Changes in Clinical and Network Functional Connectivity Parameters in Motor Networks and Cerebellum Based on Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Data in Patients with Post-Stroke Hemiparesis Receiving Interactive Brain Stimulation Neurotherapy

Full Text

Введение

Современные методы нейровизуализации и статистического анализа расширяют возможности исследования сетевых механизмов функционирования мозга вообще и его пластичности в частности. Используя меру временны́х корреляций паттернов активации структурно обособленных областей коры, так называемой функциональной связности (ФС), можно изучать влияние поражений, вызванных инсультом, на взаимодействия между удалёнными областями. Моделирование церебральных сетей показало, что изменения нейронной активности вследствие инсульта происходят в масштабах всего мозга [1], а регресс неврологического и когнитивного дефицитов сопряжён с восстановлением паттернов активации и нормализацией внутри- и межсетевых отношений [2–7].

Двигательная реабилитация после инсульта обычно фокусируется на поражённой конечности в предположении, что специальные упражнения и сенсорная стимуляция потенцируют врождённую структурную и функциональную нейропластичность, компенсирующую утраченные функции. Однако существующие подходы обеспечивают удовлетворительное восстановление не более чем у 30% выживших [8]. Поэтому в контексте поиска алгоритмов управляемой нейропластичности и усиления реабилитационного эффекта всё возрастающее внимание привлекают технологии «мозг–компьютер–интерфейс», в частности — нейробиоуправление (НБУ) [9–12], основу которого составляет идеомоторная тренировка. Воображение движений активирует различные узлы моторной системы мозга [13], а целенаправленное обучение этому ментальному навыку способствует восстановлению моторики у пациентов, перенёсших инсульт. Обратная связь о фактическом изменении активности нейронных ансамблей оптимизирует подобные практики, делая их влияние на локальную нейропластичность более выраженным.

Поскольку десинхронизация μ- (8–13 Гц) и β-2 (18–26 Гц) ритмов электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в центральных отведениях характеризует активность сенсомоторной коры, эти ритмы традиционно служат мишенями ЭЭГ-НБУ в реабилитации инсульта [14]. Однако точность картирования зон активации по записи с поверхности кожи головы относительна, поскольку фактически регистрируется суммарный сигнал большого числа нейронов, искажённый проведением/сопротивлением подлежащих электродам тканей. В этом плане оптимальным инструментом служит функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), которая позволяет визуализировать участки объёмом от 1 мм³, в том числе в глубинных отделах. Технология основана на регистрации миниатюрных возмущений магнитного поля, зависящих от уровня оксигенации крови (blood oxygenation level dependent, BOLD). Считается, что в ответ на активацию нейронов увеличивается региональное кровенаполнение (феномен нейрососудистого сопряжения) и изменяется соотношение окси- и дезоксигемоглобина в дренирующих венулах. Предполагается, что усиление BOLD-сигнала за счёт прироста концентрации оксигемоглобина в крови косвенно отражает активность конкретных нейронных ассоциаций [15].

фМРТ-НБУ предложено в качестве потенциально полезного инструмента в реабилитации инсульта чуть более 10 лет тому назад [16]. Последующие пилотные исследования показали, что пациенты могут использовать сигнал фМРТ в реальном времени для управления активностью различных двигательных областей [17, 18]: клинический эффект и механизм действия этого явления изучены явно недостаточно.

Усовершенствование систем регистрации и обработки электромагнитных сигналов сделало принципиально возможной запись ЭЭГ непосредственно в магнитном поле МР-сканера. Так появился новый исследовательский и реабилитационный инструмент, фиксирующий одновременно две модальности сигналов нейрональной активности — электрическую (ЭЭГ) и гемодинамическую (фМРТ), встроенные в контур обратной связи, и ставший основой для создания бимодальной фМРТ-ЭЭГ платформы НБУ [19–21]. Эту технологию НБУ мы называем интерактивной терапией (стимуляцией) мозга (ИСМ) [22–24]. В ряде исследований изучали осуществимость метода для больных с хроническим инсультом [22, 25, 26], реабилитационные перспективы [27], динамику иерархических коммуникаций внутри моторной сети [28], а также её функциональных связей с немоторными структурами, участвующими в обучении [29].

Цель нашего рандомизированного исследования — проанализировать влияние ИСМ на динамику ФС моторной сети и оценить клинико-сетевые корреляции у больных с парезом руки в раннем восстановительном периоде инсульта.

Пациенты и методы

В исследование включены 14 пациентов (12 мужчин и 2 женщины) с гемипарезом не менее 2 баллов в кисти вследствие ишемического инсульта в бассейне средней мозговой артерии давностью от 2 нед до 2 мес, с когнитивным статусом по Монреальской шкале (МоСА-тест) не ниже 26 баллов. Средний возраст больных — 58,6 ± 8,7 года, ведущая рука — правая. Все пациенты проходили лечение в течение 3 нед в клинике Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины (ФИЦ ФТМ) и после первичного скрининга были рандомизированы в основную (n = 7) и контрольную (n = 7) группы ослеплённым исследователем (табл. 1). Лечение включало массаж паретичных конечностей, физиотерапию, лечебную физкультуру (осевая статическая нагрузка на суставно-связочный аппарат; динамические целенаправленные произвольные действия) 3–5 раз в день по 15–20 мин с учётом состояния пациента по пульсоксиметрии, рефлексотерапию. Программа реабилитации основной группы была дополнена курсом из 6 сессий ИСМ, в ходе которых требовалось обучиться воображать движение рукой таким образом, чтобы при этом активировалась первичная моторная кора (М1) и дополнительная моторная область (SMA), а также возникала десинхронизация μ- (8–13 Гц) и β-2- (18–26 Гц) диапазонов в центральных отведениях на стороне инсульта. Стратегия формулировалась в общем виде как воображение движения паретичной конечностью. Каждая тренировочная сессия включала 16 блоков: воображение движения/визуальная обратная связь (цифровая шкала от 0 до 100 на мониторе)/отдых — 40/10/20 с соответственно.

фМРТ-исследования реализованы в Международном томографическом центре СО РАН на 3Т МР-томографе «Philips Ingenia». Референсное анатомическое изображение получено методом T1 TFE с размером воксела 1 × 1 × 1 мм³. Основные Т2*-взвешенные изображения получены методом EPI FFE, TR/TE = 2500/35 мс, размер воксела 2 × 2 × 5 мм³. Сессии фМРТ-нейробиоуправления сопровождались параллельной записью ЭЭГ с использованием 128-канального энцефалографа «Brain Products BrainAmp». Для онлайн-предобработки фМРТ-снимков и вычисления усреднённого уровня сигнала из региона интереса в реальном времени и организации обратной связи использовали программное обеспечение «OpenNFT» [23].

Тестовые сессии с клинической оценкой и МРТ-исследованием (последовательности 3D T1 MP-RAGE; фМРТ покоя, реального и воображаемого движения рукой) проводили до и после лечения (тест 1 (Т1) и тест 2 (Т2) соответственно). Силу мышц оценивали по Шкале комитета медицинских исследований (Medical Research Council, MRC), где 0 баллов — нет движений, 5 баллов — нормальная сила) и с помощью кистевого динамометра (норма для мужчин — более 45 кг; для женщин — более 31 кг). Применяли также шкалу Фугл-Мейера для моторики руки (FM-UE) [30], тест «Вох-n-Blocks» (ВВТ), и модифицированную шкалу Рэнкина [31]. Краткий опросник кинестетического и зрительного воображения (KVIQ-10) [32] использовали как диагностический инструмент, а также для самостоятельной ежедневной тренировки пациентов с целью формирования корректной и эффективной ментальной стратегии воображения движения.

Предварительную офлайн-обработку результатов и получение фМРТ-изображений реализовывали с помощью программного комплекса Matlab и CONN¹. В неё вошли согласование взаимного расположения кадров (устранение артефактов, связанных с движением), нормализация изображений к MNI-пространству² («стандартный мозг»), углублённая коррекция двигательных артефактов, вклада сигнала белого вещества и спинномозговой жидкости, коррекция выраженных выбросов с помощью функции ASR, а также сглаживание функцией Гаусса с изотропным ядром (CONN Standard preprocessing pipeline). Данные от участников с правосторонним парезом были отражены зеркально. Матрицы ФС строили с помощью программы CONN с априорным набором регионов интереса [23]: SMA, M1 и мозжечок (Cer) билатерально. Сравнение матриц ФС по данным фМРТ в состоянии покоя внутри и между группами осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента. Для определения общих тенденций в изменении показателей клинических тестов и ФС использовали коэффициент корреляции Спирмена. Математическую обработку клинических данных проводили в программах «Microsoft Excel» и «Statistica v. 12.0» с применением методов описательной статистики. Для характеристики групп вычисляли медиану (Ме), 25-й и 75-й перцентили, средние величины (М) и стандартное отклонение (σ). Сравнение групп осуществляли с помощью U-критерия Манна–Уитни или критерия χ² Пирсона. Динамику показателей внутри групп оценивали по W-критерию Вилкоксона. Различия признавали значимыми при p < 0,05.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФИЦ ФТМ (протокол № 8 от 15.03.2021), все пациенты подписали добровольное информированное согласие перед началом процедур.

Результаты

Клинические данные

Межгрупповых различий по полу, возрасту, давности инсульта, шкалам Рэнкина и NIHSS, баллам MRC в проксимальных и дистальных отделах руки, результатам ВВТ и FM-UE до лечения (тест 1) не было, однако исходные показатели динамометрии оказались ниже в группе контроля (табл. 2).

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика участников исследования (n = 14)

Table 1. Clinical and demographical characteristics of the study participants (n = 14)

Группа Group	Индекс Index	Возраст, лет Age, years	Пол Gender	Давность, нед Stroke onset, weeks ago	Полушарие Hemisphere	Локализация очага Lesion site	NIHSS, баллы NIHSS score	Шкала Рэнкина, баллы Rankin score	МРС прокс/ МРСдист* MRC prox/ MRC dist*	Динамометрия, кг* Grip strength, kg*	ВВТ*, шт/мин BBT*, blocks/min	FM-UE*, баллы FM-UE* score	KVIQ vis/kin
Основная группа Main group	Р1	59	М | M	2	Правое Right	Put; CE; LT	5	3	3/3	20,5	18	46	5/5
	Р2	75	М | M	2	Правое Right	CR; GP	2	3	4/3	21,4	47	44	10/5
	Р3	58	М | M	3	Правое Right	LF; LP	4	3	1/2	24,2	13	14	5/5
	Р4	64	М | M	4	Левое Left	GP	4	2	4/3	27,4	44	56	9/10
	Р5	48	М | M	5	Правое Right	NL; CE; Ins; LF; LP	3	3	4/3	20,6	41	49	8/5
	Р6	48	М | M	2	Левое Left	CR	5	3	3/3	24,6	31	49	8/8
	Р7	47	Ж | F	4	Правое Right	CR	3	4	4/2	8,8	16	38	15/10
Контрольная группа Control group	Р8	55	М | M	6	Левое Left	Put; CE	5	4	1/1	3,7	8	19	21/22
	Р9	65	М | M	2	Левое Left	GP	5	3	4/2	9,1	17	34	5/5
	Р10	71	М | M	6	Правое Right	LF; LP; NB	3	3	3/3	0	8	32	5/5
	Р11	55	М | M	6	Правое Right	LF (lac)	3	3	3/2	8,5	27	34	5/5
	Р12	65	М | M	3	Правое Right	GP	3	3	3/2	1,6	0	38	20/16
	Р13	51	Ж | F	2	Левое Left	CR	3	3	3/4	14,6	45	55	20/20
	Р14	59	М | M	6	Левое Left	LP	4	3	3/2	14,5	19	32	5/5

Примечание. М — мужской; Ж — женский; CE — capsula externa; CR — corona radiata; GP — gyrus precentralis; Ins — insula; KVIQ vis/kin опросник зрительного (vis) и кинестетического (kin) воображения; lac — лакунарный инсульт; LF — lobus frontalis; LP — lobus parietalis; LT — lobus temporalis; MRC — Шкала комитета медицинских исследований для оценки силы мышц; NB — nuclei basales; NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья; NL — nucleus lentiformis; Put — putamen; * — для слабой руки.

Note. M — male; F — female; CE — capsula externa; CR — corona radiata; GP — gyrus precentralis; Ins — insula; KVIQ vis/kin Kinaesthetic and Visual Imagery Questionnaire, vis — visual subscale, kin — kinaesthetic subscale; lac — lacunar stroke; LF — lobus frontalis; LP — lobus parietalis; LT — lobus temporalis; MRC — Medical Research Council (MRC) Scale for Muscle Strength; MRC_dist — grip strength by MRC scale; MRC_prox — deltoid muscle strength by MRC scale; NB — nuclei basales; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale; NL — nucleus lentiformis; Put — putamen; * — for the affected hand.

 

Таблица 2. Демографические и клинические характеристики пацентов основной и контрольной групп до лечения, медиана [Q₁–Q₃]

Table 2. Demographic and clinical characteristics of patients in the main and control groups prior to the treatment, median values [Q₁–Q₃]

Параметр Parameter	Основная группа | Main group (n = 7)	Контрольная группа | Control group (n = 7)	р
Возраст, лет Age, years	58,0 [48, 0; 61, 5]	59,0 [55, 0; 65, 0]	0,381
Мужчины : женщины Males: Females	6 : 1	6 : 1	1,02
Давность инсульта, нед Stroke onset, weeks ago	3,0 [2, 0; 4, 0]	6,0 [2, 5; 6, 0]	0,211
Поражённая рука (правая/левая) Affected hand (left/right)	2/5	4/3	0,282
Шкала Рэнкина, баллы Modified Rankin score	3,0 [3, 0; 3, 0]	3,0 [3, 0; 3, 0]	0,461
Шкала NIHSS, баллы NIHSS score	4,0 [3, 5; 4, 5]	3,0 [3, 0; 4, 5]	0,711
MRCпрокс, баллы* MRCprox score*	4,0 [3, 0; 4, 0]	3,0 [3, 0; 3, 0]	0,261
MRCдист, баллы* MRCdist score*	3,0 [2, 5; 3, 0]	2,0[2, 0; 2, 5]	0,261
Динамометрия, кг* Grip strength, kg*	21,4 [20, 4; 24, 4]	8,5 [2, 7; 11, 8]	0,0041
ВВТ, шт/мин* BBT, blocks/min*	31,0 [17, 0; 42, 5]	17,0 [8, 0; 23, 0]	0,211
FM-UE, баллы* FM-UE score*	46,0 [41, 0; 49, 0]	34,0 [32, 0; 36, 0]	0,131
KVIQ vis, баллы KVIQ vis score	8,0 [6, 5; 9, 5]	5,0 [5, 0; 20, 0]	1,01
KVIQ kin, баллы KVIQ kin score	5,0 [5, 0; 9, 0]	5,0 [5, 0; 18, 0]	0,621

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: *значения для слабой руки; NIHSS — шкала тяжести инсульта Национального института здоровья; MRC_прокс — сила дельтовидной мышцы по Шкале MRC; МРС_дист — сила в кисти по Шкале MRC. ¹ — сравнение по U-критерию Манна–Уитни; ² — по критерию χ².

Note. Here and in Tables 3 and 4: *values for the affected hand; MRC_dist — grip strength by MRC scale; MRC_prox — deltoid muscle strength by MRC scale; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale. ¹ — comparison using the Mann–Whitney U test; ² — using the χ² test.

 

К концу реабилитационного курса (тест 2) в основной группе достигнуто улучшение (p < 0,05) по всем оценивае-мым клиническим параметрам, кроме силы в MRCпрокс. В контрольной группе достоверным было увеличение MRCпрокс и улучшение показателей ВВТ (р < 0,05). Мы обратили внимание на то, что динамометрия у 4 больных (1 — из основной группы; 3 — из контрольной) демонстрировала снижение показателей на 1,4–2,7 кг к концу лечения (в среднем 1,9 кг). У этих же больных сила хвата, оцениваемая по MRCдист, либо улучшалась на 1 балл, либо не менялась. По другим тестам негативных тенденций для индивидуальных значений не отмечено (табл. 3). По завершении курса группы различались по динамометрии и ВВТ (табл. 4).

 

Таблица 3. Динамика клинических данных к концу лечения, медиана [Q₁–Q₃]

Table 3. Clinical data changes by the end of the treatment, median values [Q₁–Q₃]

Параметр Parameter	Основная группа | Main group (n = 7)		Контрольная группа | Control group (n = 7)
	тест 1 | test 1	тест 2 | test 2	тест 1 | test 1	тест 2 | test 2
Шкала Рэнкина, баллы Modified Rankin score	3,0 [3, 0; 3, 0]	2,0# [2, 0; 2, 0]	3,0 [3, 0; 3, 0]	2,0 [2, 0; 3, 0]
Шкала NIHSS, баллы NIHSS score	4,0 [3, 5; 4, 5]	3,0# [1, 5; 3, 0]	3,0 [3, 0; 4, 5]	2,0 [2, 5; 3, 5]
FM-UE, баллы* FM-UE score*	46,0 [41, 0; 49, 0]	51,0# [45, 5; 55, 0]	34,0 [32, 0; 36, 0]	36,0 [31, 5; 44, 0]
MRCпрокс, баллы* MRCprox score*	4,0 [3, 0; 4, 0]	4,0 [4, 0; 4, 0]	3,0 [3, 0; 3, 0]	4,0# [3, 5; 4, 0]
MRCдист, баллы* MRCdist score*	3,0 [2, 5; 3, 0]	4,0# [3, 5; 4, 0]	2,0 [2, 0; 2, 5]	3,0 [2, 5; 3, 5]
Динамометрия, кг* Grip strength, kg*	21,4 [20, 4; 24, 4]	27,6# [22, 8; 28, 6]	8,5 [2, 7; 11, 8]	5,8 [5, 0; 15, 1]
ВВТ, шт/мин* BBT, blocks/min*	31,0 [17, 0; 42, 5]	47,0# [38, 5; 52, 0]	17,0 [8, 0; 23, 0]	27,0# [15, 0; 34, 0]
KVIQ vis, баллы KVIQ vis score	8,0 [6, 5; 9, 5]	17,0# [13, 5; 20, 0]	5,0 [5, 0; 20, 0]	14,0 [7, 5; 18, 0]
KVIQ kin, баллы KVIQ kin score	5,0 [5, 0; 9, 0]	15,0# [12, 5; 17, 5]	5,0 [5, 0; 18, 0]	5,0 [5, 0; 17, 0]

Примечание. ^#р < 0,05 по сравнению с данными теста 1 (W-критерий Вилкоксона).

Note. ^#р < 0.05 compared with test 1 results (Wilcoxon signed-rank test).

 

Таблица 4. Сравнение клинических данных больных основной и контрольной групп в конце лечения, медиана [Q₁–Q₃]

Table 4. Clinical data in the main group vs.control group at the end of the treatment, median values [Q₁–Q₃]

Параметр Parameter	Основная группа | Main group (n = 7)	Контрольная группа | Control group (n = 7)	р
Шкала Рэнкина, баллы Modified Rankin score	2,0 [2, 0; 2, 0]	2,0 [2, 0; 3, 0]	0,26
Шкала NIHSS, баллы NIHSS score	3,0 [1, 5; 3, 0]	2,0 [2, 5; 3, 5]	0,32
MRCпрокс, баллы* MRCprox score*	4,0 [4, 0; 4, 0]	4,0 [3, 5; 4, 0]	0,80
MRCдист, баллы* MRCdist score*	4,0 [3, 5; 4, 0]	3,0 [2, 5; 3, 5]	0,21
Динамометрия, кг* Grip strength, kg*	27,6 [22, 8; 28, 6]	5,8 [5, 0; 15, 1]	0,001#
ВВТ, шт/мин* BBT, blocks/min*	47,0 [38, 5; 52, 0]	27,0 [15, 0; 34, 0]	0,026#
FM-UE, баллы* FM-UE score*	51,0 [45, 5; 55, 0]	36,0 [31, 5; 44, 0]	0,13
KVIQ vis, баллы KVIQ vis score	17,0 [13, 5; 20, 0]	14,0 [7, 5; 18, 0]	0,38
KVIQ kin, баллы KVIQ kin score	15,0 [12, 5; 17, 5]	5,0 [5, 0; 17, 0]	0,32

Примечание. ^#р < 0,05 по сравнению с данными теста 1 (W-критерий Вилкоксона).

Note. ^#р < 0.05 compared with test 1 results (Wilcoxon signed-rank test).

 

Функциональная связность узлов моторной сети

До лечения (тест 1) моторная сеть в состоянии покоя (фМРТ покоя) характеризовалась средней внутрисетевой связностью 0,18 в основной группе и 0,15 — в контрольной (p > 0,05). Исходных межгрупповых различий во взаимосвязях конкретных узлов внутри сети не было. К концу лечения (тест 2) достоверно ослабела связность SMA повреждённого полушария с противоположным Cer в основной группе; в остальном наблюдались лишь тренды (рисунок). В контрольной группе мы отметили тенденцию к ослаблению связности ипсилатеральной М1 с М1 противоположной стороны и с SMA — своей стороны (рисунок, верхний ряд). У пациентов основной группы взаимосвязь М1–М1 не изменилась; связность ипсилатеральной М1 стала сильнее с SMA обоих полушарий и с противоположным Cer (рисунок, средний ряд).

 

Матрицы ФС моторной сети у пациентов основной и контрольной групп до и после лечения. Регионы интереса обозначены белыми кругами; цветами выделены их взаимосвязи: розовым — межполушарные поперечные, оранжевым — межполушарные диагональные, синим — внутриполушарные; толщина линий между регионами схематично отражает силу функциональных связей (пунктиром показано ослабление связи); цифры над линиями обозначают коэффициент корреляции ρ. В правой и нижней частях рисунка приведены результаты сравнения ФС до и после курса лечения (внутри- и межгруппового соответственно). Цифры белого цвета над каждой матрицей отражают среднее значение внутрисетевой связности (или разницу её внутри и между группами — в правой и нижней частях рисунка соответственно), в квадратных скобках указан доверительный интервал для этого среднего с уровнем доверия 0,95. *p < 0,05 (тест Стьюдента)

FC matrices of motor networks in the main and the control groups prior to and after the treatment. The white circles designate the regions of interest, the colored lines indicate their connections. The rose lines represent interhemispheric
cross-lateral connections, the orange lines represent interhemispheric diagonal connections, and the blue lines represent intrahemispheric connections. The strength of the functional connections is proportional to the width of the lines, with weaker connections indicated by dotted lines. The correlation coefficient (ρ) is shown above the lines. The results of FC comparison before and after the treatment are presented on the right and on the lower panels, within and between the groups, respectively. Digits in white above each matrix reflect the mean value of the intranetwork connectivity or the difference in its level within or between the groups: on the right and on the lower panels, respectively. The confidence interval of 0.95 for this mean value is shown in the brackets. *p < 0.05 (using Student's t-test).

 

Клинико-сетевые корреляции

Корреляционный анализ показал прямую зависимость в тесте 2 для всех больных между силой межполушарной связности М1 и результатами FM-UE (ρ = 0,87; p < 0,005), ВВТ (ρ = 0,72; p < 0,01) и динамометрии (ρ = 0,69; p < 0,01). В тесте 1 сила взаимосвязи М1–М1 слабо коррелировала с ВВТ (ρ = 0,45; p < 0,05). Для связи SMA справа и Cer слева к завершению курса обнаружена обратная зависимость с результатами ВВТ и FM-UE (для обоих ρ = –0,44; p < 0,05).

Обсуждение

Представлены результаты первого рандомизированного исследования динамики ФС моторной церебральной сети в сопоставлении с тестами на подвижность руки в курсе интерактивной терапии (стимуляции) мозга (фМРТ-ЭЭГ-нейробиоуправления) у больных в раннем восстановительном периоде после ишемического инсульта.

К завершению лечения у пациентов обеих групп достигнуто клиническое улучшение, чуть более явное в группе ИСМ. Размер выборки не позволяет заявить о специфическом влиянии ИСМ на успешность двигательного обучения, однако сама тенденция представляется интересной. В предыдущих исследованиях по фМРТ-НБУ [16–18] и фМРТ-ЭЭГ-НБУ [22–29] показана способность участников произвольно активировать моторные зоны коры, несмотря на давность инсульта более 6 мес. В работах [16, 27, 29] продемонстрировано также совершенствование функции руки у некоторых участников эксперимента. Привлекательность технологии ИСМ заключается в том, что BOLD-сигнал, встроенный в контур обратной связи, позволяет фокусироваться на конкретной церебральной структуре и управлять её активностью с лечебной и/или исследовательской целью в предположении, что долгосрочные клинические эффекты будут опосредованы структурной и функциональной пластичностью в системах мозга, участвующих в обучении. На этом основана идея волевой реконструкции нейросетей в восстановительный период инсульта.

фМРТ покоя выполняется путём низкочастотной фильтрации спонтанных осцилляций BOLD-сигнала. Она фиксирует базовую активность мозга, обусловленную продолжаю-щейся передачей нейронных сигналов в «покое», и не требует специфической стимуляции или активного выполнения задач [33]. Именно поэтому технология может применяться для изучения сетевой организации мозга у пациентов с широким спектром неврологической патологии.

В продольных обсервационных исследованиях показано, что моторная исполнительская сеть после инсульта приобретает более сложное, хаотическое строение и характеризуется ослабленными меж- и внутриполушарными ФС двигательных регионов повреждённого полушария, а также усиленными внутриполушарными связями моторных областей «здоровой» стороны. При этом улучшение двигательной функции коррелирует с восстановлением активности моторных зон и увеличением их межполушарной ФС [2–4, 34, 35].

В нашем исследовании межполушарная связность М1 в контрольной группе к концу курса физической реабилитации ослабла, в то время как в основной она не менялась или характеризовалась тенденцией к усилению. Одновременно в группе ИСМ укрепилась внутриполушарная связь М1–SMA на стороне инсульта; в контрольной группе такой тенденции не отмечено (рисунок). При этом результаты функциональных тестов (ВВТ, FM-UE и динамометрия) прямо коррелировали с силой межполушарной связи М1–М1.

Мозжечок участвует в моторном обучении и далее — в моторном контроле уже сформированного навыка [36]. Мы наблюдали укрепление взаимосвязи М1 повреждённого полушария с противоположным Cer у больных основной группы и ослабление ФС ипсилатеральной SMA с обоими полушариями Cer у всех больных (рисунок). В какой мере такие тенденции обусловливают успешность моторного обучения после инсульта, не вполне понятно, хотя мы выявили обратную корреляцию результатов функциональных тестов с силой связи SMA повреждённого полушария с противоположным Cer.

С нашими и более ранними результатами вступают в противоречие недавние работы, в которых клиническое улучшение не сопровождалось изменениями ФС моторной сети [37, 38]. В исследовании [38] паттерны активации и ФС больных с инсультом ни на одной из стадий восстановления в течение года наблюдения не отличались от здорового контроля. Это может указывать на то, что корковая реорганизация — это не единственный (может, и не основной) механизм возобновления утраченных движений. С этим предположением согласуются наши данные, свидетельствующие об отсутствии значимых внутригрупповых изменений матриц связностей к концу курса, притом что улучшение моторики руки в ходе лечения было очевидным. Возможно, сказался относительно короткий период наблюдения (3 нед). Однако этого времени было достаточно, чтобы наметились тренды изменений взаимосвязей конкретных узлов моторной сети, и эти тренды различались в основной и контрольной группах. Видимо, ИСМ дополнительно рекрутирует церебральные структуры, связанные с моторным обучением, и это вместе с волевым управлением активностью корковых узлов моторной сети на стороне инсульта приводит к вторичным изменениям проводящих пирамидных путей. Такое предположение мы основываем на результатах недавней работы Z.B. Sanders и соавт.: после 3 сессий реального фМРТ-НБУ в отдалённом периоде инсульта участники обучались увеличивать латеральность активации моторной коры поражённого полушария во время движения паретичной рукой; различий по FM-UE в группе с реальным или ложным сигналом обратной связи выявлено не было, хотя пациенты из группы с истинным фМРТ-НБУ достигли лучшей производительности в подзадачах для крупной моторики руки в тесте Джебсона–Тейлора [39]. В этой же группе наблюдалось снижение показателя асимметрии кортикоспинального тракта по данным диффузионно-тензорной МР-трактографии спустя 1 мес после курса, что коррелировало с эффективностью обучения [39]. Можно предположить, что волевое модулирование активности корковых зон способно оказывать специфическое влияние не только на функциональную, но и на структурную нейропластичность, обещая перспективу благоприятных клинических изменений.

Ограничения исследования. В исследование включены пациенты с широким диапазоном локализации инсульта и индивидуальными различиями функциональных тестов, поэтому мы пытались сфокусироваться на внутригрупповых изменениях, избегая межгрупповых сравнений. Вне рамок статьи оказался значимый раздел — анализ ЭЭГ-компонента тренировок с оценкой возможности воздействия на каждую модальность платформы отдельно и/или попеременно. Сессии фМРТ-ЭЭГ-НБУ проводились в раннем восстановительном периоде, когда процессы естественной нейропластичности происходят ещё активно. Это, с одной стороны, затрудняет выводы о вкладе нашего вмешательства, с другой — поддерживает смелое предположение, что целенаправленное управление активностью моторных корковых зон посредством ИСМ именно в этот период способно направить преобразование нейросетей по оптимальному пути. Малое число наблюдений (в нашей работе — 14) — общее слабое звено фМРТ- и фМРТ-ЭЭГ-исследований. Однако бимодальная платформа НБУ — это концептуальный тренд, позволяющий накапливать факты, чтобы добиться корреляций, удовлетворяющих запрос практической медицины. На более крупной выборке, возможно, удастся убедительно показать влияние собственно ИСМ на эффективность моторного обучения, тем не менее мы выявили корреляции клинических показателей с динамикой конкретных связностей моторной сети, и эта динамика различалась между группами.

Заключение

Неврологический дефицит и выздоровление после инсульта зависят от масштаба процессов на территории всего мозга. Именно поэтому в тренде поиск церебральных структур, воздействуя на которые можно неинвазивно прямо или косвенно оптимизировать динамику нейропластичности. Одним из таких исследовательских и терапевтических инструментов является НБУ по сигналу BOLD (фМРТ- или фМРТ-ЭЭГ-НБУ — ИСМ). Технология позволяет перевести пациента из обычной позиции пассивного объекта лечебного воздействия в активного субъекта, владеющего навыком реконструкции нейронных связей между отдалёнными областями собственного мозга с целью эффективного клинического развития.

 

¹ URL: www.nitrc.org/projects/conn

² Cтандартизированная 3D-система координат человеческого мозга Монреальского неврологического института (MNI).

About the authors

Nadezhda A. Khrushcheva

Federal Research Center of Fundamental and Translation Medicine

Author for correspondence.
Email: khrunks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4657-2947

Cand. Sci. (Med.), senior researcher, Laboratory of clinical and experimental neurology, neurologist, Head, Neurological clinical department

Russian Federation, Novosibirsk

Konstantin V. Kalgin

Federal Research Center of Fundamental and Translation Medicine

Email: khrunks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1873-4454

Cand. Sci. (Phys.-Math.), doctor resident of the second year of study

Russian Federation, Novosibirsk

Andrey A. Savelov

International Tomography Center

Email: khrunks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5332-2607

Cand. Sci. (Phys.-Math.), senior researcher, MRI Technology Laboratory, Head, MR biophysics group

Russian Federation, Novosibirsk

Anastasia V. Shurunova

Novosibirsk State University

Email: khrunks@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4866-6372

doctor resident

Russian Federation, Novosibirsk

Elena V. Predtechenskaya

Novosibirsk State University

Email: khrunks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3750-0634

D. Sci. (Med.), Professor, Department of neurology, Zelman Institute of Medicine and Psychology

Russian Federation, Novosibirsk

Mark B. Shtark

Novosibirsk State University

Email: khrunks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2326-4709

D. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, main researcher 

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files