. One of the possible causes of hemodynamic disorders leading to ineffective VV-ECMO may be dysautonomia (DA), which refers to an imbalance of sympathetic and parasympathetic divisions of the autonomic nervous system (ANS). The development of DA in various critical conditions was described previously. Dysautonomia also develops in COVID-19 (COVID-19-associated DA), but it was studied only in stable non-ICU patients. The presented study focuses on COVID-19-associated DA in critical COVID-19 patients requiring VV-ECMO support.

The study was aimed at determining COVID-19-associated DA phenotypes, their impact on VV-ECMO effectiveness and disease outcomes.

Materials and methods. The study included 20 patients: 12 (60%) females, 8 (40%) males. The patients had an average age of 55 years. All the patients underwent 24-hour Holter monitoring with spectral analysis of heart rate variability (HRV) assessing low-frequency component of the spectrum (LF), the high-frequency component of the spectrum (HF), the LF/HF ratio on days 1, 3, and 5 of VV-ECMO. Diagnostic criteria for COVID-19-associated DA was a decrease in LF/HF < 2.28 or an increase in LF/HF > 6.94. The diagnostic criteria of predominant tone of sympathetic nervous system (sympathetic tone) was an increase in LF/HF > 6.94, while a decrease in LF/HF < 2.28 indicated predominant parasympathetic tone. Low sympathetic tone was determined by a decrease in LF < 15%, and an increase in LF > 40%. Low parasympathetic tone was determined by a decrease in HF < 15%, and an increase in HF > 25%. The criteria used were based on the results of previous studies.

The following parameters were registered in the study population: VV-ECMO weaning, duration of respiratory and VV-ECMO support, length of stay in the intensive care unit (ICU) and in hospital, and disease outcomes.

Results. COVID-19-associated DA was diagnosed in all the patients. LF/HF median value was 0.1. HRV spectrum parameters changed significantly over time: on day 5 of VV-ECMO support LF and HF values significantly decreased. The patients were divided into three groups according to the DA phenotype: group 1 (n = 4 [20%]) with normal sympathetic tone and high parasympathetic tone (nShP phenotype); group 2 (n = 14 [70%]) with low sympathetic tone and high parasympathetic tone (lShP phenotype); group 3 (n = 2 [10%]) with low sympathetic tone and normal parasympathetic tone (lSnP phenotype). The latter group was excluded from further statistical analysis due to the small sample size. In group 2, the mean HR was significantly higher compared with group 1. In group 1, VV-ECMO weaning was successful in 50% of cases, whereas in group 2 it was successful in 7.2% (p = 0.04).

Conclusions. To determine a dysautonomia phenotype, it is necessary to continuously monitor DA status in COVID-19 patients during VV-ECMO. Tachycardia in COVID-19 patients during VV-ECMO does not exclude the ANS imbalance with a significant predominance of parasympathetic tone over the sympathetic tone. It is this COVID-19-associated DA phenotype that is significantly associated with the unfavorable outcomes.

Full Text

Введение

Вирусная пневмония, вызванная новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), приводит к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у 8–15% пациентов [1]. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, при развитии у пациента с COVID-19 ОРДС, приводящего к прогрессирующим рефрактерным нарушениям газообмена, несмотря на использование протективной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), адекватной седации и миорелаксации, а также прон-позиционирования, необходимо инициировать процедуру вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (вв-ЭКМО) [2].

Для пациентов с COVID-19 и потребностью в проведении вв-ЭКМО характерны нарушения гемодинамики разной степени тяжести в виде гипо- и гипертензии, рефрактерной тахикардии, которые способны влиять на эффективность процедуры вв-ЭКМО, вызывая несоответствие собственного и искусственного минутного объёма кровообращения [3, 4]. Причиной нарушения гемодинамики у таких пациентов может стать дисавтономия (ДА) — дисбаланс симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС) [5]. ДА развивается у пациентов в критических состояниях, вызванных большим спектром заболеваний. У пациентов с COVID-19 также описана ДА (COVID-19-ДА) [6–8]. Объектом опубликованных ранее работ, посвящённых COVID-19-ДА, чаще являются стабильные, нереанимационные пациенты. В литературе нам не удалось найти исследований, посвящённых изучению COVID-19-ДА у реанимационных пациентов, находящихся в критических состояниях с необходимостью проведения вв-ЭКМО. Наше исследование посвящено именно этой проблеме.

Цель исследования — определение фенотипов COVID-19-ДА, их влияния на эффективность вв-ЭКМО и исходы заболевания.

Материалы и методы

Критерии включения в исследование:

  • возраст пациентов старше 18 лет;
  • подтверждённый диагноз COVID-19;
  • ОРДС с рефрактерными нарушениями газообмена;
  • необходимость проведения вв-ЭКМО.

Критерии исключения:

  • угнетение уровня бодрствования до атонической комы;
  • наличие постоянной или пароксизмальной формы фибрилляции/трепетания предсердий;
  • наличие синоатриальных блокад, синдрома слабости синусового узла, атриовентрикулярных блокад;
  • наличие желудочковой экстрасистолии высоких градаций по Лауну (IVa, IVб, V);
  • наличие искусственного водителя ритма;
  • наличие ДА, диагностированной до развития COVID-19.

Всем пациентам обеспечивали весь спектр необходимой медицинской помощи, утверждённой актуальными на момент лечения временными методическими рекомендациями Минздрава РФ по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 [9].

Пациентам при поступлении выполняли компьютерную томографию (КТ) лёгких на томографе «Aquilion Prime» («Toshiba») с последующей оценкой степени лёгочного повреждения. При развитии дыхательной дисфункции пациентам проводили респираторную поддержку аппаратом ИВЛ «SV300» («Mindray»), включавшую неинвазивную (нИВЛ: высокопоточная оксигенотерапия, масочная вентиляция) и инвазивную ИВЛ. С целью седации и миорелаксации по показаниям пациентам проводили продлённую внутривенную инфузию пропофола в дозе 4–12 мг/кг в час и рокурония бромида в дозе 0,3–0,6 мг/кг в час. При подозрении на развитие COVID-19-ДА начинали внутривенное или энтеральное введение β-блокаторов (эсмолол, метопролол в соответствующих дозах) и внутривенную инфузию α-симпатомиметика центрального механизма действия дексмедетомидина (ДММ) в дозе 0,7–1,4 мкг/кг в час. Такая терапия была предложена A. Rudiger и соавт. для коррекции ДА при сепсисе и получила название декатехоламинизации [20]. Сократительную способность миокарда и волемический статус оценивали с помощью трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате «MyLab 70» («Esaote»).

Показания к вв-ЭКМО [10]:

  • соотношение парциального давления кислорода артериальной крови и фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси (P/f) < 150 мм рт. ст., или
  • P/f < 60 мм рт. ст. в течение более 6 ч, или
  • P/f < 50 мм рт. ст. в течение более 3 ч, или
  • pH < 7,20 и парциальное давление CO2 в артериальной крови (PaCO2) > 80 мм рт. ст. в течение более 6 ч, или
  • P/f ≥ 150 мм рт., но pH < 7,20 при PaCO2 > 80 мм рт. ст. в течение более 6 ч.

Противопоказания к вв-ЭКМО [10]:

  • возраст пациента более 70 лет;
  • длительность ИВЛ до начала вв-ЭКМО более 10 сут;
  • невозможность канюляции;
  • противопоказания к использованию антикоагулянтной терапии;
  • сопутствующие неизлечимые заболевания в терминальной стадии.

ДА диагностировали при оценке вариабельности сердечного ритма (ВСР), анализируя данные суточной холтеровской электрокардиографии, полученной на аппарате «CardioMem CM 3000» («GE»). При проведении холтеровского мониторирования оценивали частоту сердечных сокращений (ЧСС), низкочастотные колебания, обусловленные тонусом симпатического отдела ВНС (LF), высокочастотные колебания, обусловленные преимущественно тонусом парасимпатического отдела ВНС (HF), и их соотношение.

Референсные значения мониторируемых показателей [11–14, 28–31]:

  • средняя ЧСС в течение 24-часовой записи — 60– 80 уд/мин;
  • LF, выраженный в процентном соотношении к общему частотному спектру записи, — 15–40%;
  • HF, выраженный в процентном соотношении к общему частотному спектру записи, — 15–25%;
  • LF/HF — 2,28–6,94.

Изменение LF/HF может свидетельствовать о наличии у пациента дисбаланса ВНС. Исследование ВСР позволяет определить фенотип ДА за счёт объективной оценки тонуса симпатического и парасимпатического отделов ВНС. Отклонение LF/HF от нормы в меньшую сторону указывает на преобладающий тонус парасимпатического отдела ВНС [31], в большую — симпатического отдела ВНС [31].

Пациентам проводили суточное холтеровское мониторирование с оценкой вышеперечисленных показателей в 1, 3 и 5-е сутки проведения вв-ЭКМО. При наличии значимых ошибок в холтеровском мониторировании, составляющих более 20% записи и затрудняющих оценку ВСР, результат исключали из дальнейшего анализа. Фиксировали факт отлучения от вв-ЭКМО, длительность респираторной терапии и вв-ЭКМО, длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и госпитализации, исходы заболевания.

Статистический анализ данных проводили при помощи программы «Statistica 12» («StatSoft»). Данные групп сравнивали при помощи метода Манна–Уитни, качественные признаки между группами — точного критерия Фишера, параметры внутри групп (зависимые параметры) — критерия Вилкоксона.

Результаты

Исследование было проведено на базе ОРИТ инфекционного корпуса НИИ СП им. Н.В. Склифосовского в период с сентября 2021 г. по февраль 2022 г. В исследование вошли 20 пациентов: 12 (60%) женщин и 8 (40%) мужчин с COVID-19, осложнённым развитием ОРДС, потребовавшим проведения вв-ЭКМО. Средний возраст пациентов — 55 лет. В табл. 1 представлена общая характеристика вошедших в исследование пациентов при их поступлении в ОРИТ до начала вв-ЭКМО.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов при поступлении в ОРИТ, до начала вв-ЭКМО

Table 1. General characteristics of patients included in the study at their ICU admission prior to VV-ECMO

Показатель | Parameter

Значения | Value

Возраст, лет | Age, years, Me (Q1; Q3)

55,00 (38,25; 60,00)

Пол, n (%) | Gender, n (%)

мужской | males

8 (40)

женский | females

12 (60)

Сопутствующие заболевания, n (%) | Concomitant diseases, n (%)

артериальная гипертензия | arterial hypertension

13 (65)

сахарный диабет | diabetes mellitus

3 (15)

хроническая сердечная недостаточность | chronic heart failure

2 (10)

Общие данные, Me (Q1; Q3) | General data, Me (Q1; Q3)

время от начала заболевания до поступления, сут

time from disease onset to admission, days

14,50 (11,00; 25,00)

время от поступления до начала вв-ЭКМО, сут

time from admission to VV-ECMO start, days

1,50 (1,00; 3,00)

время от начала заболевания до начала вв-ЭКМО, сут

time from disease onset to VV-ECMO start, days

17,50 (15,00; 28,75)

Респираторная поддержка, n (%) | Respiratory support, n (%)

нИВЛ | NIV

9 (45)

ИВЛ | invasive mechanical ventilation

11 (55)

Параметры газообмена (на фоне респираторной поддержки), Me (Q1; Q3)

Gas exchange parameters (with respiratory support), Me (Q1; Q3)

P/f

94,00 (89,25; 96,00)

SpO2, %

92,00 (62,75; 110,00)

Степень повреждения лёгких по данным КТ, n (%) | Lung injury CT score, n (%)

КТ-3 | CТ-3

4 (20)

КТ-4 | CТ-4

16 (80)

Осложнения, n (%) | Complications, n (%)

бактериальное воспаление | bacterial inflammation

11 (55)

сепсис | sepsis

3 (15)

септический шок | septic shock

1 (5)

Примечание. Me — медианa; Q1 — нижний квартиль; Q3 — верхний квартиль.

Note. Me — median; Q1 — lower quartile; Q3 — upper quartile.

 

COVID-19-ДА была диагностирована во всех наблюдениях. В табл. 2 представлена динамика параметров ВСР, отражающих баланс ВНС.

 

Таблица 2. Динамика показателей ЧСС и ВСР, Me (Q1; Q3)

Table 2. Changes in HR and HRV parameters, Me (Q1; Q3)

Показатель

Parameter

Срок проведения вв-ЭКМО, сут | VV-ECMO duration, days

1

3

5

n

20

20

19

ЧСС в течение 24-часовой записи, уд/мин 24 h HR, bpm

84,50 (77,50; 97,75)

83,50 (75,00; 98,75)

84,00 (65,00; 101,00)

LF, %

5,60 (2,02; 9,22)

8,99 (2,92; 12,75)

2,98* (1,13; 6,48)

HF, %

53,50 (31,13; 70,57)

53,30 (45,88; 61,60)

29,95* (15,18; 43,23)

LF/HF

0,10 (0,04; 0,23)

0,12 (0,05; 0,30)

0,11 (0,03; 0,18)

Примечание. *р < 0,05 по сравнению с 3-ми сутками проведения вв-ЭКМО.

Note. *р < 0.05 compared with day 3 of VV-ECMO.

 

Полученные данные демонстрируют достоверное изменение тонуса симпатического и парасимпатического отделов ВНС в динамике при проведении вв-ЭКМО у пациентов с COVID-19. Так, на 5-е сутки проведения вв-ЭКМО достоверно снижались параметры LF и HF. Это свидетельствует о необходимости мониторинга ВСР у пациентов с COVID-19 на протяжении как минимум всего времени проведения у них вв-ЭКМО.

В зависимости от фенотипа COVID-19-ДА, а именно тонуса симпатического и парасимпатического отделов ВНС, пациенты были разделены на три группы:

  • 1-я (n = 4; 20%) — фенотип с нормальным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС;
  • 2-я (n = 14; 70%) — фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС;
  • 3-я (n = 2; 10%) — фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и нормальным тонусом парасимпатического отдела ВНС.

Поскольку 3-ю группу cоставили только 2 пациента, с точки зрения статистической обработки данных, анализ будет недостоверным. В этой связи пациенты 3-й группы были удалены из дальнейшего анализа и интерпретации полученных результатов. Сравнение проводили только между 1-й и 2-й группами, которые достоверно не различались по возрасту, полу, тяжести состояния при поступлении и на момент начала вв-ЭКМО, сопутствующей патологии (табл. 3).

 

Таблица 3. Общая характеристика пациентов 1-й и 2-й групп

Table 3. General characteristics of patients in group 1 and group 2

Показатель | Parameter

Группа | Group

1

2

n

4

14

Возраст, лет, Me (Q1; Q3) | Age, years, Me (Q1; Q3)

46,5 (37,5; 58,5)

57,5 (40,2; 62,0)

Пол, n (%) | Gender, n (%)

мужской | males

1 (25,0)

6 (42,8)

женский | females

3 (75,0)

8 (57,2)

Сопутствующая патология, n (%) | Concomitant disease, n (%)

артериальная гипертензия | arterial hypertension

3 (75,0)

10 (71,4)

сахарный диабет | diabetes mellitus

1 (25,0)

2 (14,2)

хроническая сердечная недостаточность | chronic heart failure

0

2 (14,2)

Респираторная поддержка при поступлении, n (%) | Respiratory support at admission, n (%)

нИВЛ | NIV

2 (50,0)

6 (42,8)

ИВЛ | invasive mechanical ventilation

2 (50,0)

8 (57,2)

Респираторная поддержка на момент начала вв-ЭКМО, n (%) | Respiratory support at VV-ECMO start, n (%)

нИВЛ | NIV

0

2 (14,2)

ИВЛ | invasive mechanical ventilation

4 (100,0)

12 (85,7)

Степень повреждения лёгких по данным КТ, n (%) | Lung injury CT score, n (%)

КТ-3 | CТ-3

2 (50,0)

1 (7,1)

КТ-4 | CТ-4

2 (50,0)

13 (92,9)

 

Сравнительный анализ ЧСС и ВСР 1-й и 2-й групп на 1-е сут проведения вв-ЭКМО представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Сравнительный анализ ЧСС и параметров ВСР в 1-й и 2-й группах на 1-е сутки проведения вв-ЭКМО, Me (Q1; Q3)

Table 4. Comparative HR and HRV analysis in group 1 and group 2 on day 1 of VV-ECMO, Me (Q1; Q3)

Показатель | Parameter

Группа | Group

1

2

n

4

14

ЧСС в течение 24-часовой записи, уд/мин

24 h HR, bpm

74,00 (65,00; 82,25)

86,50* (79,75; 97,25)

LF, %

24,67 (17,55; 31,24)

5,30** (2,06; 7,52)

HF, %

54,42 (36,54; 57,14)

56,00 (41,96; 74,20)

LF/HF

0,47 (0,43; 0,58)

0,09** (0,03; 0,12)

Примечание. *p < 0,05; **p < 0,001 по сравнению с 1-й группой.

Note. *p < 0.05; **p < 0.001 compared with group 1.

 

Представленные данные свидетельствуют о том, что во 2-й группе ЧСС была достоверно выше по сравнению с 1-й группой. Учитывая более низкий тонус симпатического отдела ВНС у пациентов 2-й группы, такие значения ЧСС являются парадоксальными.

Группы достоверно не различались по длительности проведения вв-ЭКМО, ИВЛ, длительности пребывания пациентов в ОРИТ и сроку госпитализации, а также частоте исходов, за исключением частоты отлучения пациентов от вв-ЭКМО (табл. 5). В 1-й группе отлучение от вв-ЭКМО было успешно в 50% случаев, во 2-й — в 7,2% (p = 0,04). Среди пациентов, вошедших в исследование, единственным выжившим был больной во 2-й группе. Интуитивно складывается впечатление о том, что это межгрупповое отличие является важным. Однако объективный статистический анализ показал, что группы достоверно не различались по показателю смертности.

 

Таблица 5. Сравнение групп по исходам

Table 5. Comparison of groups by outcomes

Показатель | Parameter

Группа | Group

1

2

n

4

14

Длительность ИВЛ, сут

Mechanical ventilation duration, days

Me (Q1; Q3)

20,50 (6,00; 35,00)

11,00 (6,75; 13,25)

Длительность вв-ЭКМО, сут

VV-ECMO duration, days

Me (Q1; Q3)

6,00 (6,00; 7,50)

8,50 (5,00; 12,25)

Длительность пребывания в ОРИТ, сут

Length of ICU stay, days

Me (Q1; Q3)

16,50 (8,00; 32,50)

12,00 (7,75; 16,50)

Срок госпитализации, сут

Length of hospital stay, days

Me (Q1; Q3)

21,50 (8,00; 35,00)

12,00 (7,75; 16,50)

Отлучение от вв-ЭКМО

VV-ECMO-weaning

n (%)

2 (50)

1* (7,2)

Выжили | Survived

n (%)

0

1 (7,2)

Умерли | Deceased

n (%)

4 (100)

13 (92,8)

Примечание. *p < 0,05 по сравнению с 1-й группой.

Note. *p < 0.05 compared with group 1.

 

Группы достоверно не различались по параметрам сократительной способности миокарда и волемического статуса (табл. 6) на ЭхоКГ. Важно отметить, что полученные показатели ЭхоКГ в обеих группах находились в пределах нормы.

 

Таблица 6. Сравнение групп по параметрам ЭхоКГ

Table 6. Comparison of the groups by TTE parameters

Показатель | Parameter

Норма

Normal

Группа | Group

1

2

n

 

4

14

Фракция выброса левого желудочка, %

Left ventricular ejection fraction, %

Me (Q1; Q3)

55–65

58,50 (52,75; 68,75)

62,50 (53,00; 66,25)

Конечный диастолический объём левого желудочка, мл

Left ventricular end-diastolic volume, ml

Me (Q1; Q3)

55–149

109,50 (100,75; 149,00)

104,50 (95,50; 112,50)

Конечный систолический объём левого желудочка, мл

Left ventricular end-systolic volume, ml

Me (Q1; Q3)

18–40

44,50 (32,75; 66,00)

39,00 (33,50; 48,50)

Ударный объём левого желудочка, мл

Left ventricular stroke volume, ml

Me (Q1; Q3)

50–70

74,00 (57,25; 84,75)

68,00 (60,75; 73,50)

Спадение нижней полой вены более 50%

Inferior vena cava collapsibility > 50%

n (%)

 

1 (25)

6 (42,8)

 

С учётом данных об эффективности β-блокаторов и ДММ при коррекции ДА в рамках декатехоламинизации, а также возможном влиянии на баланс ВНС седативных препаратов и миорелаксантов мы провели сравнительный анализ групп по частоте использования этих медикаментозных препаратов во всех исследовательских точках (табл. 7).

 

Таблица 7. Сравнение групп по частоте использования седативных препаратов, миорелаксантов и β-блокаторов, n (%)

Table 7. Comparison of groups by frequency of using sedatives, myorelaxants, and β-blockers, n (%)

Назначение | Indicated agent

Срок проведения вв-ЭКМО, сут | VV-ECMO duration, days

1

3

5

1-я группа group 1

2-я группа group 2

1-я группа group 1

2-я группа group 2

1-я группа group 1

2-я группа group 2

n

4

14

4

14

4

14

β-Блокаторы | β-Blockers

2 (50,0)

8 (57,2)

2 (50)

8 (57,2)

2 (50)

6 (42,8)

β-Блокаторы и ДММ | β-Blockers and DMM

1 (25,0)

3 (21,4)

2 (50)

5 (35,7)

2 (50)

7 (50)

Пропофол | Propofol

3 (75,0)

11 (78,5)

0

8* (57,2)

1 (25)

9 (64,2)

Миорелаксанты | Myorelaxants

3 (75,0)

9 (64,2)

0

7 (50)

1 (25)

7 (50)

        

Примечание. *p < 0,05 по сравнению с 1-й группой.

Note. *p < 0.05 compared with group 1.

 

Приведенные данные свидетельствуют о том, что пациенты 2-й группы достоверно чаще получали внутривенную инфузию пропофола только на 3-и сутки вв-ЭКМО (p = 0,04). Частота использования β-блокаторов, ДММ, миорелаксантов и пропофола в 1-е и 3-и сутки вв-ЭКМО в группах достоверно не различались. Кроме этого, определение фенотипа ДА проводили на 1-е сут вв-ЭКМО, когда группы статистически достоверно не различались по частоте использования препаратов, которые теоретически могут оказывать влияние на ВНС.

Обсуждение

Основным результатом представленного исследования является концептуализация проблемы ДА у реанимационных пациентов в целом и у пациентов с COVID-19 и потребностью в проведении вв-ЭКМО как у одной из наиболее тяжёлых популяций реанимационных пациентов в частности. На основании полученных результатов возможно выделить два тезиса, которые являются базисными. Во-первых, все пациенты с тяжёлым течением COVID-19, развившимся ОРДС и необходимостью проведения вв-ЭКМО имели ДА. Во-вторых, основываясь на состоянии тонуса симпатического и парасимпатического отделов ВНС, мы выделили три фенотипа COVID-19-ДА: фенотип с нормальным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС; фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС; фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и нормальным тонусом парасимпатического отдела ВНС. Такой методологический подход к проблеме ДА у пациентов, находящихся в критических состояниях, по нашему мнению, является новаторским и чрезвычайно практическим. Он может привести к концептуальным изменениям в ведении пациентов, находящихся в критических состояниях. Становится понятной необходимость мониторинга состояния ВНС, а также профилактики развития и целенаправленной коррекции развившихся нарушений гемодинамики с учётом персонального фенотипа ДА.

Проблема ДА не является новой для интенсивной терапии. ДА — частое и типичное проявление повреждения центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов. Данные анализа ВСР у пациентов с черепно-мозговой травмой указывают на развитие ДА с преобладанием тонуса симпатической ВНС в 8–20% случаев [15]. Исследования ВСР у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием демонстрируют выраженное повышение тонуса симпатического отдела ВНС [16]. Повышенный тонус симпатического отдела ВНС также характерен для пациентов, перенёсших острое нарушение мозгового кровообращения [17]. У больных с сочетанной травмой, сепсисом также существенно чаще преобладает тонус симпатической нервной системы [18, 19].

На основании результатов этих исследований была сформирована концепция декатехоламинизации, которая впоследствии успешно доказала свою эффективность у реанимационных пациентов [20]. Эта концепция заключается в комбинированном использовании ДММ и эсмолола. Эта фармакологическая комбинация угнетает симпатико-адреналовые реакции, возникающие при критических состояниях. Использование ДММ при септическом шоке позволяет уменьшить плазменную концентрацию адреналина в крови на 40% [21]. Эсмолол снижает летальность почти в 2 раза (с 80,5% до 49,4%) у пациентов с септическим шоком и потребностью в высоких дозах вазопрессорной поддержки [22]. Все результаты исследований декатехоламинизации указывают на то, что совместное использование ДММ и эсмолола эффективно у пациентов при ДА с повышенным тонусом симпатической ВНС.

Последующие исследования доказали разнородность реанимационных пациентов в отношении ДА. Например, преобладание тонуса симпатического отдела ВНС при сепсисе, отражающее активацию компенсаторных механизмов для поддержания гомеостаза в условиях начала бактериального воспаления, в последующем сменяется преобладанием тонуса парасимпатического отдела ВНС. При этом тяжесть септического шока коррелирует с повышением тонуса парасимпатического отдела ВНС [23]. Анализ ВСР при COVID-19 у стабильных нереанимационных пациентов указывает на преобладание тонуса парасимпатического отдела ВНС [24]. Наше исследование также продемонстрировало достоверное и существенное преобладание тонуса парасимпатического отдела ВНС над симпатическим у реанимационных пациентов с COVID-19, требующих проведения вв-ЭКМО.

Известно, что при COVID-19 происходит как морфологическое, так и функциональное повреждение центральной нервной системы. При этом центры регуляции ВНС (паравентрикулярные структуры, обонятельный тракт, гиппокамп) повреждаются при COVID-19 раньше и тяжелее других [25]. Вероятно, именно повреждение центров регуляции ВНС, а также вовлечение в патологический процесс блуждающего нерва при COVID-19 может быть причиной развития COVID-19-ДА и, следовательно, преобладающего тонуса парасимпатического отдела ВНС.

Результаты проведения вв-ЭКМО у пациентов с COVID-19 существенно и достоверно хуже по сравнению с другими популяциями реанимационных пациентов [26]. Мы считаем, что именно COVID-19-ДА играет важную, если не ведущую роль в тех патологических процессах, которые приводят к отрицательным исходам заболевания у крайне тяжёлых пациентов с COVID-19. Однако остаётся неизвестным, является ли COVID-19-ДА причиной тяжёлого течения заболевания или эпифеноменом.

В ходе исследования мы выявили три фенотипа СOVID-19-ДА, и это уникальная интерпретация проблемы ДА у реанимационных пациентов. Наиболее часто встречающийся фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС достоверно связан c невозможностью успешного прекращения процедуры вв-ЭКМО. При фенотипе с нормальным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС, наоборот, успешное отлучение от вв-ЭКМО наступало достоверно чаще. Невозможность отлучения пациента от вв-ЭКМО означает невозможность компенсации нарушений газообмена в результате сохраняющейся гипоксемии, что в итоге приводит к развитию полиорганной дисфункции и летальному исходу. В этой связи уравнивание искусственного и естественного минутного объёма кровообращения является одной из целей проводимой интенсивной терапии, которая позволяет достигнуть адекватных параметров газообмена и избежать развития полиорганной дисфункции и, соответственно, неблагоприятного исхода.

Полученные результаты показали, что группы достоверно не различались по частоте использования β-блокаторов и ДММ в рамках декатехоламинизации. Именно концепция декатехоламинизации, предложенная как эффективный метод коррекции ДА с повышенным тонусом симпатического отдела ВНС, гипотетически представляется перспективной для уравнивания искусственного и естественного минутного объёма кровообращения за счёт снижения сердечного выброса у пациента. Однако наше исследование показало, что у пациентов с COVID-19-ДА и потребностью в вв-ЭКМО преимущественно развивается фенотип ДА, при котором тонус симпатического отдела угнетён, а тонус парасимпатического отдела ВНС, наоборот, резко повышен. При этом, очевидно, отсутствует точка приложения концепции декатехоламинизации для коррекции COVID-19-ДА. Это дополнительно объясняет, почему в ситуациях, при которых повышен тонус парасимпатического отдела ВНС, течение заболевания тяжелее, исходы неблагоприятные, а методы коррекции отсутствуют.

Интересным результатом исследования является тот факт, что пациенты с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС достоверно чаще получали продлённую внутривенную инфузию пропофола на 3-и сутки проведения вв-ЭКМО. Данные о более выраженном дисбалансе ВНС и худших исходах заболевания в этой группе наводят на мысль, что использование пропофола в качестве препарата для медикаментозной седации нежелательно у этой когорты пациентов. Вероятно, пропофол способен отрицательно влиять на баланс ВНС, тем самым усугубляя ДА и, следовательно, ухудшая исходы заболевания. Однако на основании того, что частота использования пропофола, как и других препаратов, теоретически влияющих на ВНС, в 1-е сут проведения вв-ЭКМО достоверно в двух группах не отличалась, можно предположить, что пропофол не оказывал влияние в нашем исследование на вариант фенотипа COVID-19-ДА.

Ещё одним уникальным результатом представленного исследования является тот факт, что ЧСС в группе с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС была достоверное выше, чем в группе с нормальным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС. По нашему мнению, этот феномен достоин отдельного описания и дальнейшего изучения. Мы предлагаем назвать этот феномен «вегетативный парадокс», подразумевая под ним состояние, при котором у пациентов с пониженным тонусом симпатического отдела и повышенным тонусом парасимпатического отдела ВНС развивается устойчивая тахикардия либо очевидная тенденция к тахикардии. Основная проблема «вегетативного парадокса» заключается в том, что имеющаяся у пациентов тахикардия приводит к очевидным осложнениям (как, например, при сохраняющейся гипоксемии у пациентов с вв-ЭКМО), а фармакологическое урежение ЧСС при помощи β-адреноблокаторов и центральных α-адреномиметиков приводит к ещё большему дисбалансу отделов ВНС и, соответственно, к усугублению тяжести ДА. Примечательно, что статистический анализ параметров ЭхоКГ у пациентов обеих групп не выявил достоверных отличий. Нормальные показатели ЭхоКГ указывают на то, что тахикардия не связана с гиповолемией или гипердинамическим типом кровообращения.

Основным вопросом, который предстоит решить в будущих исследованиях, является выбор оптимальной терапии ДА с фенотипом повышенного тонуса парасимпатического отдела ВНС и/или угнетением симпатического отдела ВНС. Вероятно, такой опцией может стать управляемая гипотермия. Хорошо известно, что умеренная гипотермия снижает сердечный выброс пациента за счёт развития брадикардии и угнетения метаболизма. Это приводит к уравниванию искусственного и естественного минутного объёма кровообращения в условиях вв-ЭКМО без влияния на адренорецепторы и, следовательно, без усугубления без того грубого дисбаланса ВНС [27].

Представленное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, оно является моноцентровым. Во-вторых, в исследование вошло всего 20 пациентов. С формальной точки зрения, это небольшое количество. Однако, учитывая уникальность изучаемой популяции и исследуемого феномена — COVID-19-ДА при проведении вв-ЭКМО — объём клинического материала воспринимается как достаточный и не имеющий аналогов в мировой практике. В-третьих, основным методом диагностики ДА является анализ холтеровского мониторирования электрокардиографии. Пациенты, находившиеся в крайне тяжёлом состоянии, получали большое количество препаратов, которые оказывают влияние на тонус ВНС: седативные и наркотические препараты, β-блокаторы и центральные α-симпатомиметики. Несмотря на то что группы не различались по частоте и длительности использования большинства из этих препаратов, за исключением пропофола, сохраняется ощущение того, что применение этих препаратов могло оказать влияние на полученные нами результаты. Перечисленные выше ограничения обусловливают необходимость проведения дальнейших исследований, посвящённых проблеме ДА у реанимационных пациентов, нуждающихся в проведении вв-ЭКМО.

Заключение

  1. При проведении вв-ЭКМО у пациентов с COVID-19 во всех наблюдениях выявляется COVID-19-ДА. Это обусловливает необходимость облигатного проведения продлённого мониторинга состояния ВНС при помощи анализа ВСР.
  2. COVID-19-ДА имеет три фенотипа: фенотип с нормальным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС; фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС; фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и нормальным тонусом парасимпатического отдела ВНС. С точки зрения эффективности вв-ЭКМО и возможности её прекращения наихудшим фенотипом COVID-19-ДА является фенотип с пониженным тонусом симпатического отдела и высоким тонусом парасимпатического отдела ВНС.
  3. Для COVID-19-ДА характерен феномен «вегетативного парадокса» — тахикардия при повышенном тонусе парасимпатического отдела и пониженном тонусе симпатического отдела ВНС. Использование у пациентов с таким фенотипом широко распространённой в современной интенсивной терапии концепции декатехоламинизации (ДММ и эсмолол) является патофизиологически неверным. В этой связи необходимо проведение последующих исследований, результатом которых должно стать появление методов воздействия на ВНС у пациентов с феноменом «вегетативного парадокса» и одновременным фенотипом ДА, проявляющимся превалированием парасимпатического тонуса. Возможно, таким методом интенсивной терапии станет управляемая гипотермия.
×

About the authors

German E. Savkov

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Author for correspondence.
Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3703-4955

anesthesiologist and intensivist, Intensive care unit, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Sergey S. Petrikov

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: yazeva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-3292-8789

D. Sci. (Med.), RAS Corresponding Member, Head, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Rybalko

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6973-4430

D. Sci. (Med.), Head, Department of functional diagnostics, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Layla T. Khamidova

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6299-4077

D. Sci. (Med.), Head, Scientific department of radiation diagnostics, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Olga Y. Markatuk

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1711-7611

Cand. Sci. (Med.), functional diagnostics doctor, Department of functional diagnostics, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Kirill V. Kiselev

Moscow Information and Analytical Center in Healthcare

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2667-6477

senior business analyst, Moscow Information and Analytical Center of Healthcare

Russian Federation, Moscow

Dmitriy A. Lebedev

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6498-7658

anesthesiologist and intensivist, Intensive care unit, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Yulia N. Vrabiy

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3860-5120

anesthesiologist and intensivist, Intensive care unit, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

Natavan E. Altschuler

Russian State Research Center − Burnasyan Federal Medical Biophysical Center

Email: german.doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5646-0055

Cand. Sci. (Med.), endocrinologist, anesthesiologist and intensivist, assistant, Department of anesthesiology, resuscitation and intensive care, Medical and Biological University of Innovation and Continuing Education, Burnazyan Federal Medical Biophysical Center

Russian Federation, Moscow

Konstantin A. Popugaev

Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Email: psolovyeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6240-820X

D. Sci. (Med.), professor, Deputy chief, Head, Regional Vascular Center, Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine

Russian Federation, Moscow

References

  1. Ñamendys-Silva S.A. ECMO for ARDS due to COVID-19. Heart Lung. 2020;49(4):348–349. doi: 10.1016/j.hrtlng.2020.03.012
  2. Tonna J.E., Abrams D., Brodie D. et al. Management of Adult Patients Supported with Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation (VV ECMO): guideline from the Extracorporeal Life Support Organization (ELSO). ASAIO J. 2021;67(6):601–610. doi: 10.1097/MAT.0000000000001432
  3. Lynch J.P., Mhyre J.G., Dantzker D.R. Influence of cardiac output on intrapulmonary shunt. J. Appl. Physiol. Respir. Environ Exerc. Physiol. 1979;46(2):315–321. doi: 10.1152/jappl.1979.46.2.315
  4. Dantzker D.R., Lynch J.P., Weg J.G. Depression of cardiac output is a mechanism of shunt reduction in the therapy of acute respiratory failure. Chest. 1980;77(5):636–642. doi: 10.1378/chest.77.5.636
  5. Hovaguimian A. Dysautonomia: diagnosis and management. Neurol. Clin. 2023;41(1):193–213. doi: 10.1016/j.ncl.2022.08.002
  6. Dani M., Dirksen A., Taraborrelli P. et al. Autonomic dysfunction in ‘long COVID’: rationale, physiology and management strategies. Clin. Med. (Lond). 2021;21(1):e63–e67. doi: 10.7861/clinmed.2020-0896
  7. Romero-Sánchez C.M., Díaz-Maroto I., Fernández-Díaz E. et al. Neurologic manifestations in hospitalized patients with COVID-19: The ALBACOVID registry. Neurology. 2020;95(8):e1060–e1070. doi: 10.1212/WNL.0000000000009937
  8. Koh J.S., De Silva D.A., Quek A.M.L. et al. Neurology of COVID-19 in Singapore. J. Neurol. Sci. 2020;418:117118. doi: 10.1016/j.jns.2020.117118
  9. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): временные методические рекомендации. Версия 16 (18.08.2022). М.; 2022.
  10. Shekar K., Badulak J., Peek G. et al. Extracorporeal Life Support Organization Coronavirus Disease 2019 Interim Guidelines: A Consensus Document from an International Group of Interdisciplinary Extracorporeal Membrane Oxygenation Providers. ASAIO J. 2020;66(7):707–721. doi: 10.1097/MAT.0000000000001193
  11. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task force of the European society of cardiology and the North American society of pacing and electrophysiology. Eur. Heart J. 1996;17(3):354–381.
  12. Goldberger J.J., Challapalli S., Tung R., et al. Relationship of heart rate variability to parasympathetic effect. Circulation. 2001;103(15):1977–1983. doi: 10.1161/01.cir.103.15.1977
  13. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В. и др. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем. Вестник аритмологии. 2002;(24):65–86.
  14. Bigger J.T. Jr, Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. RR Variability in healthy, middle-aged persons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. Circulation. 1995;91(7):1936–1943. doi: 10.1161/01.CIR.91.7.1936
  15. Conder R.L., Conder A.A. Heart rate variability interventions for concussion and rehabilitation. Front. Psychol. 2014;5:890. doi: 10.3389/fpsyg.2014.00890
  16. Megjhani M., Kaffashi F., Terilli K. et al. Heart rate variability as a biomarker of neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage. Neurocrit. Care. 2020;32(1):162–171. doi: 10.1007/s12028-019-00734-3
  17. Gujjar A.R., Sathyaprabha T.N., Nagaraja D. et al. Heart rate variability and outcome in acute severe stroke: role of power spectral analysis. Neurocrit. Care. 2004;1(3):347–353. doi: 10.1385/NCC:1:3:347
  18. Luo X., Gao H., Yu X. et al. Spectral analysis of heart rate variability for trauma outcome prediction: an analysis of 210 ICU multiple trauma patients. Eur. J. Trauma Emerg. Surg. 2021;47(1):153–160. doi: 10.1007/s00068-019-01175-5
  19. de Castilho F.M., Ribeiro A.L.P., da Silva J.L.P. et al. Heart rate variability as predictor of mortality in sepsis: A prospective cohort study. PLoS One. 2017;12(6):e0180060. doi: 10.1371/journal.pone.0180060
  20. Rudiger A., Singer M. Decatecholaminisation during sepsis. Crit. Care. 2016;20(1):309. doi: 10.1186/s13054-016-1488-x
  21. Hernandez G., Tapia P., Alegria L. et al. Effects of dexmedetomidine and esmolol on systemic hemodynamics and exogenous lactate clearance in early experimental septic shock. Crit. Care. 2016;20(1):234. doi: 10.1186/s13054-016-1419-x
  22. Morelli A., Ertmer C., Westphal M. et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(16):1683–1691. doi: 10.1001/jama.2013.278477
  23. Chen W.L., Chen J.H., Huang C.C. et al. Heart rate variability measures as predictors of in-hospital mortality in ED patients with sepsis. Am. J. Emerg. Med. 2008;26(4):395–401. doi: 10.1016/j.ajem.2007.06.016
  24. Kaliyaperumal D., Rk K., Alagesan M., Ramalingam S. Characterization of cardiac autonomic function in COVID-19 using heart rate variability: a hospital based preliminary observational study. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2021;32(3):247–253. doi: 10.1515/jbcpp-2020-0378
  25. Alam S.B., Willows S., Kulka M., Sandhu J.K. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 may be an underappreciated pathogen of the central nervous system. Eur. J. Neurol. 2020;27(11):2348–2360. doi: 10.1111/ene.14442
  26. Bertini P., Guarracino F., Falcone M. et al. ECMO in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2022;36 (8 Pt A):2700–2706. doi: 10.1053/j.jvca.2021.11.006
  27. Polderman K.H. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. Crit. Care Med. 2009;37(7 Suppl):S186–S202. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181aa5241
  28. Hayano J., Sakakibara Y., Yamada A. et al. Accuracy of assessment of cardiac vagal tone by heart rate variability in normal subjects. Am. J. Cardiol. 1991;67(2):199–204. doi: 10.1016/0002-9149(91)90445-q
  29. Pagani M., Montano N., Porta A. et al. Relationship between spectral components of cardiovascular variabilities and direct measures of muscle sympathetic nerve activity in humans. Circulation. 1997;95(6):1441–1448. doi: 10.1161/01.cir.95.6.1441
  30. Eckberg D.L. Sympathovagal balance: a critical appraisal. Circulation. 1997;96(9):3224–3232. doi: 10.1161/01.cir.96.9.3224
  31. Shaffer F., McCraty R., Zerr C.L. A healthy heart is not a metronome: an integrative review of the heart's anatomy and heart rate variability. Front. Psychol. 2014;5:1040. doi: 10.3389/fpsyg.2014.01040

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML

Copyright (c) 2024 Savkov G.E., Petrikov S.S., Rybalko N.V., Khamidova L.T., Markatuk O.Y., Kiselev K.V., Lebedev D.A., Vrabiy Y.N., Altschuler N.E., Popugaev K.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77-83204 от 12.05.2022.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies