Bilateral stimulation of the subthalamic nucleus under local and general anaesthesia

Full Text

Введение

Двусторонняя хроническая стимуляция субталамического ядра (ЭС СТЯ) более 30 лет успешно применяется для лечения развернутых стадий болезни Паркинсона (БП). Эффективность ЭС СТЯ в отношении двигательных симптомов БП, по данным разных исследований, составляет 30–80%, большинство авторов сообщают об уменьшении степени выраженности двигательных проявлений на фоне ЭС СТЯ на 40–60% [1, 2].

Учитывая небольшие размеры СТЯ, сложность его отграничения от соседних структур при магнитно-резонансной томографии (МРТ), функциональные различия отдельных его частей, важным вопросом остается идентификация точки-цели внутри СТЯ во время операции. Координаты СТЯ для вмешательства изначально определяли с помощью атлас-ориентированного метода — использования усреднённых координат в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, проходящих через середину линии, соединяющей переднюю и заднюю комиссуры [3]. Исторически сложившаяся методика проведения имплантации электродов включает дополнительную интраоперационную верификацию мишени с помощью микроэлектродной регистрации (МЭР) и интраоперационной стимуляции (ИОС). МЭР позволяет идентифицировать СТЯ, опираясь на характерный паттерн нейрональной активности, а также даёт представление о расположении верхней и нижней границ ядра. Во время ИОС оценивается эффект, который стимуляция оказывает на двигательные симптомы заболевания: тремор, ригидность, гипокинезию, и определяются пороги возникновения побочных эффектов. Таким образом, по совокупности приведённых методик осуществляется выбор цели, стимуляция которой предположительно будет обладать наиболее широким терапевтическим окном.

С развитием технологии МРТ головного мозга появилась возможность определять СТЯ с помощью непрямого метода: по его отношению к соседним структурам, таким как красное ядро, внутренняя капсула и др. Позднее введение в клиническую практику высокопольных (3 Т и более) и сверхвысокопольных (7 Т и более) томографов, а также появление дополнительных последовательностей МРТ позволило осуществлять прямую визуализацию СТЯ. 3 Т МРТ неоднократно демонстрировала свое преимущество над 1,5 Т МРТ в определении структур-мишеней для имплантации электродов. Более четкая визуализация границ ядра позволяла сократить число траекторий во время микроэлектродной регистрации за счёт более частого попадания в цель по центральной траектории [4, 5]. Кроме использования высокопольных томографов добиться хорошего отграничения СТЯ от вентрально прилежащей к нему чёрной субстанции позволяет особый режим МРТ — изображения, взвешенные по восприимчивости (SWI, susceptibility weighted imaging или SWAN, susceptibility weighted angiography). Эта последовательность МРТ обладает высокой чувствительностью к депозитам железа, накопление которого увеличивается в СТЯ у пациентов с БП [6]. Таким образом, современные возможности визуализации мишени ставят вопрос о целесообразности использования дополнительных методов интраоперационной верификации, увеличивающих время операции и потенциально обладающих повышенным риском геморрагических осложнений.

В последние годы всё большее количество центров проводят имплантацию электродов для нейростимуляции в условиях общей анестезии. Однако число исследований, посвящённых сравнению исходов операций, проведённых в условиях местной анестезии с использованием стандартных методик верификации СТЯ — МЭР и ИОС, с исходами операций, проведённых в условиях общей анестезии только по данным нейровизуализации, чрезвычайно небольшое. В основном это ретроспективные исследования с неравномерным числом пациентов в группах наркоза и сознания, с большой вариабельностью в методике операции (с использованием или без использования МЭР/ИОС). Самый крупный на данный момент метаанализ, посвящённый сравнению эффективности описанных выше методик, не выявил разницы в величине улучшения двигательной функции пациентов [7]. Ответ на вопрос, можно ли оперировать без МЭР и ИОС, требует проведения рандомизированных клинических исследований, соответствующих стандартам доказательной медицины.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Работа представляет собой проспективное рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность двусторонней электростимуляции СТЯ при БП у пациентов, оперированных в условиях общей анестезии, в сравнении с пациентами, оперированными в условиях местной анестезии. Все включенные в исследование пациенты были прооперированы в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко в 2019–2021 гг.

Из регистра пациентов, которым была показана имплантация электродов в СТЯ, были отобраны пациенты, соответствующие критериям включения и исключения из исследования (табл. 1). Отобранные пациенты были рандомизированы в две группы: основную — 20 пациентов, которым в дальнейшем была проведена операция в условиях общей анестезии с интраоперационным контролем посредством компьютерной томографии (КТ); контрольную — 20 пациентов, которым в дальнейшем была проведена операция в условиях местной анестезии с применением МЭР и ИОС.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов, включённых в исследование / Table 1. Characteristics of the patients included in the study

Показатель Parameter	Основная группа Main group (n = 15)	Контрольная группа Control group (n = 15)	Обе группы Both groups (n = 30)
Возраст, лет Age, years	57,9 ± 5,7	58,0 ± 5,5	58,0 ± 5,5
Распределение по полу, % Distribution according to gender, %
женщины women	53,3 (n = 8)	66,7 (n = 10)	60 (n = 18)
мужчины men	46,7 (n = 7)	33,3 (n = 5)	40 (n = 12)
Стадия по Хен–Яру Stage according to the Hoehn and Yahr scale	3 (95% ДИ / CI 0,3–0,5)	3 (95% ДИ / CI 0,2–0,5)	3 (95% ДИ / CI 0,3–0,4)
Распределение по форме заболевания, % Distribution according to the disease type, %
акинетико-ригидная akinetic-rigid	26,7 (n = 4)	20 (n = 3)	23,3 (n = 7)
смешанная mixed	73,3 (n = 11)	80 (n = 12)	76,7 (n = 23)
Продолжительность заболевания, лет Disease duration, years	13,3 ± 2,9	12,7 ± 4	13 ± 3,5
Дебют заболевания, лет Disease onset, years	44,6 ± 6,4	45,3 ± 2,7	45 ± 6

Примечание. Признаки с нормальным распределением представлены средним значением и стандартным отклонением. Признаки с распределением, отличным от нормального, представлены медианой и 95% доверительным интервалом (ДИ).

Note. Signs with a normal distribution are given as a mean value and standard deviation. Signs with a non-normal distribution are given as a median and a 95% confidence interval (CI).

 

Критерии включения в исследование:

• верифицированный диагноз БП;
• наличие моторных флуктуаций и/или лекарственных дискинезий;
• возраст пациентов от 45 до 65 лет включительно;
• стадия заболевания 2,5–4,0 по Хен–Яру;
• длительность заболевания 5 лет и более;
• высокая чувствительность к препаратам леводопы — разница не менее 50% между результатами III части шкалы UPDRS в off- и on-медикаментозном состояниях.

Критерии исключения из исследования:

• выраженные когнитивные нарушения (< 25 баллов по MMSE);
• выраженные психические нарушения;
• выраженные постуральные нарушения в on-периоде;
• выраженные речевые нарушения, затрудняющие подбор программы стимуляции;
• выраженная церебральная микроангиопатия (3 стадия по шкале Fazekas);
• невозможность выполнить 3 Т МРТ головного мозга до операции.

Обе группы пациентов были сопоставимы по возрасту, степени тяжести и продолжительности заболевания (табл. 1). В обеих группах пациентов операция производилась с использованием одной и той же стереотаксической системы («Radionics CRW») и программы для операционного планирования («StealthStation S7», «Medtronic»). Всем пациентам была имплантирована идентичная система для нейростимуляции с восьмиконтактными сегментированными электродами. Все операции проводились одним хирургом, что исключало возможность вариаций хирургической техники.

Предоперационный осмотр

В течение 48 ч до оперативного лечения каждому включённому в исследование пациенту проводилась оценка состояния, согласно единому протоколу:

1. Оценка двигательного статуса пациентов:
   
   • III часть Унифицированной рейтинговой шкалы БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) в on- и off-медикаментозном состоянии.
2. Оценка выраженности моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий — IV часть шкалы UPDRS.
3. Оценка качества жизни пациентов:
   
   • Шкала повседневной активности Шваба и Ингланда (Sсhwab–England Scale) в on- и off-медикаментозном состоянии;
   • Опросник качества жизни при БП (The Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39);
   • Короткая форма Анкеты оценки качества жизни (The Short Form-36, SF-36).
4. Оценка когнитивного статуса:
   
   • Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE);
   • Монреальская шкала когнитивной оценки (The Montreal Cognitive Assessment, MoCA);
   • Батарея лобной дисфункции;
5. Расчёт суточной эквивалентной дозы леводопы.

Определение расчётной точки цели

Всем пациентам была проведена предоперационная 3 Т МРТ в режимах T1 FSPGR BRAVO, T2 HIGH-RES, FLAIR и SWAN. Изображения совмещались на станции планирования «StealthStation S7» («Medtronic»). Расчётную точку цели (РТЦ) определяли по совокупности атлас-ориентированного, непрямого и прямого методов. На первом этапе расчёты проводили на основании стандартных координат (12 мм латерально, 2 мм кпереди и 4 мм книзу от середины межкомиссуральной линии). На втором этапе корректировали переднезаднюю координату относительно передней границы красного ядра. На третьем этапе координаты были скорректированы по результатам прямой визуализации СТЯ. Определялись верхняя и нижняя границы ядра, что позволило принять за РТЦ середину СТЯ (рисунок).

 

Прямая визуализация СТЯ в режиме SWAN 3 T. Белыми стрелками обозначены: STN — субталамическое ядро, SN — черная субстанция, RN — красное ядро. Косая красная линия обозначает расчётную траекторию электрода и заканчивается в РТЦ. Горизонтальная красная линия проходит через передний край красных ядер на уровне середины STN. / Direct visualization of the STN in 3T SWAN mode. White arrows represent: STN — subthalamic nucleus, SN — substantia nigra, RN — red nucleus. The diagonal red line represents the calcula- ted trajectory of the electrode and finishes in the estimated target point. The horizontal red line passes through the anterior edge of the red nuclei at the level of the middle of the STN.

 

Методика оперативного вмешательства

После фиксации головы пациента в стереотаксической раме пациентам обеих групп проводилась интраоперационная стереотаксическая КТ с шагом 1 мм, которую позднее совмещали с предоперационным планом МРТ на станции планирования. Пациентам основной группы операцию проводили в условиях общей анестезии с эндотрахеальной интубацией. После выполнения трефинации и вскрытия твёрдой мозговой оболочки имплантировали восьмиконтактный направленный электрод центром нижних сегментированных контактов в середину ядра, рассчитанную по МРТ. Имплантация электрода сопровождалась выполнением контрольной КТ. При отклонении от расчётной траектории более 1,5 мм проводилась коррекция положения электродов.

Пациентам контрольной группы имплантацию электродов проводили в условиях местной анестезии. После выполнения трефинации и вскрытия твёрдой мозговой оболочки выполнялись МЭР и ИОС. Окончательное место имплантации электрода определяли по совокупности данных МЭР и ИОС. Имплантацию восьмиконтактного направленного электрода осуществляли аналогично в центр ядра, выявленный при МЭР. После имплантации обоих электродов проводили контрольную КТ. Коррекция положения электродов также осуществлялась по данным МЭР и ИОС. Второй этап хирургического вмешательства — имплантация подкожного генератора импульсов — выполнялся в тот же день в условиях общей анестезии в обеих группах пациентов.

Подбор программы нейростимуляции

Сроки первичного программирования зависели от клинического состояния пациента после операции (выраженности эффекта микроповреждения, сопровождающегося временным улучшением состояния пациента). Подбор программы нейростимуляции осуществляли в интервале от 5 дней до 1 мес после операции.

Катамнестические данные

Через 6 мес после операции всем пациентам проводился контрольный осмотр, включающий те же показатели, которые оценивались в предоперационном периоде.

Достижение первичных конечных точек было определено как:

1) различия в величине изменения оценки моторного статуса после операции по шкале UPDRS III в сравнении с дооперационным уровнем между группами не превышают 10% (гипотеза «не меньшей эффективности»);

2) величина различий в частоте послеоперационных хирургических осложнений (геморрагических, инфекционных) достоверно не отличается между группами.

Ко вторичным конечным точкам относилась динамика показателей качества жизни и когнитивного статуса. Анализ данных проводили в программе «Statistica 10» («StatSoft»). Для оценки гипотезы о принадлежности выборки пациентов в группах нормальному распределению использовали критерий Колмогорова–Смирнова. Признаки, характеризующиеся нормальным распределением, описывали с помощью средних значений и стандартного отклонения, в то время как признаки с распределением, отличным от нормального, — с помощью медиан и 95% доверительного интервала. Для проверки гипотезы о статистической значимости различий признака до и после операции применяли непараметрический критерий Вилкоксона. Непараметрический критерий Манна–Уитни использовали для проверки статистической значимости различий между группами. Был выбран уровень значимости 5%, таким образом статистически значимыми различиями считались те, при которых p < 0,05.

Соблюдение этических стандартов

Протокол исследования утверждён локальным этическим комитетом. Все пациенты подписывали информированное добровольное согласие.

Результаты

Результаты 6-месячного периода наблюдения были получены у 30 пациентов (15 — в основной группе, 15 — в контрольной). Ни у одного пациента не было отмечено геморрагических осложнений. Средняя длительность операции в контрольной группе была на 55 мин больше, чем в основной группе.

Частота интраоперационных коррекций положения электродов составила:

• 10% (3/30) в основной группе (по результатам контрольной КТ при отклонении более 1,5 мм);
• 10% (3/30) в контрольной группе (т.е. частота имплантаций не по центральной траектории МЭР).

Статистически значимое снижение тяжести двигательных симптомов через 6 мес после операции наблюдалось в обеих группах пациентов (табл. 2). В off-медикаментозном состоянии при оценке по UPDRS III оно составило 69,6% в основной группе и 74,2% в контрольной группе по сравнению с дооперационным уровнем. В on-медикаментозном состоянии также наблюдалось улучшение: 38% в основной группе и 45% — в контрольной. Тяжесть осложнений медикаментозного лечения по UPDRS IV снизилась на 58,5% в основной группе и на 62,2% — в контрольной. Суточная эквивалентная доза леводопы была уменьшена в среднем на 56,7% в основной группе и на 54,7% — в контрольной. Ни по одному из указанных показателей не наблюдалось различий между группами (p > 0,05, критерий Манна–Уитни).

 

Таблица 2. Динамика состояния пациентов через 6 мес после операции / Table 2. Changes in the patients’ condition, 6 months after surgery

Шкала оценки Assessment scale	Основная группа Main group (n = 15)			Контрольная группа Control group (n = 15)
	до операции before surgery	6 мес после операции 6 months after surgery	абсолютная разница absolute difference	до операции before surgery	6 мес после операции 6 months after surgery	абсолютная разница absolute difference
UPDRS III off	53,3 ± 12,8	16,8 ± 9,1	–36,5 ± 9,1	50,5 ± 11,9	12,6 ± 8,1	–37,9 ± 13,8
UPDRS III on	15,8 ± 5,5	9,7 ± 4,5	–6,1 ± 4,0	15,2 ± 4	8,9 ± 7,2	–6,3 ± 5,3
UPDRS IV	10,4 ± 2,7	3,9 ± 2,8	–6,5 ± 4,3	10,4 ± 3,4	3,7 ± 2,8	–6,7 ± 4,4
LEDD	2048,6 ± 743,5	835,5 ± 404,5	–1213,1 ± 719,8	1727,7 ± 445,7	764,0 ± 326,8	–963,7 ± 482,6
Sсhwab–England Scale off	50 (95% ДИ / CI 12,3–26,5)	70 (95% ДИ / CI 15,7–33,8)	+20 (95% ДИ / CI 18,4–34,7)	40 (95% ДИ / CI 10,7–23,2)	80 (95% ДИ / CI 8,5–18,3)	+40 (95% ДИ / CI 13,3–28,7)
Sсhwab–England Scale on	80 (95% ДИ / CI 7,6–12,3)	90 (95% ДИ / CI 6–12,9)	+10 (95% ДИ / CI 6,7–14,3)	80 (95% ДИ / CI 8,3–18)	90 (95% ДИ / CI 6,5 –13,9)	+10 (95% ДИ / CI 11,6–25,1)
PDQ-39	111,8 ± 21,1	90,4 ± 19,3	–21,4 ± 19	103,3 ± 12,5	78,9 ± 17,3	–24,4 ± 21,4
SF-36 PH	33,4 ± 6,4	40,3 ± 8,1	+7,1 ± 9,8	36,1 ± 6,3	44,1 ± 7,8	+8 ± 8,7
SF-36 MH	34,3 ±10,2	41,5 ± 10,6	+8,1 ± 12,1	39,2 ± 10,3	46,7 ± 8,5	+7,4 ± 9,0
MMSE	28 (95% ДИ / CI 1,1–2,4)	28 (95% ДИ / CI 1,1–2,7)	0 (95% ДИ / CI 0,9– 2,3)	28 (95% ДИ / CI 1,3–2,9)	29 (95% ДИ / CI 1,6–4,1)	+1 (95% ДИ / CI 1,3–3,3)
MоCA	24,7 ± 3,1	25,7 ± 2,9	+1,4 ± 2,6	24 ± 3,5	24,8 ± 8,3	+0,8 ± 2,7
FAB	15 (95% ДИ / CI 2,0–4,4)	15 (95% ДИ / CI 1,5–3,7)	0 (95% ДИ / CI 1,8–4,5)	15 (95% ДИ / CI 1,4–3,1)	16 (95% ДИ / CI 2–5)	+1 (95% ДИ / CI 1,6–4,1)

Примечание. Признаки с нормальным распределением представлены средним значением и стандартным отклонением. Признаки с распределением, отличным от нормального, представлены медианой и 95% доверительным интервалом. Жирным шрифтом обозначены изменения признака, которые были статистически значимы (p < 0,05, критерий Вилкоксона).

Note. Signs with a normal distribution are given as a mean value and standard deviation. Signs with a non-normal distribution are given as a median and a 95% confidence interval. Bold font indicates statistically significant changes in the symptom (p < 0.05, Wilcoxon test).

 

В обеих группах отмечалось улучшение качества жизни. При анализе изменений по опроснику PDQ-39 выявлено улучшение состояния пациентов на 17,7% в основной группе и на 21,9% — в контрольной. Повседневная активность пациентов в off-медикаментозном периоде возросла на 20% в основной группе и на 40% — в контрольной, причём разница в динамике обладала статистической достоверностью (p < 0,05, критерий Манна–Уитни). В on-медикаментозном периоде увеличение повседневной активности составило 10% в обеих группах, но динамика не достигала статистической значимости (p > 0,05, критерий Вилкоксона). При оценке физиологического компонента качества жизни по опроснику SF-36 было отмечено улучшение на 25,4% в основной группе и на 28,6% — в контрольной. При оценке психологического компонента качества жизни достоверные отличия наблюдались только в контрольной группе (p < 0,05, критерий Вилкоксона).

Что касается состояния когнитивных функций, то ни в основной, ни в контрольной группе не было обнаружено статистически значимых изменений через 6 мес после операции.

Обсуждение

Наша работа является первым в России рандомизированным клиническим исследованием, посвящённым сравнению эффективности двусторонней стимуляции субталамического ядра у пациентов с БП, прооперированных в условиях местной анестезии с применением МЭР, ИОС и в условиях общей анестезии без интраоперационных нейрофизиологических методик верификации. Приведённые результаты являются предварительными, т.к. не у всех прооперированных пациентов на данный момент прошло 6 мес после операции. Нам удалось достичь первичных конечных точек: разница в улучшении двигательного статуса между группами не превышала 10%, а частота интраоперационных геморрагических осложнений равнялась нулю в обеих группах. Улучшение качества жизни также было сопоставимо в обеих группах, за исключением повседневной активности в off-медикаментозном периоде, которая значительно больше возрастала в контрольной группе при оценке по шкале Шваба–Ингланда. Длительность операции была предсказуемо меньше в основной группе. В целом, полученные нами результаты сопоставимы с данными литературы. Авторы опубликованных на данный момент проспективных контролируемых исследований также продемонстрировали отсутствие значимых различий в группах, получавших общую и местную анестезию. Улучшение двигательных функций при оценке по шкале UPDRS III в off-медикаментозном состоянии составляло 40–50% в обеих группах пациентов через 6 мес [8, 9] и через 3 года [10]. Не было выявлено разницы в двигательных исходах и по результатам метаанализов [7, 11–13]. Отличающийся от данных литературы высокий показатель улучшения двигательных функций в нашем исследовании можно объяснить молодым возрастом пациентов (до 65 лет включительно), подавляющее большинство которых характеризовались третьей стадией заболевания по Хен–Яру. Кроме того, высокий процент улучшения двигательного статуса может быть связан с небольшим периодом наблюдения (6 мес), что, впрочем, соответствует катамнестическому периоду опубликованных исследований, оценивающих эффективность нейростимуляции субталамического ядра у пациентов, оперированных под наркозом.

Выводы

Предварительные результаты нашего исследования показывают, что операция под общим наркозом не уступает в эффективности и безопасности операции, проводимой в сознании с применением МЭР и ИОС. Однако вмешательство без интраоперационных методик верификации РТЦ возможно только в условиях хорошей визуализации СТЯ с использованием высокопольных томографов и интраоперационной КТ.

About the authors

Svetlana V. Asriyants

Burdenko Neurosurgical Center

Author for correspondence.
Email: sasriyanc@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0002-1821-6323

neurosurgeon

Россия, Moscow

Alexey A. Tomskiy

Burdenko Neurosurgical Center

Email: atomski@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2120-0146

Cand. Sci. (Med.), Head, Group of the functional neurosurgery

Россия, Moscow

Anna A. Gamaleya

Burdenko Neurosurgical Center

Email: agamaleya@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6412-8148

neurologist

Россия, Moscow

Anna A. Poddubskaya

Burdenko Neurosurgical Center

Email: apoddubskaya@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0002-5776-3442

neurologist

Россия, Moscow

Alexey S. Sedov

Semenov Institute of Chemical Physics

Email: alexeys.sedov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3885-2578

Cand. Sci. (Biol.), Head, Human cell neurophysiology laboratory

Россия, Moscow

Igor N. Pronin

Burdenko Neurosurgical Center

Email: pronin@nsi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4480-0275

D. Sci. (Med.), Professor, Full member of RAS, Head, Radiology department, Deputy director for scientific work

Россия, Moscow

References

Supplementary files