A Genetic Perspective on Ischemic Stroke: Recent Advances and Future Directions

Full Text

Введение

Инсульт — многофакторное заболевание, развитию которого способствуют образ жизни (например, курение), сопутствующие заболевания (дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет и др.), а также генетические факторы [1]. Наиболее распространённый вид инсульта — ишемический инсульт (ИИ), возникающий при нарушении кровоснабжения головного мозга, чаще всего из-за образования тромбов. ИИ занимает 2-е место в структуре смертности и инвалидности и вносит существенный вклад в глобальное бремя заболеваний [2]. В частности, экономически уязвимые страны, включая Индию, несут тяжёлое бремя ИИ [3]. Инсульт остаётся значительной причиной заболеваемости и смертности в мире, ежегодно унося из жизни 1,5 млн человек, причём только в Китае регистрируется 2,5 млн новых случаев ИИ в год [4]. Среди них превалирует ИИ, на который приходится 62,4% всех случаев инсульта.

Важной причиной ИИ является формирование артериальных бляшек, приводящее к таким серьёзным осложнениям, как инфаркт миокарда и инсульт. При этом генетические факторы часто упускают из виду, хотя они жизненно важны для развития человека, особенно в контексте инсульта, развивающегося в молодом возрасте [5]. Специфические мутации, подчиняющиеся правилам менделевского наследования, вызывают моногенные заболевания, которые часто связывают с особыми и редкими подтипами ИИ [6]. Выделяют несколько подтипов ИИ: лакунарный, кардиоэмболический, атеротромботический и др. [7]. Наследственная предрасположенность играет наиболее важную роль в развитии атеротромботического (приблизительно 40% случаев) и кардиоэмболического (33% случаев) ИИ, тогда как лакунарный ИИ всего в 16% случаев является наследственным [8, 9]. Генетические факторы чаще вносят существенный вклад в развитие заболеваний мелких и крупных сосудов, чем кардиоэмболического ИИ.

Распространённость моногенных заболеваний, связанных с инсультом, составляет примерно 1%. Такие заболевания преимущественно встречаются у молодых людей. Однако точность этих данных вызывает сомнения. Развитие некоторых моногенных заболеваний связано со специфическими генами, такими как NOTCH3, HTRA1, COL3A1 и TREX1, гены митохондриальной ДНК (мтДНК), а также интерлейкины (IL): фактор некроза опухоли-α (TNF-α), IL-1β и IL-6. Все они могут способствовать возникновению ИИ. По мере развития исследований в области генетики инсульта растёт интерес к изучению полигенных заболеваний, ответственных приблизительно за 38% случаев ИИ [10]. Ранее проведённые исследования предоставили ценные данные, однако в настоящее время работы направлены на выявление современных факторов риска и генетических маркеров, с помощью которых возможно выявить риск инсульта на ранних этапах и применить профилактические стратегии.

При рассмотрении стандартизированных по возрасту показателей смертности от ИИ за 2020–2030 гг. становится очевидно, что смертность возросла в таких странах, как ЮАР (+2,64%), Кипр (+4,16%), Китай (+2,19%), Португалия (+7,18%), Эфиопия (+1,83%), Монголия (+2,38%), Эквадор (+5,43%), Кабо-Верде (+8,17%) и Маврикий (+10,90%), тогда как на Коморских Островах она снизилась на 9% [11]. Эти тенденции подчёркивают сложную взаимосвязь факторов (изменение образа жизни, разрыв в социально-экономическом статусе, доступность медицинской помощи, демографические сдвиги) и их вклад в распространённость ИИ в разных регионах.

Цель данного нарративного обзора — описать многофакторность ИИ и генетические факторы его развития, подчеркнуть роль генетики в ранней диагностике и профилактике ИИ, а также осветить комплексное влияние на распространённость инсульта в различных странах.

Причины и механизмы развития ИИ

Тромботический ИИ — распространённый подтип инсульта, возникающий в результате закупорки артерии головного мозга. Окклюзия может быть вызвана тромбом или эмболом [12]. Важной причиной развития тромботического ИИ является атеросклероз, характеризующийся формированием бляшки на стенках артерий, в месте разрыва которой образуется тромб [13].

Эмболический ИИ, в свою очередь, возникает в результате образования тромба или другого субстрата (эмбола), обычно в полости сердца или магистральных артериях. Эмболы могут циркулировать в крови и в конечном счёте попасть в головной мозг, блокируя кровоток в небольшом сосуде и вызывая эмболический ИИ. Частыми источниками эмболов являются сгустки крови, сформировавшиеся в полости сердца и связанные с фибрилляцией предсердий или отрывом частей бляшки от крупных артерий [14].

При ИИ активные формы кислорода (АФК) вызывают повреждение головного мозга, истощая запасы аденозинтрифосфата и нарушая энергетический обмен [15]. Это происходит за счёт ряда биохимических реакций, приводящих к гибели нейронов, дезинтеграции клеточных мембран и дисбалансу ионов, что вызывает деполяризацию клеток и высвобождение глутамата. Описанные реакции обусловлены нарушением уровней Ca2+, K+ и Na+ [16]. Избыток глутамата активирует рецепторы N-метил-D-аспартата, что может приводить к гибели клеток и вызывать повреждение центральной нервной системы. Это может способствовать высвобождению ещё большего количества глутамата, что приводит к эксайтотоксичности и активирует сигнальный путь гибели клеток посредством оксидативного и нитрозативного стресса, дисфункции митохондрий и повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате ишемии возникает каскад повреждений [17]. На рис. 1 представлен механизм развития ИИ.

 

Рис. 1. Механизм развития ИИ.

Fig. 1. Mechanism of IS.

 

Генетика ИИ

Необходимо отметить, что генетические факторы играют важную роль в развитии ИИ в молодом возрасте. С возникновением ИИ связаны несколько генов, включая NOTCH3, HTRA1, COL3A1 и некоторые гены мтДНК. Наследственная форма инсульта — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL) — связана с геном NOTCH3. Кроме того, ИИ ассоциирован с мутациями гена HTRA1; повышенный риск развития ИИ также связан с полиморфизмами TNF-α и числом тандемных повторов в гене антагониста рецептора IL-1. Есть также свидетельства генетической предрасположенности к ИИ вследствие поражения малых сосудов. Множество средовых и генетических факторов участвуют в развитии ИИ. Однако конкретные генетические механизмы, лежащие в основе ИИ и его подтипов, остаются неизученными.

Моногенные заболевания

Моногенные, или менделевские заболевания — это класс генетических заболеваний, вызванных мутациями в одном гене. В таком случае часто наследуется мутантная или дефектная копия определённого гена от одного или обоих родителей.

NOTCH3

Ген NOTCH3, расположенный на 19-й хромосоме, имеет 33 экзона и кодирует одноимённый белок, состоящий из 2321 аминокислоты. Среди моногенных заболеваний самой частой причиной развития ИИ является аутосомно-доминантный синдром CADASIL, вызванный мутациями гена NOTCH3 [18]. В стенках мелких сосудов головного мозга накапливается белок NOTCH3, приводя к их сужению и повышению жёсткости, что сопровождается повышением риска развития инсульта. CADASIL диагностируется посредством молекулярно-генетического исследования или биопсии кожи с иммуногистохимией и электронной микроскопией, по результатам которых выявляют типичные признаки синдрома [19].

Белок NOTCH3 представляет собой трансмембранный белок, однократно пронизывающий мембрану. Его экспрессирует большинство гладкомышечных клеток сосудов. Белок NOTCH3 имеет внеклеточный (NOTCH3ECD) и внутриклеточный домены. При связывании специфического лиганда (Jagged или Delta) с NOTCH3ECD белок проходит 3 стадии расщепления. В конечном счёте внутриклеточный домен попадает в ядро, где функционирует как транскрипционный фактор. Мутации NOTCH3 при синдроме CADASIL, поражающем головной мозг и сосуды, могут привести к тому, что число остатков цистеина в мутантных белках EGFr будет нечётным (5 или 7), что может существенно повлиять на функционирование белка и вызывать симптомы заболевания. Возможно, существует проблема с образованием дисульфидных мостиков в EGFr, что может привести к нарушению фолдинга белка. Кроме того, оно может быть связано с повышенной мультимеризацией NOTCH3 с цистеином. А.Р. Pan и соавт. в период с сентября 2018 г. по апрель 2020 г. выявили 914 пациентов (медиана возраста — 60 лет) с CADASIL, у 65,2% из которых развился ИИ. Более подробное изучение этих данных необходимо для углубления понимания механизмов ИИ и его возможных последствий [20].

HTRA1

Ген HTRA1 (high-temperature requirement a serine peptidase 1), расположенный в локусе 10q26, содержит 9 экзонов и кодирует сериновую протеазу HTRA1, состоящую из 480 аминокислот. Церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (cerebral autosomal recessive artery disease with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CARASIL) — редкое наследственное заболевание в общей популяции, которое преимущественно поражает головной мозг и сосуды. Пациенты с CARASIL обычно испытывают трудности при ходьбе, а также сталкиваются с ранней деменцией, выпадением волос и болью в пояснице. Помимо вышеупомянутых симптомов, могут возникать нарушения зрения, мышечная слабость и недержание мочи. Синдром CARASIL описан в 3 случаях: мутация гена HTRA1, мутации p.Arg302end и p.Ala252Thr у братьев или сестёр [21, 22]. Сериновая протеаза необходима для нескольких функций клеток, в том числе для активации сигнального пути трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) [23]. Считается, что развитие CARASIL связано с нарушением сигнального пути TGF-β. Согласно данным исследований, при возникновении мутаций у пациентов с CARASIL часто наблюдается дисфункция HTRA1.

Белок, связывающий латентный TGF-β1 (LTBP-1), — матриклеточный фактор, играющий значительную роль в биоактивации TGF-β и выступающий физиологическим субстратом для HTRA1. Данное открытие может иметь важное значение для понимания этого сложного биологического процесса [24]. Блокирование пути TGF-β является необходимым условием развития CARASIL. Более того, LTBP-1 оказался ключевым белком в данном пути. В настоящее время эффективное лечение CARASIL отсутствует. Терапия направлена на уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни пациентов. Пациенты с синдромом CARASIL в семейном анамнезе должны пройти генетическую консультацию перед планированием беременности [25].

COL3A1

Ген COL3A1, расположенный в локусе 2q32.2, содержит 51 экзон и кодирует белок про-альфа1 цепи коллагена III типа, состоящий из 1466 аминокислот. Сосудистый тип синдрома Элерса–Данло (СЭД), или СЭД IV типа, вызван мутацией COL3A1. При СЭД IV типа часто отмечаются характерные черты лица и преждевременное старение конечностей (акрогерия), вследствие чего у пациентов могут возникать разрывы сосудов, перфорации желудочно-кишечного тракта и разрывы матки во время беременности. Данное заболевание обусловлено генетической мутацией, влияющей на синтез коллагена III, который является жизненно важным белком, регулирующим поведение и функционирование клеток посредством связывания с интегрированными рецепторами на поверхности клеток. Кроме того, он обеспечивают структурную поддержку тканей и играет ключевую роль в ангиогенезе, дифференциации клеток и заживлении ран. Коллаген III необходим для поддержания здоровой функции клеток и оптимальных физиологических процессов. Гетерозиготные мутации гена COL3A1 вызывают СЭД IV типа, приводя к нарушениям со стороны соединительной ткани, а именно кожи, сосудов и внутренних органов, в результате чего может возникнуть слабость. Про1(III) домен тройной спирали часто оказывается изменённым вследствие замены остатков глицина традиционными триплетными повторами.

Ещё одной типичной мутацией является пропуск экзонов внутри рамки считывания, возникающий приблизительно в 25% случаев из-за изменений сайта сплайсинга. В редких случаях могут возникать инсерции или небольшие делеции внутри рамки считывания. Проколлаген III — гомотримерный белок, синтезируемый из обычных и мутантных цепей 1(III), вследствие чего у около 88% гомотримеров были обнаружены 1, 2 или 3 мутантные цепи. Выявлены 13 различных подтипов СЭД и мутации 20 генов. Это указывает на генетическую сложность данного заболевания и необходимость дальнейших исследований с целью понимания и лечения каждого подтипа [26]. Несмотря на отсутствие эффективного лечения СЭД IV типа, регулярный мониторинг и лечение симптомов могут принести пользу пациентам.

TREX1

Ген TREX1 (three prime repair exonuclease 1), расположенный на хромосоме 3.48, состоит из 3 экзонов, кодирующих одноименный белок из 314 аминокислот. Ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией (retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy, RVCL) — аутосомно-доминантное наследственное заболевание мелких сосудов, поражающее сетчатку и центральную нервную систему [27]. При этом редком наследственном сосудистом заболевании поражается кора головного мозга. Синдром RVCL объединяет три значимых заболевания: наследственную сосудистую ретинопатию, цереброретинальное сосудистое заболевание и наследственную эндотелиопатию с ретинопатией, нефропатией и инсультом [28]. Вследствие гетерозиготных мутаций со сдвигом рамки считывания, которые затрагивают C-конец гена TREX1, кодирующего 3'-5'-экзонуклеазу, развиваются почечная недостаточность, сосудистая ретинопатия и очаговые неврологические симптомы, в том числе ишемические события, когнитивные нарушения и др. Мутации гена TREX1 вызывают RVCL-S — синдром RVCL с системными проявлениями [29].

Дисфункция гена приводит к выработке усечённой формы TREX1. При RVCL-S из-за мутантной копии гена TREX1 поражается белок TREX1, который обычно локализуется внутри клеток эндоплазматического ретикулума (ЭПР) — сети мембран, играющей решающую роль в синтезе и высвобождении белка, причем мутации возникают в последней четверти гена. Эта область кодирует часть белка, необходимую для его удержания в компартменте ЭПР. В результате мутации белок может не попасть в ЭПР, что приводит к его неверной локализации в клетке, что в свою очередь вызывает поражение эндотелия сосудов, а также неизвестным образом нарушает функционирование головного мозга и глаз. Большинство пациентов наследуют RVCL-S от больного родителя по аутосомно-доминантному типу; возможно также развитие мутации de novo. Дебют и степень тяжести заболевания могут значительно различаться даже среди членов одной семьи. Вероятность передачи патогенного варианта гена TREX1 от пациента с RVCL-S своему потомству составляет 50% [30].

Мужчины и женщины одинаково уязвимы перед RVCL-S, особенно в среднем возрасте (35–50 лет). Часто первыми признаками заболевания являются нарушения зрения: плавающие помутнения или скотомы. Случаи RVCL-S выявляют в различных странах: Испании, Турции, Великобритании, США, Австралии, Японии, Нидерландах, Китае, Франции, Германии, Италии, Мексике, Швейцарии, Тайване и др. [31].

мтДНК

Митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS) относится к митохондриальным заболеваниям — гетерогенной группе состояний, которые возникают в результате мутаций генов белков, отвечающих за нормальное функционирование митохондрий. Клиническая картина, биохимические характеристики, диагностика и лечение этих заболеваний значительно варьируют [32]. Наиболее распространённые митохондриальные заболевания (например, MELAS) вызваны мутациями в мтДНК. Эти заболевания не всегда представляют собой истинные ИИ, но могут возникать вследствие митохондриальной цитопатии, митохондриальной ангиопатии или их сочетания. мтДНК человека состоит из 2 нитей ДНК и содержит 37 генов, кодирующих 13 белков, субъединиц окислительного фосфорилирования, и множество других молекул. мтДНК играют ключевую роль в клеточном дыхании и производстве энергии [33]. MELAS характеризуется разнообразными проявлениями (периодические головные боли, инсультоподобные эпизоды, низкий рост, лактатацидоз, рвота, эпилептические приступы и миопатия), которые обычно возникают до 40 лет и могут носить инвалидизирующий характер [34]. Частота мутаций в мтДНК во много раз превосходит таковую в ядерной ДНК, поэтому со временем мтДНК более подвержена изменениям в генетическом коде. Эта информация имеет важное значение для генетических и эволюционных исследований. Различие в частоте мутаций пока не до конца ясно, но исследователи предполагают, что в митохондриях отсутствуют такие же эффективные механизмы репарации ДНК, как в ядре.

Широко известно, что повреждение АФК — основной фактор мутагенеза мтДНК. Продолжающиеся мутации усиливают дисфункцию митохондрий и продукцию АФК, поддерживая порочный круг [35]. Кроме того, из-за отсутствия защиты со стороны гистонов мтДНК восприимчива к химическому повреждению. Более того, самой частой причиной наследственных митохондриальных заболеваний являются мутации полимераз [36]. При синдроме MELAS, возникающем в результате мутаций в компонентах окислительного фосфорилирования, нарушается синтез аденозинтрифосфата и увеличивается продукция АФК. Мутации в мтДНК могут иметь серьёзные последствия для функционирования клеток и приводить к снижению количества транспортных РНК и белков, участвующих в окислительном фосфорилировании, вследствие чего может снижаться выработка аденозинтрифосфата, а образование АФК может повышаться, вызывая оксидантный стресс. В результате возникают апоптоз, повреждение тканей и мутации в мтДНК. Дисфункция митохондрий также может нарушать метаболизм ионов кальция (Ca2+), способствуя набуханию и гибели клеток. Таким образом, необходимо понимать механизмы, лежащие в основе мутаций в мтДНК, и их воздействие на здоровье клеток [37].

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ), или болезнь Ослера–Вебера–Рандю — редкое аутосомнодоминантное заболевание, проявляющееся рецидивирующими кровотечениями и множественными телеангиэктазиями по всему телу. Она может поражать руки, пальцы, конъюнктиву, туловище и желудочно-кишечный тракт и бессимптомно протекать вплоть до старшего возраста: у около 90% пациентов симптомы проявляются к 40 годам [38]. Пациенты с НГТ и их родственники могут пройти генетическое исследование на наличие соответствующих мутаций генов ALK-1 и ENG в хромосоме 9 [39]. Оба гена кодируют рецепторы суперсемейства TGF-β, необходимые для нормального ангиогенеза. Широко известно, что наиболее часто с заболеванием связаны гены ALK-1 (НГТ 2-го типа) и ENG (НГТ 1-го типа). Связь других генов с НГТ наблюдается намного реже [40]. Рецепторы TGF-β III и I типа — ALK-1 и эндоглин встречаются только в эндотелиальных клетках сосудов. Эндоглин обеспечивает фосфорилирование рецепторов TGF-β I типа, в частности ALK-5 и ALK-1, а TGF связывается с рецепторами TGF-β II типа в эндотелиальных клетках. Эндоглин и ALK-1 напрямую связываются с BMP-9 и BMP-10, а их взаимодействие с рецептором BMP II типа приводит к аберрации [41]. Фосфорилирование ALK-5 и ALK-1 активирует ингибирующие белки Smad2/3 и Smad1/5 соответственно. Активированные Smad-белки отделяются от рецептора TGF-β I типа, объединяются с Smad4 и попадают в ядро для модуляции транскрипции специфических промоторов генов, связанных с ангиогенезом.

Гены, задействованные в механизмах развития ИИ

Гены интерлейкина

По данным исследований, провоспалительные цитокины играют важную роль в развитии атеросклероза. IL опосредуют связь между иммунными клетками и лейкоцитами. Они относятся к классу цитокинов, как и факторы роста гемопоэтических клеток, и имеют важное значение для передачи информации, активации и регуляции иммунных клеток, активации T- и B-клеток, деления, дифференцировки и воспалительного ответа [42]. Некоторые значимые IL (IL-6, IL-1β и TNF-α) ассоциируют с ИИ. На рис. 2 показано участие генов IL в развитии ИИ.

 

Рис. 2. Роль генов IL в развитии ИИ.

Fig. 2. Role of interleukin gene in IS.

 

IL-1β запускает различные биологические реакции организма в ответ на повреждение или инфекцию: лихорадку, сонливость, потерю аппетита, синтез острофазовых белков, вазодилатацию, адгезию, выработку хемокинов, повышение экспрессии молекул, прокоагулянтное состояние, создание и высвобождение факторов роста, матриксных металлопротеиназ и гемопоэз. IL-1, IL-1a и IL-1b содержат 2 молекулы. Комплекс генов IL-1 (3 связанных гена: IL1a, IL1b и IL-b) локализуется на хромосоме 14. В гене IL-1 5 аллелей: IL-1RN1, IL-1RN2, IL-1RN3, IL-1RN4 и IL-1RN5. Из них генетическим фактором риска развития ИИ (заболевание, тесно связанное с ишемической болезнью сердца) считается IL-1RN2. Ещё одним генетическим фактором риска является полиморфизм. Снижение кровотока при ИИ может вызвать повреждение нейронов и воспаление. IL-1β, мощный провоспалительный цитокин, активирует ферменты, расщепляющие арахидоновую кислоту и высвобождающие простагландины и лейкотриены, приводя к дисфункции ГЭБ. Эти соединения повышают проницаемость ГЭБ, вследствие чего возникает вазогенный отёк головного мозга, который может сопровождаться повышением внутричерепного давления и повреждением головного мозга. Они также вызывают цитотоксический отёк головного мозга в результате снижения концентраций кислорода и глюкозы после инсульта [43]. Сочетание вазогенного и цитотоксического типов отёка может сопровождаться повышением внутричерепного давления и дислокацией головного мозга и вызывать повреждение ткани мозга. IL-1β индуцирует экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных клетках. Ишемия запускает воспалительную реакцию, вызывая миграцию иммунных клеток к поражённому участку [44].

Воспаление, вызванное IL-6, представляет собой механизм, который запускает различные типы реакций [45]. Существуют два механизма, с помощью которых IL-6 опосредует клеточную коммуникацию: классический и транссигнальный [46]. Классическая сигнализация IL-6 осуществляется за счёт связывания IL-6 с трансмембранным рецептором IL-6R. В результате расщепления IL-6R образуется природная растворимая форма sIL-6R, которая может связываться с IL-6, обеспечивая передачу сигналов IL-6 в клетках, которые не способны экспрессировать IL-6R. После связывания с IL-6R или sIL-6R IL-6 индуцирует олигомеризацию gp130, инициируя сигнальный путь JAK/STAT. Множество цитокинов и факторов роста влияют на экспрессию генов посредством передачи сигналов через путь JAK/STAT от поверхности клетки к ядру. Связываясь с комплексом IL-6/sIL-6R, растворимый антагонист gp130 эффективно подавляет активность IL-6/sIL-6R. Этот антагонист умеет различать транссигнализацию, при которой IL-6 затрагивает клетки, не экспрессирующие IL-6R, и классическую сигнализацию при участии мембранно-связанного IL-6R, блокируя только транссигнальный путь [47].

TNF-α вырабатывается макрофагами и участвует в различных физиологических функциях организма. Кодирующий его ген расположен на хромосоме 6 в регионе III класса главного комплекса гистосовместимости. В зависимости от ситуации и активированных путей, TNF-α может оказывать как про-, так и противовоспалительное действие [48]. Что касается полиморфизмов гена TNF-α, в исследованиях преимущественно изучалась роль мутации G308A в этиологии ИИ. Мутации гена TNF-α в промоторной области могут влиять на транскрипционную активность гена [49]. Эта генетическая вариация повышает активность гена TNF-α и приводит к избыточной выработке TNF-α в организме.

Вследствие высокого уровня TNF-α в крови нарушается кровоснабжение головного мозга, возникают его повреждение и воспаление. В этом принимают участие клетки головного мозга — микроглия, а активированные астроциты высвобождают значительное количество TNF-α. Избыток TNF-α считается неблагоприятным явлением, поскольку влияет на трансмиссию и пластичность, таким образом способствуя развитию основных симптомов ИИ. TNF-α играет ключевую роль в процессах головного мозга. При связывании с рецепторами он активирует путь NF-κB, который может оказывать нейротоксичные и нейропротекторные эффекты. Вариация G308A в промоторной области гена TNF увеличивает продукцию TNF и способствует прогрессированию ИИ. Исходы активации сигнального пути TNF-α в головном мозге зависят от таких факторов, как стадия развития нейронов, тип вовлечённых клеток головного мозга и подтипы специфических рецепторов [50].

В табл. 1 представлены функции всех генов, связанных с ИИ.

 

Таблица 1. ИИ-ассоциированные гены, связанные с генетическими заболеваниями, и их функции

Table 1. IS-associated genes related to disorder and their function

Ген Gene	Название гена Gene name	Количество хромосом Chromosome number	Количество экзонов Number of exons	Аминокислота Amino acid	Роль Role	Заболевание Disorder	Мутация Mutation	Источник Source
NOTCH3	Notch receptor 3	19	2321	33	Рецептор для мембранносвязанных лигандов Receptor for membranebound ligands	CADASIL	Мутация de novo De novo mutation	[19]
HTRA1	HtrA serine peptidase 1	10	480	9	Стимулирование синовиальных клеток для увеличения продукции MMP1 и MMP3 Stimulate synovial cells to increase the production of MMP1 and MMP3	CARASIL	Гомозиготная мутация Homozygous mutation	[24]
COL3A1	Collagen type III alpha 1 chain	2	1466	51	Регулирование развития коры головного мозга Participates in the control of cortical development	СЭД EDS	Аутосомно-доминантные мутации Autosomal dominant mutations	[26]
TREX1	Three prime repair exonuclease 1	3	314	3	Подавление автономной активации аутоиммунитета в клетках Inhibits the autonomous triggering of autoimmunity within cells	RVCL Retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy	«Усечённые» мутации Truncating mutation	[31]
IL-1β	Interleukin-1β	2	7	269	Мощный провоспалительный цитокин Potent proinflammatory cytokine	Цитотоксический отёк мозга Cytotoxic brain edema	Хроническая делеция Chronic deletion	[43]
IL-6	Interleukin-6	7	5	212	Мощный индуктор острофазового ответа Potent inducer of the acute phase response	Дисфункция ГЭБ Blood–brain barrier dysfunction	Мутации с приобретением функции Gainof-function mutations	[45]
TNF-α	Tumor necrosis factor-α	6	4	233	Стимулирование пролиферации клеток и индукция дифференциации клеток Stimulate cell proliferation and induce cell differentiation	Нейротоксичность Neurotoxicity	Мутация G-A G-A mutation	[48]

 

Полигенное заболевание

На ИИ оказывают значительное влияние полигенные заболевания, возникающие в результате взаимодействия множества генов. В изучении ИИ важную роль играют различные методы секвенирования: секвенирование экзома, полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association study, GWAS), полноэкзомное секвенирование (whole-exome sequencing, WES) и полногеномное секвенирование (whole-genome sequencing, WGS). Секвенирование экзома используется для диагностики моногенных заболеваний с узнаваемыми клиническими проявлениями, например, инсультом. Исследователи значительно продвинулись в идентификации полигенных вариаций, ассоциированных с этими заболеваниями, при содействии GWAS [51]. Выявление связей между генетическими вариациями и сложными признаками или заболеваниями имеет неоценимое значение. GWAS незаменим для понимания генетических аспектов ИИ, связанного с полигенными заболеваниями.

D. Pfeiffer и соавт. установили корреляцию между наследственными факторами, выявленными посредством GWAS, и неблагоприятными исходами через 3 мес после ИИ [52]. Невзирая на то что моногенные заболевания причастны только к примерно 7% случаев ИИ, они характеризуются типичными клиническими проявлениями, включая инсульт. GWAS может содействовать в выявлении генетических компонентов заболеваний и их связи с инсультом [53]. Обнаружено множество генетических вариаций, влияющих на восприимчивость человека к заболеваниям и их характеристики. Тем не менее поиск механизмов того, как генетические вариации, особенно в некодирующих областях, воздействуют на развитие заболеваний и признаков, по-прежнему представляет собой существенную проблему [54].

Значительным открытием в области генетики ИИ было установление связи между областью 7q21 рядом с геном гистондеацетилазы 9 (HDAC9) (полиморфизм rs12524866) и атеротромботическим ИИ. Это стало большим прорывом, поскольку впервые была продемонстрирована связь генов с данным подтипом ИИ [55]. Впоследствии эту генетическую связь подтвердили по результатам исследований и на основании дополнительных данных пациентов из Европы, Америки и Австралии. Более того, благодаря продолжающимся исследованиям методом GWAS удалось выявить дополнительные генетические вариации, ассоциированные с атеротромботическим ИИ: в частности, вариации на хромосоме 6p21.1, а также гены MMP12 (rs12122539) и TSPAN2 (rs13107327) [45]. Также отмечена связь генетической вариации, расположенной на хромосоме 14q13.3 вблизи PTCSC3, с атеротромботическим ИИ у народа хань в Китае [56]. Генетическую вариацию рядом с ABCC1 (rs74475935) также связывают с ИИ у европейского и африканского населения [58] (табл. 2). Совокупно эти данные демонстрируют эффективность GWAS в выявлении сложных генетических компонентов, повышающих риск развития ИИ при полигенных заболеваниях.

 

Таблица 2. ИИ

Table 2. IS

Ген Gene	Хромосома Chromosome	Полиморфизм Polymorphism	p	Отношение шансов (95% ДИ) Odds ratio (95% CI)	Связь Association	Источник Source
HDAC9	7q21	rs12524866	1,47E-08	1,11 (1,08–1,14)	Атеротромботический ИИ Associated with LAA	[55]
MMP12	6p21.1	rs12122539	1,54E-08	1,09 (1,06–1,12)	Атеротромботический ИИ Associated with LAA	[45]
TSPAN2	6p21.1	rs13107327	8,75E-09	1,10 (1,07–1,12)	Атеротромботический ИИ Associated with LAA	[45]
ABCC1	16p13.11	rs74475935	3,01E‐05	1,373 (1,182–1,594)	ИИ типа CG Associated with CG-type IS stroke	[56]
PTCSC3	14q13.3	rs2415317	1,37E‐05	1,394 (1,199–1,620)	Атеротромботический ИИ Associated with LAA	[57]

 

WES и WGS — более эффективные и перспективные методы, их всё чаще применяют в рутинной диагностике. WES используют для обследования молодых пациентов с ИИ и наличием инсульта в семейном анамнезе, а WGS — для анализа семей, у которых инсульт, вероятнее всего, вызван моногенными заболеваниями [58]. Согласно недавней публикации, благодаря внедрению методов массивного параллельного секвенирования (WES и WGS) растёт число обнаруженных ассоциаций генов с заболеваниями. Диагностическую значимость методов WES и WGS для пациентов с ИИ можно повысить посредством постоянного пересмотра данных, обновления генетических панелей и внесения последней подробной информации о фенотипе [59].

Наследственные заболевания, связанные с инсультом

Генетический синдром объединяет отдельные генетические заболевания или состояния с общими характеристиками вследствие аномалий или мутаций в одном или нескольких генах. Обычно синдромы поражают различные системы органов, вызывая физические и когнитивные нарушения, а также задержки в развитии. Синдромы могут быть унаследованы от родителей или возникнуть в результате спонтанной генетической мутации.

Семейные случаи болезни мойя-мойя

Болезнь мойя-мойя — редкое генетическое заболевание, поражающее сосуды головного мозга, в частности внутренние сонные артерии и их ветви, и проявляющееся транзиторными ишемическими атаками, инсультами и эпилептическими приступами. Иногда стенки хрупких коллатералей, сформировавшихся вследствие стенозирования артерий, могут выпячиваться (с образованием аневризм) или разрываться, что приводит к кровоизлиянию в мозг [60]. Болезнь мойя-мойя может поражать людей разных возрастов, а типы событий варьируют в зависимости от возраста. У детей заболевание приводит преимущественно к ишемии головного мозга, а у взрослых — и к ишемическим, и к геморрагическим событиям [61].

СЭД

СЭД объединяет группу наследственных нарушений соединительной ткани, поражающих различные системы органов, включая сосуды. Среди подтипов заболевания сосудистый тип СЭД примечателен тем, что ассоциирован с повышенным риском развития цереброваскулярных осложнений: инсульта и внутричерепных аневризм. В последние годы внимание исследователей привлекают неврологические аспекты СЭД (инсульт, цереброваскулярные заболевания и др.) [62]. Несмотря на то, что при СЭД первичный молекулярный дефект обычно напрямую не затрагивает нервную систему, растёт интерес к неврологическим симптомам. СЭД также связывают с такими неврологическими проблемами, как скелетно-мышечная боль, утомляемость, головные боли, мышечная слабость и парестезии [62].

Метилмалоновая ацидемия

Метилмалоновая ацидемия — аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, обусловленное блокированием перехода связанной с коферментом А (КоА) формы метилмалоновой кислоты в сукцинил-КоА и нарушением метаболизма ряда аминокислот. Заболевание ассоциируется с повышенным риском развития ИИ, в частности с двусторонним поражением бледного шара [63]. Метилмалоновая ацидемия относится к врождённым наследст-венным нарушениям обмена веществ и обычно диагностируется в первые годы жизни¹.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри связана с повышенным риском развития ИИ, особенно у молодых пациентов, и представляет собой Х-сцепленную лизосомальную болезнь накопления, которая вызвана мутацией, приводящей к недостаточности фермента α-галактозидазы А. Считается, что в результате прогрессирующего накопления глоботриаозилцерамида в эндотелии сосудов у пациентов с болезнью Фабри развивается васкулопатия и возникает риск развития ИИ. Около 1–5% случаев инсульта обусловлены болезнью Фабри, причём инсульт — первичное проявление нескольких наследственных заболеваний [64]. У мужчин с классическим фенотипом болезни наблюдают акропарестезии, пониженное потоотделение и мутовчатое помутнение роговицы (ранние симптомы в детстве), а также инсульт, гипертрофию левого желудочка или почечную недостаточность (поздние осложнения в 30–50 лет). У некоторых гетерозиготных женщин симптоматика отсутствует, тогда как у других отмечают такие же проявления, как у мужчин. При естественном прогрессировании заболевания как у мужчин, так и у женщин с болезнью Фабри могут развиться транзиторные ишемические атаки и инсульт, даже в юном возрасте [65].

Сосудистые заболевания, связанные с инсультом

Цереброваскулярные заболевания охватывают группу заболеваний, характеризующихся нарушением мозгового кровообращения и ассоциированных с фибрилляцией предсердий, АГ и сахарным диабетом. АГ и ИИ тесно связаны с повышенным риском развития когнитивных нарушений. У людей с АГ в 3,9 раза выше риск развития внутримозгового кровоизлияния, чем у людей с нормальным артериальным давлением, причём для субарахноидального кровоизлияния в результате разрыва аневризмы относительный риск выше в 2,8 раза [66]. Хроническая АГ оказывает неблагоприятное воздействие на сосуды и ткани головного мозга, приводя к атрофии, немым инфарктам, микрокровоизлияниям и поражениям белого вещества [67]. Этот физиологический механизм подтверждает взаимосвязь между АГ и когнитивными нарушениями. Сахарный диабет как независимый фактор риска развития атеротромботического ИИ встречается преимущественно у женщин и занимает 2-е место после АГ по степени влияния на риск развития инсульта. Это основной фактор риска развития заболеваний мелких сосудов головного мозга. Имеется значимая связь сахарного диабета и симптоматического рецидива лакунарного инфаркта головного мозга после первого эпизода [68, 69]. Фибрилляция и трепетание предсердий, часто ассоциируемые с кардиоэмболическим ИИ, — важные и контролируемые факторы риска. Кардиоэмболический ИИ считается самым тяжёлым подтипом ИИ [70]. Фибрилляция предсердий встречается примерно у 5% лиц старше 70 лет, а при отсутствии органического заболевания сердца риск развития ИИ у них выше в 3–4 раза [71].

Значимость генетического исследования

Генетические исследования влияют на множество аспектов ИИ: поиск новых лекарств, прогнозирование рисков и клиническую практику. У представителей различных народов были выявлены отдельные генетические области, связанные с ИИ, что дало важнейшую информацию для будущих биологических исследований этиологии ИИ и поиска потенциальных терапевтических мишеней. Считается, что у пациентов с болезнью Фабри васкулопатия и риск развития ИИ в основном связаны с прогрессирующим накоплением глоботриаозилцерамида в эндотелии сосудов. Болезнь Фабри является причиной примерно 1–5% случаев ИИ, а у некоторых наследственных заболеваний ИИ является основным проявлением [72].

Полигенные шкалы риска, основанные на генетических вариациях, ассоциированных с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, точно предсказывают исходы у лиц различного происхождения. Такие шкалы являются ценным инструментом прогнозирования генетической предрасположенности к ИИ и демонстрируют прогностическую эффективность независимо от переменных клинического риска [73]. В рамках исследований в области генетики удалось установить связь моногенных заболеваний и ИИ, поэтому некоторые эксперты выступают за включение генетической панели ИИ в оценку риска и расширение исследований ИИ. Выявление новых биомаркеров для генетической основы ИИ и терапевтических мишеней может вывести генную терапию на новый уровень и улучшить индивидуальный подход к лечению ИИ [74].

Достижения в изучении генетики инсульта

За последние годы были достигнуты значительные успехи в исследовании генетических факторов ИИ, в частности гемоглобинопатии, тромбофилии и заболеваний, поражающих мелкие сосуды и кардиоэмболические механизмы. Исследователи выявили генетические вариации, связанные с повышенной уязвимостью перед кардиоэмболическим ИИ, что прояснило фундаментальные процессы, лежащие в основе образования сгустков в полости сердца и эмболии сосудов головного мозга [75]. Всё больше внимания уделяется изучению влияния генетических факторов на микрососуды головного мозга и целостность сосудов при заболеваниях малых сосудов, благодаря чему удалось получить ценную информацию о генетической предрасположенности к заболеваниям артерий малого калибра и их сложной патофизиологии [76]. Значительные успехи были достигнуты в генетических исследованиях, связанных с гемоглобинопатиями, что пролило свет на связь между аномальными вариациями гемоглобина и риском развития инсульта. Выявление специфических генетических маркеров у пациентов с гемоглобинопатиями, предрасположенных к ИИ, содействует оценке рисков и разработке индивидуальных планов лечения [77]. Аналогичным образом существенного прогресса удалось достичь в понимании генетических компонентов тромбофилии — патологического состояния, характеризующегося нарушением системы свертываемости крови, при котором увеличивается риск развития ИИ. Полученные знания напрямую влияют на терапевтические стратегии и профилактические меры, что позволяет улучшить лечение пациентов, подверженных риску развития ИИ вследствие тромбофилии [78].

Ранняя диагностика ИИ

Появилось несколько перспективных подходов к выявлению и диагностике ИИ. Для улучшения ранней диагностики ИИ с помощью компьютерной томографии был внедрён новаторский модифицированный нелинейный метод пирамиды Лапласа. Данный подход значительно способствует точному и быстрому выявлению ИИ и сокращает время до начала соответствующего лечения [79]. Более того, ведутся крупные исследования биомаркеров крови и их возможного применения в ранней диагностике ИИ. Ярким примером является исследование «Stroke-Chip», в ходе которого тщательно анализировали панель биомаркеров с целью дифференциации истинного ИИ и имитирующих его состояний, а также разграничения подтипов ИИ [80]. Кроме того, методы автоматической диагностики ИИ (сегментация и текстурный анализ изображений) также являются перспективными инструментами для раннего выявления ИИ. Их применение в магнитнорезонансной томографии содействует распознаванию очагов ИИ и определению необходимости тромболизиса [12]. Вместе эти инновационные подходы и исследования вносят последовательный вклад в совершенствование методов ранней диагностики и лечения ИИ.

Выводы и перспективы

ИИ остаётся значимой причиной заболеваемости и смертности по всему миру, на развитие которой влияют генетические и средовые факторы. Ряд полигенных и моногенных заболеваний ассоциирован с повышенным риском развития ИИ, и в современных исследованиях не прекращается поиск новых генетических маркеров и факторов риска. Генетические исследования стали важным инструментом ранней диагностики и профилактики ИИ. По мере накопления знаний о генетических аспектах ИИ исследование генетических заболеваний, связанных с ИИ, и инновационных методик открывает новые возможности раннего выявления и таргетной терапии ИИ. Благодаря этим достижениям есть большие перспективы снижения заболеваемости ИИ и его негативных последствий по всему миру. Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения ИИ, такие профилактические меры, как коррекция образа жизни, раннее выявление факторов риска и своевременное лечение, продолжают играть ключевую роль в уменьшении глобального бремени ИИ. В связи с этим необходимо продолжать исследования многофакторности ИИ и лежащих в его основе механизмов для разработки эффективных профилактических и терапевтических стратегий.

 

¹ Синдром Нунан. URL: https://medlineplus.gov/genetics/condition/noonan-syndrome (дата обращения: 20.11.2023).

About the authors

Praveen Kumar Chandra Sekar

Chettinad Academy of Research and Education

Author for correspondence.
Email: rkgenes@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-5346-9597

Chettinad Hospital and Research Institute, Dr. Sci (Med.), Human cytogenetics and genomics laboratory, Faculty of allied health sciences

Индия, Kelambakkam, Tamil Nadu

Ramakrishnan Veerabathiran

Chettinad Academy of Research and Education

Email: rkgenes@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9307-5428

Chettinad Hospital and Research Institute, Cand. Sci (Med.), Human cytogenetics and genomics laboratory, Faculty of allied health sciences

Индия, Kelambakkam, Tamil Nadu

References

Supplementary files