Serum Cholinesterase Activity in Elderly Female Patients with Different Screening Cognitive Status and Frailty Assessment Scores

Full Text

Введение

Увеличение продолжительности жизни обусловливает рост в России доли лиц пожилого и старческого возраста, что диктует необходимость развития персонифицированной медицинской помощи пациентам старше 60 лет. Старение сопровождается появлением гериатрических симптомов — многофакторного возраст-ассоциированного клинического состояния, повышающего риск развития неблагоприятных исходов и функциональных нарушений [1]. В связи с этим врачи различных специальностей всё чаще в практической деятельности сталкиваются с клиническими проявлениями синдрома старческой астении (СА) и когнитивными нарушениями (КН). Старческая преастения и СА чаще встречаются у женщин, чем у мужчин [2]. Опубликованы данные, свидетельствующие о взаимосвязи СА и КН. В частности, наличие СА ассоциируется с увеличением риска КН различной этиологии и наоборот [3, 4]. Более того, в настоящее время выделяют отдельную нозологию, сочетающую признаки СА и КН, — когнитивную астению. Распространённость когнитивной астении составляет 6–16% в популяции старше 60 лет [5].

В связи с изложенным возрастает необходимость своевременной диагностики и персонализации тактики ведения пациентов с высоким риском развития СА в сочетании с КН. Актуальным диагностическим направлением является поиск потенциальных биомаркеров, которые могут использоваться в качестве системы стратификации пациентов, так как в настоящее время диагностика СА и КН осуществляется преимущественно методом клинического обследования.

Лабораторно-инструментальная диагностика КН при болезни Альцгеймера (схема β-амилоид–тау-белок–нейродегенерация) является дорогостоящей и малодоступной, включает использование трудоёмких методов (позитронно-эмиссионная томография, люмбальная пункция, биопсия) [6]. Данный подход в повседневной клинической практике практически не применяется, поэтому продолжается поиск более доступных и сопоставимых по точности биомаркеров [7].

В частности, доступным показателем является уровень периферической холинэстеразы (ПХЭ) сыворотки крови, изменение активности которого может отражать развитие и прогрессирование нейродегенеративных процессов, сопровождающихся КН [8]. ПХЭ является α-гликопротеином, синтезируемым в печени, и функционирует в виде двух основных форм: ацетилхолинэстеразы (АЦХ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ). В крови соотношение БХЭ и АЦХ составляет 412,5 : 1, однако АЦХ является более активным ферментом [9]. В клинической практике оценка уровня БХЭ и ПХЭ используется для диагностики отравления фосфорорганическими веществами [10].

В последнее время появляется всё больше данных, свидетельствующих об уменьшении активности ПХЭ при развитии СА, однако ряд научных работ демонстрирует различные изменения уровня АЦХ и БХЭ при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных процессах, что затрудняет формирование единых диагностических алгоритмов [11–13]. Несмотря на определённую взаимосвязь активности ПХЭ с показателями оценки СА и когнитивных функций, валидизация и клиническая значимость данного параметра не изучены, в том числе при наличии сопутствующих метаболических нарушений. Отсутствуют данные о пороговых уровнях активности фермента, которые могут быть использованы в качестве предикторных значений. Таким образом, исследование диагностической роли ПХЭ может быть перспективным направлением персонифицированной медицины. Потенциально данный параметр может использоваться не только в качестве лабораторного маркера КН и СА, но и в качестве лабораторного показателя эффективности медикаментозной терапии данных состояний.

Цель исследования — выявление и изучение взаимосвязи активности ПХЭ сыворотки крови у пожилых пациенток с различными скриниговыми показателями когнитивного статуса, СА и метаболических параметров.

Материалы и методы

В одномоментное исследование методом случайной выборки были включены 50 женщин старше 60 лет, наблюдавшихся в поликлинике Института высокотемпературной электрохимии УрО РАН (Екатеринбург). В результате комплексного клинического обследования в соответствии с критериями включения/невключения была сформирована основная клиническая выборка. Протокол исследования и форма информированного согласия одобрены локальным этическим комитетом Уральского государственного медицинского университета (протокол № 9 от 18.12.2020).

Дизайн исследования: одномоментное кросс-секционное исследование.

Критерии включения:

• женский пол;
• возраст старше 60 лет;
• подписание информированного согласия.

Критерии невключения:

• наличие тяжёлой декомпенсированной соматической, неврологической или психиатрической патологии;
• невозможность выполнения нейропсихологического тестирования ввиду тяжести соматического состояния и психических нарушений (деменция и/или депрессия по результатам нейропсихологического тестирования: 5 баллов и более по гериатрической шкале депрессии-15, данные анамнеза жизни);
• приём препаратов групп: М-холиномиметики, М-хо-линоблокаторы, ингибиторы АЦХ;
• наличие хронического гепатита, тяжёлой и декомпенсированной патологии печени.

Для оценки степени выраженности СА использовали валидизированный опросник «Возраст не помеха». Показатели опросника оценивали следующим образом: 0 — отсутствие признаков СА; 1–2 балла — признаки старческой преастении; 3 балла и более — признаки СА. Для более достоверной оценки показатели 0–2 балла расценивали в качестве низкого риска СА, 3 и более балла — высокого риска СА [14]. Данные показатели опросника «Возраст не помеха» обладают большей чувствительностью для выявления высокого риска СА по сравнению с пороговыми значениями, предложенными в клинических рекомендациях, посвящённых СА [15, 16]. В работе О.Н. Ткачевой и соавт. продемонстрировано, что чувствительность порогового уровня ≥ 3 баллов составляет 87%, при пороговом уровне ≥ 5 баллов — 46,7% относительно индекса СА. В сравнении с моделью фенотипа хрупкости чувствительность показателя ≥ 3 баллов составила 93%, ≥ 5 баллов — 46,4%. Таким образом, пороговая точка ≥ 3 баллов опросника «Возраст не помеха» является более ценной в качестве скрининга СА [16].

Для оценки когнитивного статуса использовали три валидизированные шкалы: Краткую шкалу оценки когнитивного статуса (MMSE), Монреальскую когнитивную шкалу (MoCA), батарею тестов на лобную дисфункцию. Умеренные КН (УКН) диагностировали при показателях шкалы MoCA < 26 баллов и шкалы MMSE > 24 баллов. Результаты батареи тестов на лобную дисфункцию интерпретировали в совокупности с показателями шкал MMSE и MoCA.

Для оценки прогноза пациентов с длительными сроками наблюдения использовали индекс коморбидности Чарлсона. Данные о сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа (СД2), постменопаузальный остеопороз, неалкогольная жировая болезнь печени) установлены анамнестически (данные амбулаторной карты).

Измерение активности периферической холинэстеразы крови

Для измерений концентрации ПХЭ в процедурном кабинете проводили забор венозной крови. Уровень ПХЭ оценивали кинетическим колориметрическим методом («Cobas 6000», «Roche Diagnostics») в ООО «НПФ «Хеликс». Данный тест основан на методе, опубликованном Е. Schmidt и соавт. [17].

Статистический анализ

Для обработки данных использовали статистические пакеты «Statistica v. 10» («StatSoft Inc.»), MedCalc, OpenEpi (http://www.openepi.com). Выбор критерия и теста для статистического анализа базировался на оценке нормальности распределения каждого параметра по критериям Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Если данные подчинялись закону нормального распределения, то для описания использовали значения среднего и стандартного отклонения, анализ выполняли с использованием параметрических методов. В остальных случаях описание производили с помощью медианы, нижнего и верхнего квартилей, для анализа использовали непараметрические тесты. Качественные данные сравнивали по критерию χ2 и точному критерию Фишера (при невозможности использования критерия χ2) ввиду независимости выборок. В работе применены ROC-анализ с оценкой области под кривой (area under curve, AUC), логистическая одно- и многофакторная регрессия, множественная линейная регрессия. Уровень статистической значимости — p < 0,05. В случае отрицательных результатов оценивали вероятность ошибки второго рода, рассчитывали мощность исследования.

Результаты

Всего в исследование включено 50 женщин в возрасте старше 60 лет (средний возраст 70,2 ± 4,2 года). В соответствии с оценками показателей СА и когнитивных функций пациентки были разделены на 4 группы (табл. 1). Большинство пациенток (37–74%) имели низкий риск СА, чаще без УКН (n = 24).

 

Таблица 1. Основные демографические и клинические характеристики пациенток

Table 1. Patient demographic and clinical profile

Группа Group	n	Средний возраст, лет Mean age, years	Индекс массы тела Body mass index	Артериальная гипертензия, n Hypertension, n	СД2, n Type 2 diabetes mellitus, n	Высшее образование, n Higher education, n	Постменопаузальный остеопороз, n Postmenopausal osteoporosis, n
Низкий риск СА, нет УКН Low frailty risk, no MCI	24	70,8 ± 3,3	27,7 ± 4,8	19	4	15	10
Низкий риск СА, УКН Low frailty risk, MCI	13	69,5 ± 4,2	27,3 ± 3,6	10	3	7	6
Высокий риск СА, нет УКН High frailty risk, no MCI	8	72,5 ± 3,5	26,5 ± 4,5	7	0	3	1
Высокий риск СА, УКН High frailty risk, MCI	5	69,6 ± 5,9	31,5 ± 6,0	4	1	2	1
Всего | Total	50			40	8	27	18

 

Пациентки в группах значимо не различались по возрасту и ИМТ (двухфакторный ANOVA; p > 0,05), распространённости артериальной гипертензии, СД2, постменопаузального остеопороза и наличию высшего образования (критерий χ2 > 0,05). Таким образом, полученные выборки были сопоставимы по основным социально-демографическим и ряду клинических показателей.

При проведении теста Краскела–Уоллиса с последующим подгрупповым анализом выявлено, что, несмотря на отсутствие статистически достоверного различия активности ПХЭ (H = 5,6; p = 0,13), в группах пациенток с УКН (независимо от риска СА) наблюдались более высокие показатели ПХЭ (табл. 2).

 

Таблица 2. Медианный уровень ПХЭ сыворотки крови в группах пациенток

Table 2. Median serum cholinesterase levels in patient groups

Группа Group	n	ПХЭ, ЕД/л | Serum cholinesterase, U/l
		медиана | median	min–max
Низкий риск СА, нет УКН | Low frailty risk, no MCI	24	8195	6962–9467
Низкий риск СА, УКН | Low frailty risk, MCI	13	9603*	9061–10 952
Высокий риск СА, нет УКН | High frailty risk, no MCI	8	8137	7772–9339
Высокий риск СА, УКН | High frailty risk, MCI	5	8685*	7206–8714

Примечание. *р < 0,05 по сравнению с группами без УКН.

Note. *р < 0.05 as compared to groups without MCI.

 

Таким образом можно сделать предположение о большей взаимосвязи уровня ПХЭ с КН, нежели с высоким риском СА (рис. 1). Для уточнения данной взаимосвязи потребовалось изучение концентрации ПХЭ, показателей оценки СА и когнитивного статуса.

 

Рис. 1. Медианные показатели уровня ПХЭ крови в группах пациенток.

1 — низкий риск СА, нет УКН; 2 — низкий риск СА, УКН; 3 — высокий риск СА, нет УКН; 4 — высокий риск СА, УКН.

Fig. 1. Median blood cholinesterase levels in patient groups.

1 — low frailty risk, no MCI; 2 — low frailty risk, MCI; 3 — high frailty risk, no MCI; 4 — high frailty risk, MCI.

 

Взаимосвязь уровня холинэстеразы с оценкой старческой астении

При оценке корреляции была выявлена обратная взаимосвязь между уровнем ПХЭ и результатами опросника «Возраст не помеха», коэффициент корреляции Спирмена (rS) = –0,31, 95% доверительный интервал (ДИ): –0,541–(–0,0334); p < 0,05. Однако активность ПХЭ достоверно не отличалась в группах пациенток с низким и высоким риском СА (9095 (7613–9978) и 8137 (7457–8756) ЕД/л соответственно), уровень значимости критерия Манна–Уитни (рМУ) > 0,05 (рис. 2). Таким образом, изменение концентрации ПХЭ достоверно не связано с высоким риском СА, несмотря на обратную корреляцию опросника «Возраст не помеха» с активностью ПХЭ.

 

Рис. 2. Медианный уровень ПХЭ в группах пациенток с низким (1) и высоким (2) риском СА.

Fig. 2. Median cholinesterase levels in low (1) and high (2) frailty risk groups.

 

При построении модели логистической регрессии повышение уровня ПХЭ достоверно не ассоциировалось с увеличением риска СА, отношение шансов (ОШ) = –1; 95% ДИ 0,99–1,0003. Более того, отсутствие достоверной взаимосвязи (p = 0,09) не позволяло построить рабочую модель линейной регрессии ввиду очень низкого значения коэффициента детерминации (R2 < 0,3), ненормального распределения остатков (критерий Шапиро–Уилка = 0,0075). Для исключения ложноотрицательных результатов был выполнен расчёт мощности исследования, которая составила менее 80%, что позволяет предположить высокую вероятность ошибки второго рода. Таким образом, несмотря на наличие корреляции между уровнем активности ПХЭ и показателями опросника «Возраст не помеха», для оценки достоверной взаимосвязи данных параметров необходимо изучение данной ассоциации на более крупной выборке.

Взаимосвязь уровня холинэстеразы с оценкой когнитивного статуса

При оценке взаимосвязи уровня ПХЭ и шкалы MoCA была выявлена обратная корреляция умеренной силы: rS = –0,32 (95% ДИ –0,55–(–0,05)); p < 0,05. Согласно критерию Манна–Уитни, концентрация ПХЭ достоверно отличалась в группах пациенток без УКН — 8173 (7110–9256) ЕД/л и с УКН — 9603 (8267–11418) ЕД/л, рМУ = 0,008. Таким образом, наблюдалась обратная взаи-мосвязь между показателями шкалы MoCA и концентрацией ПХЭ. Более высокий уровень фермента ассоциировался с более низким показателем данной шкалы: ОШ = –1,0005; 95% ДИ 1,0001–1,009; p = 0,01, что подтверждает роль холинергического дефицита в развитии КН.

Несмотря на взаимосвязь уровня ПХЭ и шкалы MoCA достоверной ассоциации изменений активности ПХЭ и шкал MMSE, батареи тестов на лобную дисфункцию не выявлено. В клинической практике шкала MoCA обладает большей чувствительностью для диагностики различных вариантов УКН, нежели шкала MMSE у пациентов старше 60 лет [18]. Таким образом, можно сделать вывод об ассоциации уровня ПХЭ и УКН. Для более подробной оценки был выполнен ROC-анализ (рис. 3).

 

Рис. 3. ROC-кривая оценки чувствительности и специфичности ПХЭ крови для диагностики УКН.

Fig. 3. ROC curve assessing the sensitivity and specificity of serum pChE level for the diagnosis of MCI.

 

По данным ROC-анализа, чувствительность порогового значения активности ХЭ в 9978 ЕД/л (согласно индексу Юдена) для выявления УКН — 47% (95% ДИ 24,4–71,1); специфичность — 97% (95% ДИ 83,3–99,9); AUC = 0,725; p = 0,005. Положительное предиктивное значение теста — 55,6%; отрицательное предиктивное значение теста — 83%; диагностическая точность — 78%; отношение правдоподобия для положительного теста — 14,68; для отрицательного теста — 0,54; каппа Коэна — 48,6%. Низкая чувствительность уровня ПХЭ не позволяет использовать активность данного фермента в качестве лабораторного скрининга УКН, однако высокая специфичность позволяла заподозрить УКН у пациенток с активностью ПХЭ > 9978 ЕД/л в связи с очень низким риском ложноположительного результата.

Несмотря на взаимосвязь концентрации ПХЭ, шкалы MoCA и показателей опросника «Возраст не помеха», корреляции между уровнем шкалы MoCA и опросником «Возраст не помеха» не выявлено.

Взаимосвязь активности холинэстеразы с метаболическими показателями

В настоящее время опубликованы данные о влиянии ряда метаболических факторов на активность ПХЭ сыворотки крови, что необходимо учитывать при оценке взаимосвязи активности данного фермента с показателями когнитивных функций. Основным источником ПХЭ является печень, и оценка влияния основных метаболических параметров (в том числе патологии печени) на активность данного фермента играет важную роль в разработке диаг-ностической модели. В частности, у пациенток с СД2 активность ПХЭ достоверно выше по сравнению с пациентками без СД2: 10 614 (8337–11 646) и 8346 (7279–9535) ЕД/л соответственно); рМУ < 0,05 (рис. 4). Корреляции активности ПХЭ и показателей индекса коморбидности Чарлсона не выявлено (rS = 0,21; p > 0,05). Также медианный уровень ПХЭ достоверно не отличался в группе пациенток с постменопаузальным остеопорозом (8465 ЕД/л) и в группе без остеопороза (8741 ЕД/л), рМУ > 0,05.

 

Рис. 4. Активность ПХЭ в группах пациенток без СД2 (1) и с СД2 (2).

Fig. 4. Cholinesterase level in group of patients without T2DM (1) and with T2DM (2).

 

Активность ПХЭ коррелировала с уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ: rS = 0,43; p < 0,05), но не аспартатаминотрансферазы (АСТ), что подтверждает взаимо-связь между функциональным статусом печени и уровнем ПХЭ. Несмотря на данную связь, активность ПХЭ у пациенток с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) — 9110 (8173–9880) ЕД/л достоверно не отличалась от пациенток без НАЖБП — 8465 (7242–9733) ЕД/л; рМУ = 0,43. Однако необходимо отметить малое количество пациенток с установленным диагнозом НАЖБП (n = 5), что не позволяло достоверно исключить ложноотрицательный результат.

Активность ПХЭ не обладала корреляцией с концентрацией общего холестерина (rS = –0,21; p > 0,05), активностью щелочной фосфатазы (rS = 0,11; p > 0,05), уровнем триглицеридов (rS = –0,03; p > 0,05), концентрацией общего белка (rS = –0,11; p > 0,05). Также уровень ПХЭ достоверно не зависел от приёма гиполипидемических препаратов группы статинов (рМУ = 0,66). Для оценки мультиколинеарности исследуемых факторов и ПХЭ была построена модель множественной линейной регрессии (табл. 3). В условиях влияния различных параметров корреляция ПХЭ с АЛТ и СД2 становилась статистически незначимой.

 

Таблица 3. Множественный линейный регрессионный анализ социально-демографических и клинических факторов, лабораторных показателей и активности ПХЭ

Table 3. Multiple linear regression analysis of socio-demographic and clinical factors, laboratory parameters, and peripheral cholinesterase level

Показатель | Parameter	β-Коэффициент β-Coefficient	р
Возраст | Age	0,56	0,764
Высшее образование | Higher education	0,183	0,659
ИМТ | Body mass index	0,272	0,621
Артериальная гипертензия | Hypertension	–0,213	0,702
СД2 | Type 2 diabetes mellitus	0,095	0,897
НАЖБП | Non-alcoholic fatty liver disease	0,489	0,589
Постменопаузальный остеопороз | Postmenopausal osteoporosis	–0,336	0,548
Индекс коморбидности Чарлсона | Charlson Comorbidity Index	0,333	0,485
Приём статинов | Statins	0,547	0,593
АЛТ | Alanine aminotransferase	–0,651	0,411
АСТ | Aspartate aminotransferase	0,673	0,395
Общий холестерин | Total cholesterol	–0,142	0,874
Триглицериды | Triglycerides	0,073	0,865
Общий белок | Total protein	0,251	0,754

 

Для проверки гипотезы о возможности использования ПХЭ сыворотки крови в качестве потенциального биомаркера КН была построена модель множественной логистической регрессии с учётом основных метаболических показателей: СД2, артериальная гипертензия, НАЖБП, ИМТ, АЛТ, АСТ, уровень триглицеридов, общего холестерина, концентрация общего белка, приём статинов. Даже при наличии прямой взаимосвязи с АЛТ (основным функциональным показателем печени) активность ПХЭ достоверно ассоциировалась с УКН: ОШ = –1,0008; 95% ДИ 1,0001–1,0015 (табл. 4). Активность щелочной фосфатазы не была включена в модель ввиду недостаточного количества данных. Также при построе-нии модели множественной линейной регрессии для оценки влияния социально-демографических и метаболических факторов на показатель шкалы MoCA только активность ПХЭ достоверно ассоциировалась с данным показателем оценки когнитивных функций (табл. 5). Коэффициент детерминации R2 = 0,42, что означает умеренную степень влияния признака. Нормальное распределение остатков (критерий Шапиро–Уилка > 0,05) и приемлемое качество модели согласно дисперсионному анализу (F = 2,69; p = 0,34) подтверждают влияние активности ПХЭ на показатели шкалы MoCA.

 

Таблица 4. Множественный логистический регрессионный анализ корреляционных социальных, клинических факторов, лабораторных показателей и УКН

Table 4. Multiple logistic regression analysis to examine the correlation between social and clinical factors, laboratory parameters, and mild cognitive impairment

Показатель Parameter	ОШ Odds ratio	95% ДИ 95% CI
Возраст | Age	0,941	0,736–1,203
Высшее образование | Higher education	0,674	0,099–4,559
ИМТ | Body mass index	0,987	0,741–1,312
Артериальная гипертензия | Hypertension	13,038	0,968–187,399
СД2 | Type 2 diabetes mellitus	3,102	0,097–99,57
НАЖБП | Non-alcoholic fatty liver disease	2,006	0,073–55,388
Постменопаузальный остеопороз | Postmenopausal osteoporosis	0,423	0,06–2,981
Индекс коморбидности Чарлсона | Charlson Comorbidity Index	2,263	0,961–5,33
Приём статинов | Statins	0,89	0,109–7,25
АЛТ | Alanine aminotransferase	0,827	0,613–1,115
АСТ | Aspartate aminotransferase	1,091	0,922–1,291
Общий холестерин | Total cholesterol	1,136	0,618–2,089
Триглицериды | Triglycerides	0,996	0,159–6,253
Общий белок | Total protein	0,929	0,718–1,204
ПХЭ | Peripheral cholinesterase	1,0008	1,0001–1,0015

 

Таблица 5. Множественный линейный регрессионный анализ корреляционных социальных, клинических факторов, лабораторных показателей и шкалы MoCA

Table 5. Multiple linear regression analysis to examine the correlation between social and clinical factors, laboratory parameters, and MoCA scores

Показатель Parameter	β-Коэффициент β-Coefficient	р
Возраст | Age	–0,082	0,871
Высшее образование | Higher education	0,004	0,311
ИМТ | Body mass index	–0,389	0,676
Артериальная гипертензия | Arterial hypertension	0,205	0,394
СД2 | Type 2 diabetes mellitus	–0,038	0,458
НАЖБП | Non-alcoholic fatty liver disease	–0,138	0,148
Постменопаузальный остеопороз | Postmenopausal osteoporosis	0,042	0,13
Индекс коморбидности Чарлсона | Charlson Comorbidity Index	–0,07	0,454
Приём статинов | Statins	–0,06	0,175
АЛТ | Alanine aminotransferase	0,306	0,825
АСТ | Aspartate aminotransferase	–0,263	0,724
Общий холестерин | Total cholesterol	0,031	0,753
Триглицериды | Triglycerides	–0,175	0,718
ПХЭ | Peripheral cholinesterase	–1,15	0,01

 

Таким образом, даже с учётом метаболических факторов, уровень ПХЭ может являться потенциальным лабораторным маркером КН, что подтверждается регрессионным анализом.

Обсуждение

В настоящее время проводится активный поиск недорогих и доступных биомаркеров для лабораторной диагностики СА и КН. В частности, у пациентов с установленной СА основным направлением лабораторной диагностики является оценка гематологических (уровень гемоглобина) и эндокринологических (тиреотропного гормона, Т3, Т4) показателей. Также изучается роль витамина D и изменение концентрации воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок и интерлейкин-6 [19]. Опубликовано небольшое исследование R.E. Hubbard и соавт., выполненное на 30 госпитализированных пациентах, свидетельствующее об обратной взаимосвязи степени выраженности СА и концентрации АЦХ, БХЭ и бензоилхолинэстеразы [11]. Авторы отмечают, что одним из возможных механизмов снижения активности эстераз может являться нарушение нутритивного статуса в пожилом возрасте, в особенности у пациентов с СА. Данные результаты согласуются с полученными данными об обратной корреляции показателей опросника «Возраст не помеха» и активностью ПХЭ сыворотки крови. Чем выше риск СА, тем меньше активность ПХЭ. Однако потенциальная диагностическая роль ПХЭ в диагностике СА остаётся не до конца изученной.

СА достоверно ассоциируется с риском развития и прогрессирования КН, и важным направлением является изучение уровня ПХЭ крови у пациентов с различными показателями когнитивного статуса [20]. Известно, что холинергический дефицит представляет собой значимое звено прогрессирования КН, в том числе при болезни Альцгеймера [21]. Дисфункция холинергической системы может ассоциироваться с повышением активности холинэстеразы в крови и центральной нервной системе, что обусловливает высокий уровень катаболизма ацетилхолина и нарушение процессов холинергической передачи. R.C. Smith и соавт. выявлено увеличение активности плазменной псевдохолинэстеразы (БХЭ) на 100% у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой [22]. В работе М. Hosoi и соавт. указывается на потенциальную роль ПХЭ (преимущественно БХЭ) в качестве биомаркера болезни Альцгеймера. Активация нейровоспаления и гиперэкс-прессия БХЭ астроцитами и микроглией сопровождаются изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера, что позволяет предположить взаимосвязь между повышением активности БХЭ в центральной нервной системе и ПХЭ в крови [23].

Высокая активность БХЭ определяется в амилоидных бляшках и нейрофибриллярных клубках. Увеличение аккумуляции β-амилоида в гиппокампе, таламусе и миндалине связано с модулирующим влиянием БХЭ [13, 24]. Таким образом, активность БХЭ играет значимую роль в процессах амилоидогенеза и формировании нейрофибриллярных клубков, что позволяет рассматривать данный фермент не только в контексте лабораторной диагностики, но и в качестве терапевтической мишени. Например, при высокой активности БХЭ более предпоч-тительным антидементным препаратом является ривастигмин, так как, в отличие от донепезила, он дополнительно ингибирует БХЭ [23].

Поскольку в синтезе ПХЭ участвует печень, эстеразная активность (в большей степени БХЭ) служит динамическим индикатором синтетической функции печени и липидного обмена. При патологии печени может наблюдаться снижение уровня ПХЭ [25]. В настоящем исследовании метаболические показатели достоверно не влияли на ассоциативную связь между повышенной активностью ПХЭ и распространённостью УКН. Тем не менее в исследуемой выборке обнаружена достоверно более высокая активность ПХЭ у пациенток с СД2, что подтверждает более ранние предположения о гиперфункции данного фермента в условиях экспериментального диабета [26]. Общими механизмами повышения активности ПХЭ у пациенток с СД2 и УКН являются нарушения сигнальных инсулиновых путей, митохондриального метаболизма, SIRT-PGC-1α оси и нарушение обмена тау-белка, а также автономная дисфункция и нейровоспаление [27]. Более того, высокий уровень ПХЭ ассоциируется с развитием диабетической ретинопатии [9]. Таким образом, высокая активность холинэстеразы (в частности, БХЭ) может являться предиктором развития СД2 и УКН (в том числе альцгеймеровского типа) [28]. Отсутствие достоверной взаимосвязи ПХЭ, распространённости остеопороза и показателей оценки индекса коморбидности Чарлсона позволяет рассматривать данный показатель в качестве специфичного маркера КН, однако требуется проведение более крупных исследований с включением дополнительных популяционных групп.

Несмотря на данные настоящего исследования, R.C. Smith и соавт. [22] и М. Hosoi и соавт. [23], свидетельствующие о повышении активности ПХЭ в крови при развитии нейродегенеративных процессов, опубликованы работы, демонстрирующие обратную взаимосвязь. M.X. Dong с соавт. обнаружили уменьшение активности БХЭ у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой [29]. Пороговый уровень БХЭ 6864,08 ЕД/л и менее позволяет дифференцировать БП с чувствительностью 61,8% и специфичностью 72,1%. Снижение активности БХЭ менее 6550 ЕД/л достоверно ассоциируется с высокой вероятностью деменции, чувствительность — 70,6%, специфичность — 76,3% [29]. В работе Y.C. Chen и соавт. выявлено уменьшение активности сывороточной ПХЭ, АЦХ и БХЭ у пациентов с постинсультной сосудистой деменцией [30]. Схожие данные о более низкой активности плазменной холинэстеразы у пациентов с болезнью Альцгеймера и дисциркуляторной энцефалопатией опубликованы отечественными авторами [31, 32].

Различные результаты исследований относительно активности ПХЭ при УКН, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и сосудистой деменции могут объясняться гетерогенностью выборок, различными методологическими и исследовательскими подходами. Более того, существуют данные о значительно более низкой концентрации БХЭ у пациентов с деменцией с тельцами Леви по сравнению с пациентами с БА и контрольной группой, что не исключает ассоциацию между снижением активности ПХЭ и заболеваниями группы синуклеинопатий [29, 33]. Нельзя исключать параболическое изменение уровня ПХЭ с постепенным нарастанием активности при развитии УКН и последующим снижением уровня ПХЭ по мере нарастания дисфункции холинергической системы в условиях манифестации деменции. Возможную роль играет значимое прогрессирование коморбидных состояний, в частности, изменение метаболического статуса и синтетической функции печени у пациентов с деменцией и синуклеинопатиями (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви).

Ограничения и преимущества исследования. Одномоментное кросс-секционное исследование не позволило выявить причинно-следственные связи исследуемых параметров. Кроме того, выборка состояла из амбулаторных пациентов женского пола старше 60 лет, что не позволяет экстраполировать результаты для других групп населения. Диагностика КН использовалась на основе распространённых валидизированных шкал без дополнительного углублённого нейропсихологического обследования и без дополнительной стратификации.

Для определения риска СА использовался скрининговый опросник «Возраст не помеха» без дополнительного комплексного гериатрического обследования (модель фенотипа, индекс хрупкости) и использования объективных методов оценки различных гериатрических доменов (динамометрия, тест «Встань и иди»), что не позволяет достоверно исключить субъективный характер оценки.

В исследование не включались пациенты с деменцией. В крови измеряли общий уровень ПХЭ без верификации АЦХ и БХЭ. В дальнейшем целесообразна оценка уровня ПХЭ с учётом дополнительных сопутствующих заболеваний и лабораторных маркеров (в том числе показателей системного воспаления).

В то же время однородный характер выборки, достаточно строгие критерии отбора, доступность стандартизированных инструментов оценки и соответствие выявленных тенденций данным других исследователей позволяют рассчитывать на получение более значимых результатов при исследовании большей выборки с включением пациентов мужского пола.

Заключение

Выявлена достоверная ассоциация активности ПХЭ с изменениями показателей шкалы MoCA и распространённостью УКН. Высокая специфичность теста и очень низкий шанс ложноположительного результата позволяют заподозрить УКН при показателе ПХЭ 9978 ЕД/л и выше. Однако низкий уровень чувствительности подразумевает высокий риск ложноотрицательных результатов. Данные множественного линейного и логистического регрессионного анализов подтверждают взаимосвязь между активностью ПХЭ, показателями шкалы MoCA и УКН даже на фоне влияния метаболических параметров и коморбидной патологии. Несмотря на корреляцию показателей опросника «Возраст не помеха» и ПХЭ, значимых различий активности данного фермента у пациенток с низким и высоким риском СА не выявлено. Необходимо проведение исследования на более крупной выборке для достоверной оценки ассоциации ПХЭ с показателями оценки риска СА и для более подробного изучения изменения активности у пациентов с КН разной этиологии.

About the authors

Anton N. Kodincev

Institute of High Temperature Electrochemistry

Author for correspondence.
Email: antonkodintsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3978-8902

general neurologist, ultrasound specialist, junior researcher

Россия, Ekaterinburg

Larisa I. Volkova

Ural State Medical University

Email: antonkodintsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2478-727X

Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Chief freelance neurologist of the Ural Federal District, Head, Department of nervous diseases, neurosurgery and medical genetics

Россия, Ekaterinburg

References

Supplementary files