NMDA receptor antagonists as potential therapy in cerebellar degenerative disorders

Cover Page


Cite item

Abstract

Cerebellar degeneration remains a poorly studied topic. Excitotoxicity, i.e. neuronal damage and death due to excess activation of postsynaptic N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) by glutamate, is considered to be a universal mechanism of most neurodegenerative conditions. The use of antagonists that predominantly block NMDAR in cases of excitotoxicity is a very promising treatment strategy for neurodegenerative disorders.

This review presents the known structure and function of NMDAR. Information on studies investigating the use of NMDAR antagonists in the treatment of neurodegenerative diseases is provided. Creation of new therapies to correct excitotoxicity in various neurodegenerative disorders, for example, spinocerebellar ataxias, requires further study of the subunit composition and the role of NMDAR in the cerebellum. Treatment methods that combine the use of extrasynaptic NMDAR antagonists or synaptic NMDAR agonists with drugs that affect the total amount of glutamate in the synaptic cleft are promising.

Full Text

Введение

Нейродегенеративные заболевания — группа прогрессирующих форм патологии нервной системы с различными клиническими проявлениями, классификация и диагностика которых остаются сложными областями современной неврологии [1]. Изучение основ развития нейродегенеративных заболеваний особенно важно в связи с их высокой распространённостью, тяжёлым течением и, как правило, неуклонным прогрессированием [2]. Свое-временная диагностика этих заболеваний на ранних этапах и применение новейших лекарственных средств способны повысить качество жизни пациентов и замедлить развитие патологического процесса [3].

В зависимости от уровня поражения нервной системы условно выделяют заболевания с преимущественным поражением коры головного мозга, базальных ганглиев, мозжечка, ствола или спинного мозга [2, 4].

На фоне остальных заболеваний нейродегенерации мозжечка остаются малоизученными. У мозжечковых нарушений может быть большое количество причин, включая врождённые пороки развития, наследственные атаксии и различные приобретённые состояния. Набор симптомов, как правило, включает атаксию и может варьировать в зависимости от причины. Нейродегенеративные или неврологические расстройства, связанные с патологией мозжечка, такие как спиноцеребеллярная атаксия (СЦА), атрофия мозжечка и эссенциальный тремор, часто сопровождаются когнитивной дисфункцией, деменцией и психоневрологическими симптомами [5].

Вопрос об этиологии нейродегенеративных заболеваний остаётся нерешённым. Большинство исследователей придерживаются глутаматергической теории нейродегенеративного процесса, предложенной в 1990-е гг. Согласно этой теории универсальным механизмом развития нейродегенеративных заболеваний является эксайтотоксичность — повреждение и гибель нейронов в результате избыточной активации постсинаптических NMDA-рецепторов (ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих N-метил-D-аспартат; NMDAR) [6]. Активация NMDAR сопровождается избыточным поступлением ионов Са2+ внутрь нейронов и последующим каскадом патологических биохимических реакций, которые в итоге запускают апоптоз нейронов и их фагоцитоз макрофагами [7–9]. На процесс нейродегенерации влияют и другие факторы: оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция, дефицит нейротрофических факторов, воспалительные процессы [4, 10].

Сведения об экспрессии NMDAR в клетках Пуркинье (КП) мозжечка, о формирующих их типах субъединиц и динамике изменения их состава малочисленны и неоднородны. В связи с этим изучение субъединичного состава NMDAR нейронов мозжечка представляется важным для создания новых терапевтических стратегий коррекции эксайтотоксичности при различных нейродегенеративных заболеваниях мозжечка, например, при СЦА.

Клетки Пуркинье и их трёхкомпонентный синапс

Исторически мозжечок считался двигательной структурой. Он получает копию афферентной информации, передаваемой из спинного мозга в кору полушарий головного мозга (сигналы о текущем состоянии положения тела и конечностей в пространстве, мышечного тонуса), а также эфферентной информации — от двигательных центров коры полушарий к спинному мозгу (представление о требуемом конечном состоянии). Сопоставляя эту информацию, кора мозжечка может рассчитать ошибку, о которой сообщает в двигательные центры для непрерывной коррекции произвольных и автоматических движений. Мозжечок важен для моторного обучения — он играет важную роль в адаптации и настройке моторных программ, позволяющих совершать точные движения методом проб и ошибок при обучении [11, 12]. В последние десятилетия обнаружено, что мозжечок участвует и в процессах высшей нервной деятельности: накопления опыта, памяти, мышления [13].

Кора мозжечка состоит из трех слоев: поверхностного (молекулярный слой), среднего (слой КП) и внутреннего (зернистый слой, граничащий с белым веществом извилин мозжечка).

Молекулярный слой содержит два типа нейронов: мелкие звёздчатые нейроны, которые расположены в верхней части слоя, и корзинчатые нейроны в нижней трети слоя на уровне нижних ветвлений дендритов КП. Аксоны звёздчатых нейронов образуют тормозные ГАМКергические синапсы на дендритах КП, а аксоны корзинчатых нейронов — на телах КП [14].

Средний слой КП образован грушевидными телами очень крупных нейронов, лежащих строго в один ряд. От вершины каждой КП в молекулярный слой отходят 2–3 крупных дендрита, которые разветвляются на многочисленные ветви, образуя мощное дендритное дерево. Отходящие от основания тел аксоны КП уходят в белое вещество и идут к подкорковым ядрам мозжечка, образуя эфферентные нервные волокна — единственный выход из коры мозжечка.

Гранулярные клетки мозжечка составляют толстый зернистый слой коры мозжечка и являются одними из самых маленьких нейронов в мозге. Тонкие немиелинизированные аксоны гранулярных клеток поднимаются вертикально в молекулярный слой коры, где Т-образно делятся на две ветви, идущие параллельно поверхности извилин, образуя параллельные волокна [15, 16].

Эти параллельные волокна создают относительно более слабые возбуждающие глутаматергические синапсы к шипикам в дендритах КП, образуя синапс гранулярные клетки–параллельные волокна причём до 200 тыс. параллельных волокон могут образовать синапс с одной КП [17]. Лазящие волокна, исходящие из нижнего оливкового ядра, передают сильный возбуждающий импульс на дендриты КП. Каждая КП получает приблизительно 500 синапсов с лазящих волокон [18]. Каждое лазящее волокно образует синапсы с 1–10 КП. На ранних этапах развития КП иннервируются множеством лазящих волокон, но по мере созревания мозжечка эти входы постепенно устраняются, что приводит к единственному вводу волокон на КП.

В ранних фундаментальных работах, описывающих базовые пассивные и активные свойства КП, было показано отсутствие NMDAR на их мембране [19]. В последующих работах выявлено, что NMDAR присутствуют, но экспрессия их субъединиц в КП крайне мала [20, 21]. Поэтому, в силу морфологических особенностей КП, классический апоптотический каскад при перераздражении внесинаптических NMDAR на постсинаптической мембране нейрона [22] может быть не доминирующим.

Астроциты, в том числе клетки глии Бергмана, плотно охватывающие синапсы КП в молекулярном слое мозжечка, экспрессируют большое количество NMDAR [23, 24].

Субъединичный состав NMDAR в мозжечке

Структурно NMDAR представляет собой гетеротетрамер, взаимодействующий с несколькими внутриклеточными белками. Известны три субъединицы NMDAR: глицин-связывающие GluN1 (NR1) и GluN3 (NR3), глутамат-связывающая GluN2 (NR2), которые могут образовывать как дигетеромерные, так и тригетеромерные рецепторы [25]. GluN1 имеет 8 изоформ из-за альтернативного сплайсинга гена GRIN1, существуют 4 субъединицы с дифференциальной экспрессией GluN2 (A–D) и 2 субъединицы GluN3 (A и B), что обусловливает различную структуру рецепторов в разных областях нервной системы [26, 27].

В период эмбрионального и постнатального развития мозга отмечается изменение субъединичного состава NMDAR [28]. На всех этапах ген GluN1 экспрессируется практически во всех нейронах, в частности, в КП эта субъединица экспрессируется уже в самом начале жизни у мышей и в течение всей взрослой жизни [20, 29, 30]. Присутствие субъединиц GluN1 в молекулярном комплексе принципиально важно, т.к. именно на них находится место связывания агониста, и они образуют трансмембранный домен, формирующий ионный канал [31].

Субъединицы GluN2 по-разному экспрессируются во время развития [32], и различные комбинации субъединиц GluN1/GluN2, экспрессируемые в неонатальных и взрослых КП, создают функциональные NMDAR с различными и даже противоположными свойствами, т.к. они отвечают за сродство к агонисту, чувствительность к магнию и цинку, кинетику дезактивации, модуляцию полиаминами и проводимость канала [26, 33, 34].

Субъединицы GluN2 КП новорождённых относятся к подтипу GluN2D. Рецепторы GluN1-GluN2D обладают уникальными свойствами: низкая чувствительность к блоку Mg2+ и высокое сродство к глутамату, что приводит к медленной дезактивации в ответ на кратковременное применение глутамата [34, 35].

Между 2-й и 3-й постнатальными неделями снижается экспрессия субъединиц GluN2, а также происходит замена GluN2B на GluN2A [36]. GluN1-гомомеры не достигают внешних мембран, соответственно, токи NMDA, обнаруженные у молодых крыс или мышей, заметно снижаются с возрастом, и между 12-й и 21-й постнатальными неделями в большинстве исследований не было обнаружено функциональных NMDAR [19, 32, 37, 38]. На основании этих результатов взрослые КП с тех пор рассматривались как нейроны, лишённые NMDAR. Позднее было показано, что в возрасте более 8 нед зрелые КП эффективно экспрессируют функциональные NMDAR и участвуют в синаптической передаче лазящих волокон [21].

Имеются противоречивые данные об экспрессии субъединиц GluN2 во взрослых КП: в одних исследованиях мРНК GluN2A была обнаружена как у крыс, так и у людей [28, 39, 40], тогда как в других работах мРНК GluN2 в КП взрослых грызунов не выявлена [35, 41].

У взрослых животных GluN3A экспрессируется в коре мозжечка, в основном в гранулярных клетках, меньше в КП [42]. В мозге мРНК GluN3A уменьшается после 2-й постнатальной недели, а мРНК GluN3B остаётся на постоянном уровне по мере развития и у взрослых. Поскольку субъединицы GluN3 снижают кальциевую проницаемость NMDAR, их присутствие в зрелых КП может иметь важное значение в долгосрочной синаптической пластичности, нейропротекции от опосредованной глутаматом эксайтотоксичности или других механизмах [43, 44].

Расхождения в разных исследованиях могут объясняться различиями между экспериментальными процедурами или различными временными пределами зрелости, указанными разными авторами. Таким образом, вопрос экспрессии функциональных NMDAR в зрелых КП требует дальнейших исследований.

В нейронах NMDAR были обнаружены и в пре-, и в постсинаптических участках [45, 46]. По результатам иммуногистохимии мозжечка мышей и крыс выявлено наличие GluN1 и GluN2B в телах и дендритных ветвлениях КП, умеренное содержание GluN2А в КП и глии Бергмана в мозжечке мыши [47], но GluN2А в мозжечке взрослых крыс отсутствовала [20, 48]. Отмечено малое содержание в КП GluN2C/D. Гранулярные клетки совместно экспрессируют GluN2A и GluN2C и/или GluN2D с GluN1, но не GluN2B [20]. Эти исследования показывают, что субъединицы NMDAR демонстрируют частично совпадающие паттерны экспрессии в мозжечке взрослого млекопитающего.

NMDAR астроцитов гораздо менее чувствительны к Mg2+-блоку и более возбудимы, чем нейрональные, что может указывать на преобладающую экспрессию GluN3 субъединицы рецептора [49, 50]. GluN3 не может заменить GluN1 для формирования функциональных каналов, несмотря на высокую аффинность связывания глицина [51], т.к. глутамат/глицин-активируемые токи не индуцируются, когда GluN3 спарена только с субъединицей GluN2 без GluN1 [52, 53]. Субъединицы GluN3 при совместной экспрессии с GluN1 и GluN2 снижают чувствительность к Mg2+-токам и проницаемость Са2+ [43, 53] и сильно уменьшают токи NMDAR [52, 54]. Субъединицы GluN3 могут также контролировать мембранный перенос NMDAR [55].

Активация экстрасинаптических NMDAR зависит от местоположения и активности нейрональных и глиальных переносчиков нейромедиатора и требует обширной диффузии глутамата из сайтов синаптического высвобождения. Это лучше всего иллюстрируют звездчатые нейроны мозжечка и ганглиозные клетки сетчатки, в которых NMDAR расположены вне синапса [56–58].

За последние несколько лет ряд исследований показали наличие большего количества NMDAR, содержащих GluN2A, в синаптических сайтах, а NMDAR с GluN2B и GluN2D — в экстрасинаптических сайтах [59–61] (рисунок). В норме избыточное количество глутамата захватывается астроцитами через транспортёры ЕААТ1, и чрезмерной активации NMDAR не возникает. При избыточном выделении глутамата или нарушении его обратного захвата реактивными астроцитами количество глутамата в синаптической щели увеличивается, что приводит к чрезмерной стимуляции NMDAR и рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR). Глутамат вытекает из синаптической щели и активирует экстрасинаптические NMDAR. В результате избыточной активации повышается концентрация ионов Са2+, что через каскад реакций приводит к апоптозу нейронов. Регулируя работу как NMDAR, так и транспортёров глутамата или изменяя высвобождение Са2+, можно уменьшить эксайтотоксичность при нейродегенеративных заболеваниях.

 

Изменения в трёхкомпонентном синапсе КП при нейродегенерации и возможные молекулы-мишени для лечения нейродегенеративных заболеваний мозжечка. Функционирующие NMDAR содержат субъединицу GluN1, поэтому она не указана на рисунке. / Changes in the tricomponent Purkinje cell synapse in neurodegeneration and possible molecular targets for the treatment of cerebellar degeneration. Functioning NMDAR contain the GluN1 subunit, which is why it is not indicated on the image.

 

Функции NMDAR в норме и при патологии

NMDAR одновременно восприимчив и к эндогенным лигандам — агонистам и антагонистам, и к изменению мембранного потенциала. В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом Mg2+. Канал активируется, когда глутамат и коагонист (глицин или D-серин) связываются с ним, и при одновременной деполяризации постсинаптической мембраны (высвобождённый глутамат вызывает приток Na+ через AMPA-рецепторы) удаляется ион Mg2+ [62, 63]. Активация NMDAR вызывает открытие ионного канала, селективного к катионам, что приводит к притоку в клетку Na+ и Ca2+, а K+ покидает клетку. Ca2+ инициирует каскады трансдукции сигнала [64].

Синаптическая пластичность позволяет усиливать или ослаблять специфические связи между нейронами и является основой обучения и памяти. Выявлена зависимость от расположения и субъединичного состава NMDAR различных форм долгосрочного потенцирования и долгосрочной депрессии [65–70]. Экстрасинаптические NMDAR могут препятствовать образованию долгосрочного потенцирования [67, 71] и индуцировать долгосрочную депрессию [72], в отличие от синаптических NMDAR. Присутствие субъединиц GluN2A стимулирует долгосрочное потенцирование, а субъединица GluN2B связана с индукцией долгосрочной депрессии [73, 74]. Таким образом, NMDAR играет ключевую роль в синаптической пластичности и процессах обучения и памяти [70, 75–77].

Существует парадокс, что NMDAR могут способствовать и гибели нейронов, и их выживанию: NMDAR опосредуют аспекты нормального развития нейронов [78, 79], но при чрезмерной активации NMDAR могут вызывать гибель клеток при различных острых и хронических неврологических заболеваниях, таких как инсульт, болезнь Гентингтона и т.п. [80–84].

Различия в передаче сигналов NMDAR связывают с расположением рецепторов или с различиями в субъединичном составе NMDAR [64, 85–87]. До сих пор не выявлено чёткое пространственное разграничение, однако недавние исследования показали, что некоторые пути, предшествующие смерти, преимущественно активируются внесинаптическими NMDAR [71, 88]. В результате различий в передаче сигналов экстрасинаптическая активность NMDAR индуцирует другую программу экспрессии генов по сравнению с синаптическими NMDAR [89, 90]. Дисбаланс между синаптической и экстрасинаптической активностью NMDAR способствует дисфункции нейронов и может быть общим звеном в этиологии нейродегенеративных заболеваний.

Функциональная дихотомия между этими синаптическими и экстрасинаптическими пулами NMDAR также контролируется системами обратного захвата глутамата [91]. Благодаря избыточному синаптическому высвобождению и нарушению механизмов обратного захвата накапливается внеклеточный глутамат [64, 80, 92–94]. Избыточное количество глутамата вытекает из синаптической щели и активирует не только синаптические, но и внесинаптические NMDAR [95]. Значительная часть экстрасинаптических NMDAR нейронов in vivo расположена рядом с глией [85], что повышает вероятность того, что высвобождение астроцитарного глутамата может привести к активации этих рецепторов [86].

NMDAR-блокаторы для лечения нейродегенеративных заболеваний

Патогенез большого числа расстройств ЦНС объясняется, по крайней мере частично, внесинаптической активностью NMDAR — например, болезнь Альцгеймера [95–97] и болезнь Гентингтона [98–100], а также ишемия, гипоксия, черепно-мозговая травма и эпилепсия, тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (синдром FXTAS) [101]. Многие из этих нарушений также имеют общие пути передачи сигналов от внесинаптических NMDAR и могут быть экстраполированы на нейродегенеративный процесс мозжечка.

Одной из многообещающих стратегий, влияющих на данный патологический процесс, является использование антагонистов, которые преимущественно блокируют NMDAR в эксайтотоксических сценариях, и терапевтических средств, которые активируются только в патологическом состоянии [102]. Наиболее хорошо исследован мемантин с фармакологическими свойствами, которые подходят для блокады хронической активности NMDAR в патологических ситуациях без нарушения нормальной синаптической функции [88, 103].

Мемантин — это блокатор открытых каналов, его неконкурентный характер приводит к эффективной блокаде хронической экстрасинаптической активности NMDAR, которая вызывается повышенным уровнем глутамата. Мемантин предпочтительно взаимодействует с GluN2C- и GluN2D-содержащими NMDAR при физиологических уровнях Mg2+ [100, 104]. Мемантин при использовании в низких дозах не накапливается в канале из-за его быстрых скоростных свойств и зависимых от напряжения связывающих свойств и, соответственно, не оказывает существенного влияния на нормальную синаптическую активность NMDAR. Таким образом, низкие дозы мемантина не будут существенно влиять на активацию синаптических NMDAR, в то же время позволяя блокировать хроническую внесинаптическую активацию NMDAR повышенными уровнями глутамата [88, 103]. Эта специфичность действия мемантина была продемонстрирована электрофизиологически [105], а также путём изучения нижестоящих сигналов про-смерти и про-выживания [99, 106, 107]. Использование мемантина in vivo для антагонизма нейродегенеративных путей было продемонстрировано в контексте болезни Гентингтона [99, 100] и болезни Альцгеймера [49, 108]. Мемантин уменьшает нейродегенерацию от вируса Зика [109], используется в лечении других нейродегенеративных заболеваний: лобно-височной деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и др.

Рилузол — неселективный антагонист глутаматергических рецепторов непрямого действия, спектр его фармакологического действия распространяется на ионотропные (в том числе NMDAR) и метаботропные глутаматергические рецепторы. Рилузол обладает нейропротекторными, противосудорожными и седативными свойствами, одобрен для лечения бокового амиотрофического склероза. Рилузол подавляет высвобождение глутамата [110, 111], защищая от эксайтотоксичности, ингибирует протеинкиназу C, которая регулирует пресинаптические NMDAR [112, 113]. На мышиной модели БА продемонстрировано, что рилузол снижает эксайтотоксичность через изменение экспрессии генов субъединиц NMDAR [114], но он не показал положительного эффекта при болезни Гентингтона [115]. Рилузол был оценен как средство лечения большого депрессивного расстройства из-за его двойного фармакологического воздействия на глутаматергическую систему. В частности, рилузол увеличивает обратный захват глутамата астроцитами, а также ингибирует конечное пресинаптическое высвобождение глутамата. Таким образом, он может снижать активацию NMDAR и за счёт снижения синаптических концентраций глутамата, доступных для связывания с постсинаптическими NMDAR, проявляя фармакологическое действие, аналогичное эффектам антагонистов NMDAR. Cистемное введение рилузола улучшает память, вероятно, за счёт анксиолитического действия [116].

Амантадин подавляет рецепторы NMDA, ускоряя закрытие канала [117]. Амантадин подавляет L-DOPA-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона [118], связан с увеличением продолжительности жизни таких пациентов, что может свидетельствовать о его нейропротекторном действии [119]. Однако результаты клинических исследований противоречивы [120]. Исследователи пришли к выводу, что антидискинетический эффект амантадина частично зависит от антагонизма NMDA [121]. Амантадин показывал положительный эффект при болезни Гентингтона [122, 123].

Атомоксетин действует как антагонист NMDAR в клинически значимых дозах. В исследовании нейродегенерации при ишемии выявлено, что предварительная обработка атомоксетином значительно ослабляет вызванное ишемией увеличение иммунореактивности NMDAR1 и NMDAR2A и защищает пирамидные нейроны CA1 от ишемии. Кроме того, в группе, получавшей атомоксетин после ишемии, иммунореактивность Bcl-2 и Bax значительно не изменялась. Атомоксетин широко используется для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности, как ингибитор обратного захвата норадреналина [124, 125]. При лечении пациентов с болезнью Паркинсона положительных эффектов атомоксетина не выявлено [120].

Кетамин является неконкурентным и неселективным антагонистом субъединиц GluN2 NMDAR, который связывается с сайтом связывания фенциклидина внутри ионного канала рецептора NMDA, блокируя канал, как ион Mg2+ блокирует рецепторы NMDA, и неселективен в отношении субъединиц GluN2A-D канала рецептора NMDA [126, 127]. Кетамин уже много лет используется в клинической практике, но не по неврологическим показаниям. В ряде клинических испытаний изучаются низкие дозы кетамина при различных болевых состояниях, включая невропатическую боль у онкологических больных, хроническую невропатическую боль, развивающуюся после хирургических процедур, и сложный регионарный болевой синдром [128]. Исследовались также возможности применения кетамина как антидепрессанта [127, 129, 130].

Траксопродил (CP-101,606) — мощный селективный антагонист субъединиц GluN2B NMDAR [131], исследовался в качестве нейропротектора при травмах головы и инсульте [97, 132], но позже был оценён как дополнительное лечение для пациентов с резистентной формой биполярного депрессивного расстройства [133]. Считалось, что избирательность траксопродила в отношении субъединиц GluN2B рецепторного комплекса NMDA снижает психотомиметические эффекты, но в клинических испытаниях наблюдались диссоциативные побочные эффекты [134].

Декстрометорфан, неконкурентный антагонист NMDAR, является широко используемым средством от кашля. Его метаболит декстрорфан противодействует NMDAR, связываясь с участком внутри поры канала [135]. Действие декстрометорфана также исследовалось при боковом амиотрофическом склерозе, но положительных эффектов не было выявлено [136]. У пациентов с синдромом Ретта был виден положительный эффект на ЭЭГ [137]. Декстрометорфан нормализовал когнитивные функции у крыс, получавших метотрексат [138].

Нерамексан разрабатывается как потенциальное нейропротекторное средство против различных заболеваний ЦНС. Испытания при болезни Альцгеймера дают противоречивые результаты, исследования продолжаются [139].

Ксенон, конкурентный ингибитор глицинового сайта NMDAR, обладает нейропротекторным действием против гипоксии–ишемии при применении сразу после травмы или через 3 ч после неё. Это делает возможным клиническое использование ксенона в качестве анестетика и нейропротектора [140, 141].

Элипродил — GluN2B-селективный антагонист NMDAR, уменьшает размеры зоны инфаркта мозга при экспериментальном ишемическом инсульте, но клинические испытания не подтвердили его эффективности при остром инсульте, в связи с чем испытания были прекращены [142, 143]. Элипродил оказывает нейропротективное действие на сетчатку, подвергшуюся либо эксайтотоксической, либо ишемической нагрузке, и может быть полезен для лечения различных заболеваний сетчатки и головки зрительного нерва [144].

Рисленемдаз (MK-0657, CERC-301) — селективный антагонист NMDAR к субъединице GluN2B, который был протестирован на устойчивых к лечению пациентах с биполярным депрессивным расстройством. Не выявлено значительного антидепрессивного эффекта по сравнению с плацебо, хотя наблюдалось улучшение депрессивных симптомов. В отличие от траксопродила, у рисленемдаза не наблюдалось серьёзных или диссоциативных побочных эффектов [129, 145, 146].

Габапентин может оказывать защитное действие против вызванного глутаматом повреждения нейронов, по крайней мере частично, путём ингибирования ионного тока, активируемого NMDAR [147]. Он действует на α2δ-1-белок (известный как субъединица канала Са2+, активируемого напряжением, является сайтом связывания габапентинои-дов), взаимодействующий с NMDAR, который увеличивает синаптическую доставку NMDAR при невропатической боли. Габапентиноиды уменьшают нейропатическую боль, подавляя прямую транспортировку комплексов α2δ-1-NMDAR [148].

Рапастинель (GLYX-13, BV-102) — селективный, слабый частичный агонист/антагонист аллостерического участка связывания глицина субъединицы GluN1 NMDAR. Препарат является быстродействующим и долговременным антидепрессантом, мощным усилителем когнитивных функций, благодаря своей способности как ингибировать, так и усиливать опосредованную NMDAR передачу сигнала. Обычно частичные агонисты вызывают агонистические эффекты при низких дозах или в отсутствие полного агониста сайта рецептора (глицина), но порождают антагонистические эффекты при высоких дозах или в присутствии полного агониста сайта рецептора (глицина) [146]. Рапастинель разрабатывался как новый антидепрессант, в качестве дополнительной терапии для лечения резистентного к лечению большого депрессивного расстройства [149–151], но в III фазе клинических испытаний не показал разницы с плацебо.

Несмотря на данные исследований на животных с патологиями головного мозга с вовлечением NMDAR в патологический процесс [152], клинические испытания некоторых антагонистов NMDAR потерпели неудачу из-за плохой переносимости и низкой эффективности [82, 134, 153, 154]. Поскольку побочные эффекты связаны с блокадой синаптической активности NMDAR, для многих антагонистов максимальная переносимая доза может не быть терапевтически эффективной.

Блок NMDAR также может влиять на нормальную синаптическую пластичность и нарушать формирование памяти обучения [155–157]. NMDA-антагонисты негативно влияют на выработку новых поведенческих навыков [158]. Устранение активности рецептора NMDA in vivo вызывает широко распространённый апоптоз и усиливает травмирующее повреждение в развивающихся нейронах [159, 160]. В ЦНС взрослого человека блокада NMDAR усугубляет потерю нейронов при применении после черепно-мозговой травмы и во время продолжающейся нейродегенерации [161]. Таким образом, нужны дальнейшие исследования селективных блокаторов внесинаптических NMDAR, т.к. блокада нормальной синаптической активности NMDAR приводит к многочисленным неприемлемым побочным эффектам.

Опыт применения блокаторов NMDAR в лечении патологии большого мозга подсказывает возможное использование этих веществ в терапии при патологии мозжечка. Однако уникальное строение, функции и малая изученность дегенеративных состояний этой области мозга не позволяют напрямую экстраполировать вышеуказанные результаты без дополнительных исследований.

Применение антагонистов в лечении патологических состояний мозжечка

Данных о влиянии NMDAR-блокаторов на мозжечок мало. А. Iizuka и соавт. в исследованиях роли экстрасинаптических NMDAR в гибели нервных клеток использовали мемантин, который вводили перорально мышам SCA1 KI с возраста 4 нед пожизненно [162]. Лечение значительно уменьшало потерю массы тела и увеличивало продолжительность жизни мышей. Кроме того, мемантин значительно подавлял потерю КП в мозжечке и моторных нейронах в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва, которые являются критическими для моторной и парасимпатической функций.

В исследованиях пациентов с синдромом FXTAS мемантин хорошо переносился, но не продемонстрировал эффективности по сравнению с плацебо в облегчении тремора, проблем с балансом или исполнительных функций [163]. Другие исследования продемонстрировали значительное улучшение показателей внимания/рабочей памяти, которые, как считается, составляют основной когнитивный дефицит при синдроме FXTAS, после лечения мемантином в течение года [164–166].

В исследованиях эффективности мемантина для лечения рецессивной СЦА с саккадическими интрузиями отмечено снижение глазодвигательных нарушений [167–169].

Исследование эффектов рилузола в моделях СЦА не показало улучшения моторного поведения, но длительное лечение повлияло на протеинопатию атаксина-3 за счёт снижения растворимого атаксина-3 и накопления атаксина-3 в телах корковых клеток [170–172]. Проведены клинические исследования рилузола у пациентов с атаксией Фрейдриха и СЦА, в ходе которых был выявлен положительный эффект рилузола без серьёзных побочных эффектов [173, 174].

Таким образом, в литературе описана лишь малая часть блокаторов MNDAR, которые применялись в экспериментальном лечении нейродегенеративных состояний мозжечка. Применение других препаратов (таблица) позволит избежать некоторых нежелательных эффектов, связанных с длительным применением мемантина или рилузола, таких как диспептические явления, нарушение запоминания и др.

 

Сравнение блокаторов NMDAR / NMDAR antagonists comparison

Вещество

Substance

Эффективность при нейродегенерации

Efficacy in neurodegeneration

Использование в клинике

Use in clinics

Исследования на мозжечке

Research on the cerebellum

Побочные эффекты

Side

effects

Селективность

Selectivity

Ссылки

References

Мемантин

Memantine

+

+

+

++

GluN2C, GluN2D

49, 99, 100, 104, 108

Рилузол

Riluzole

+

+

+

+

110, 111, 113, 114

Амантадин

Amantadine

+

+

+

117, 118, 121

Атомоксетин

Atomoxetine

+

+

+

124, 125

Кетамин

Ketamine

+

+

+++

GluN2

95, 126, 127

Траксопродил

Traxoprodil

+

++

GluN2B

131, 133, 134

Декстрометорфан

Dextromethorphan

+/–

+

135, 137

Нерамексан

Neramexane

+/–

+

139

Ксенон

Xenon

+/–

GluN1

140, 141

Элипродил

Eliprodil

GluN2B

142, 144

Рисленемдаз

Rislenemdaz

+

GluN2B

129, 145, 146

Габапентин

Gabapentin

+

++

α2δ-1-NMDAR

147, 148

Рапастинель

Rapastinel

+

GluN1

146, 150, 151

 

Важным аспектом в лечении нейродегенеративных заболеваний мозжечка является комплексный подход — модуляция нескольких патологических механизмов, таких как блокада NMDAR, усиление обратного захвата нейромедиатора, улучшение энергетического обмена посредством восстановления функции митохондрий и др.

Исправить дисбаланс синаптической и экстрасинаптической активности NMDAR и замедлить нейродегенерацию, возможно, получится при модулировании активности синаптических NMDA [175].

В предотвращении эксайтотоксичности важную роль играет захват избытка глутамата глии Бергмана. Расположенные на отростках астроцитов мозжечка ЕААТ1 при высоких концентрациях глутамата захватывают излишки медиатора на ранней стадии синаптической передачи. ЕААТ4, расположенные на шипиках дендритов КП, работают при низких концентрациях глутамата в экстрасинаптических областях и защищают от вытекания глутамата в соседние синапсы [176]. Рилузол активирует обратный захват EAAT и ингибирует пресинаптическое высвобождение глутамата, что способствует снижению активации внесинаптических NMDAR.

Кроме восстановления нормальной активности NMDAR, стабилизация передачи сигналов Ca2+ может иметь терапевтическое значение для лечения СЦА. Для проверки клинической значимости этого подхода необходима контролируемая клиническая оценка блокаторов и стабилизаторов Ca2+ у пациентов с СЦА, например, ингибирование высвобождения Ca2+ из эндоплазматического ретикулума дантроленом, блокирование притока Ca2+, опосредованное потенциалзависимыми Ca2+-каналами дигидропиридинами, стабилизация функции митохондрий CoQ10 и креатином [177, 178].

Заключение

Дальнейшее исследование активности NMDAR в КП мозжечка необходимо для понимания роли NMDAR в патогенезе нейродегенеративных заболеваний мозжечка и разработки способов их лечения. В связи с этим изучение субъединичного состава NMDAR нейронов мозжечка, динамики его изменения и того, как различные субъединицы NMDAR влияют на его работу, представляется важным для создания эффективных терапевтических стратегий коррекции эксайтотоксичности, вызванной глутаматом.

Недавние исследования, которые связывают NMDAR с конкретными заболеваниями, ускорение идентификации новых селективных модуляторов усилили давний интерес к NMDAR в качестве терапевтических мишеней. Антагонисты NMDAR подходят для блокады хронической активации глутаматом NMDAR в патологических ситуациях, однако могут влиять и на нормальную синаптическую пластичность NMDAR. Таким образом, нужны дальнейшие исследования селективных блокаторов внесинаптических NMDAR, не влияющих на функционирование синаптических NMDAR. Наиболее перспективным является комплексный подход к лечению нейродегенерации, влияющий на все три компонента синапса: исправление дисбаланса экстрасинаптических и синаптических NMDAR и одновременное подавление избыточной активности NMDAR через уменьшение выработки и выделения глутамата пресинапсом или увеличения его обратного захвата астроцитами и КП из синаптической щели. Для этого необходимы дальнейшие исследования и выбор более эффективных сочетаний, например, использование мемантина и рилузола для блокирования экстрасинаптических NMDAR и усиления обратного захвата глутамата астроцитами, и кофеина для модулирования синаптических NMDAR.

×

About the authors

Olga S. Belozor

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Author for correspondence.
Email: olsbelor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8384-5962

assistant, Department of biological chemistry with courses in medical, pharmaceutical and toxicological chemistry

Russian Federation, 660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 1

Andrey N. Shuvaev

Siberian Federal University

Email: olsbelor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3887-1413

Associate Professor, Department of biomedical systems and complexes, Institute of Fundamental Biology and Biotechnology

Russian Federation, Krasnoyarsk

Yana V. Fritsler

Siberian Federal University

Email: olsbelor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3299-1200

postgraduate student, Department of biophysics, Institute of Fundamental Biology and Biotechnology

Russian Federation, Krasnoyarsk

Anton N. Shuvaev

Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Email: olsbelor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0078-4733

Head, Research Institute of Molecular Medicine and Pathobiochemistry

Russian Federation, 660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak str., 1

References

  1. Przedborski S., Vila M., Jackson-Lewis V. Neurodegeneration: What is it and where are we? J. Clin. Invest. 2003. 111(1): 3–10. doi: 10.1172/JCI17522
  2. Пономарёв В.В. Нейродегенеративные заболевания: настоящее и будущее. Медицинские новости. 2007; (5): 23–28. Ponomarev V.V. Neurodegenerative diseases: present and future. Meditsinskiye novosti. 2007; (5): 23–28. (In Russ.)
  3. Сычёва М.А., Сергеева И.Г., Тулупов А.А. Органические поражения головного мозга. Новосибирск; 2015. 32 с. Sycheva M.A., Sergeeva I.G., Tulupov A.A. Organic lesions of the brain. Novosibirsk; 2015. 32 p. (In Russ.)
  4. Пономарев В.В. Нейродегенеративные заболевания. Руководство для врачей. СПб.; 2013. 200 с. Ponomarev V.V. Neurodegenerative diseases. Guide for doctors. St. Petersburg; 2013. 200 p. (In Russ.)
  5. Liang K.J., Carlson E.S. Resistance, vulnerability and resilience: A review of the cognitive cerebellum in aging and neurodegenerative diseases. Neurobiol. Learn. Mem. 2020: 106981. doi: 10.1172/JCI17522
  6. Beal M.F. Mechanisms of excitotoxicity in neurologic diseases. FASEB J. 1992; 6(15): 3338–3344.
  7. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Брылев П.В. и др. Превентивная нейропротекция при нейродегенеративных заболеваниях: использование антагонистов глутаматных рецепторов (обзор литературы и собственный опыт). Неврологический журнал. 2006; (11): 47–54. Illarioshkin S.N., Klushnikov S.A., Brylyev L.V. et al. Preventive neuroprotection in neurodegenerative diseases: glutamate receptor antagonists administration (review of literature and own experience). Nevrologicheskiy zhurnal. 2006; (11): 47–54. (In Russ.)
  8. Lewerenz J., Maher P. Chronic glutamate toxicity in neurodegenerative diseases-what is the evidence? Front. Neurosci. 2015; 9: 469. doi: 10.3389/fnins.2015.00469
  9. Arundine M., Tymianski M. Molecular mechanisms of calcium-dependent neurodegeneration in excitotoxicity. Cell Calcium. 2003; 4(4–5): 325–337. doi: 10.1016/s0143-4160(03)00141-6
  10. Chitnis T., Weiner H.L. CNS inflammation and neurodegeneration. J. Clin. Invest. 2017; 127(10): 3577–3587. doi: 10.1172/JCI90609
  11. Kawato M., Gomi H. A computational model of four regions of the cerebellum based on feedback-error learning. Biol. Cybern. 1992; 68(2): 95–103. doi: 10.1007/BF00201431
  12. Khilkevich A., Canton-Josh J., DeLord E., Mauk M.D. A cerebellar adaptation to uncertain inputs. Sci. Adv. 2018; 4(5): eaap9660. doi: 10.1126/sciadv.aap9660
  13. Калиниченко С.Г., Мотавкин П.А. Кора мозжечка. М.; 2005. 319 с. Kalinichenko S.G., Motavkin P.A. Cerebellar cortex. Moscow; 2005. 319 p.
  14. Shepherd G.M. The Synaptic Organization of the Brain. Oxford; 2004. 736 c.
  15. Huang C.M., Wang L., Huang R.H. Cerebellar granule cell: ascending axon and parallel fiber. Eur. J. Neurosci. 2006; 23(7): 1731–1737. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04690.x
  16. Manto M., De Zeeuw C. Diversity and complexity of roles of granule cells in the cerebellar cortex. Cerebellum. 2012; 11(1): 1–4. doi: 10.1007/s12311-012-0365-7
  17. Tyrrell T., Willshaw D. Cerebellar cortex: its simulation and the relevance of Marr’s theory. Philos.Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1992; 336(1277): 239–257. doi: 10.1098/rstb.1992.0059
  18. Wadiche J.I., Jahr C.E . Multivesicular release at climbing fiber-Purkinje cell synapses. Neuron. 2001; 32(2): 301–313. doi: 10.1016/s0896-6273(01)00488-3
  19. Llano I., Marty A., Armstrong C.M., Konnerth A. Synaptic- and agonist-induced excitatory currents of Purkinje cells in rat cerebellar slices. J. Physiol. 1991; 434: 183–213. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018465
  20. Thompson C.L., Drewery D.L., Atkins H.D. et al. Immunohistochemical localization of N-methyl-D-aspartate receptor NR1, NR2A, NR2B and NR2C/D subunits in the adult mammalian cerebellum. Neurosci. Lett. 2000; 283(2): 85–88. doi: 10.1016/s0304-3940(00)00930-7
  21. Piochon C., Levenes C., Ohtsuki G., Hansel C. Purkinje cell NMDA receptors assume a key role in synaptic gain control in the mature cerebellum. J. Neurosci. 2010; 30(45): 15330–15335. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4344-10.2010
  22. Bading H. Therapeutic targeting of the pathological triad of extrasynaptic NMDA receptor signaling in neurodegenerations. J. Exp. Med. 2017; 214(3): 569–578. doi: 10.1084/jem.20161673
  23. Lalo U., Pankratov Y., Kirchhoff F. et al. NMDA receptors mediate neuron-to-glia signaling in mouse cortical astrocytes. J. Neurosci. 2006; 26(10): 2673–2683. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4689-05.2006
  24. López T., López-Colomé A.M., Ortega A. NMDA receptors in cultured radial glia. FEBS Lett. 1997; 405(2): 245–248. doi: 10.1016/s0014-5793(97)00195-6
  25. Stroebel D., Casado M., Paoletti P. Triheteromeric NMDA receptors: from structure to synaptic physiology. Curr. Opin. Physiol. 2018; 2: 1–12. doi: 10.1016/j.cophys.2017.12.004
  26. Frank R.A., Grant S.G. Supramolecular organization of NMDA receptors and the postsynaptic density. Curr. Opin. Neurobiol. 2017; 45: 139–147. doi: 10.1016/j.conb.2017.05.019
  27. Stroebel D., Paoletti P. Architecture and function of NMDA receptors: an evolutionary perspective. J. Physiol. 2020; 599(10): 2615–2638. doi: 10.1113/JP279028
  28. Sibarov D.A., Stepanenko Y.D., Silantiev I.V. et al. Developmental changes of synaptic and extrasynaptic NMDA receptor expression in rat cerebellar neurons in vitro. J. Mol. Neurosci. 2018; 64(2): 300–311. doi: 10.1007/s12031-017-1021-y
  29. Garyfallou V.T., Kohama S.G., Urbanski H.F. Distribution of NMDA and AMPA receptors in the cerebellar cortex of rhesus macaques. Brain Res. 1996; 716(1–2): 22–28. doi: 10.1016/0006-8993(95)01545-0
  30. Hafidi A., Hillman D.E. Distribution of glutamate receptors GluR 2/3 and NR1 in the developing rat cerebellum. Neuroscience. 1997; 81(2): 427–436. doi: 10.1016/s0306-4522(97)00140-1
  31. Meguro H., Mori H., Araki K. et al. Functional characterization of a heteromeric NMDA receptor channel expressed from cloned cDNAs. Nature. 1992; 357(6373): 70–74. doi: 10.1038/357070a0
  32. Llansola M., Sanchez-Perez A., Cauli O., Felipo V. Modulation of NMDA receptors in the cerebellum. 1. Properties of the NMDA receptor that modulate its function. Cerebellum. 2005; 4(3): 154–161. doi: 10.1080/14734220510007996
  33. Zhu S., Stein R.A., Yoshioka C. et al. Mechanism of NMDA receptor inhibition and activation. Cell. 2016; 165(3): 704–714. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.028
  34. Vieira M., Yong X.L.H., Roche K.W., Anggono V. Regulation of NMDA glutamate receptor functions by the GluN2 subunits. J. Neurochem. 2020; 154(2): 121–143. doi: 10.1111/jnc.14970
  35. Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J. et al. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors. Neuron. 1994; 12(3): 529–540. doi: 10.1016/0896-6273(94)90210-0
  36. Hansen K.B., Yi F., Perszyk R.E. et aql. NMDA receptors in the central nervous system. Methods Mol. Biol. 2017; 1677: 1–80. doi: 10.1007/978-1-4939-7321-7_1
  37. Krupa M., Crepel F. Transient sensitivity of rat cerebellar Purkinje cells to N-methyl-D-aspartate during development. A voltage clamp study in in vitro slices. Eur. J. Neurosci. 1990; 2(4): 312–316. doi: 10.1111/j.1460-9568.1990.tb00423.x
  38. Farrant M., Cull-Candy S.G. Excitatory amino acid receptor-channels in Purkinje cells in thin cerebellar slices. Proc. Biol. Sci. 1991; 244(1311): 179–184. doi: 10.1098/rspb.1991.0067
  39. Akazawa C., Shigemoto R., Bessho Y. et al. Differential expression of five N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNAs in the cerebellum of developing and adult rats. J. Comp. Neurol. 1994; 347(1): 150–160. doi: 10.1002/cne.903470112
  40. Rigby M., Le Bourdellès B., Heavens R.P. et al. The messenger RNAs for the N-methyl-D-aspartate receptor subunits show region-specific expression of different subunit composition in the human brain. Neuroscience. 1996; 73(2): 429–447. doi: 10.1016/0306-4522(96)00089-9
  41. Watanabe M., Mishina M., Inoue Y. Distinct spatiotemporal expressions of five NMDA receptor channel subunit mRNAs in the cerebellum. J. Comp. Neurol. 1994; 343(4): 513–519. doi: 10.1002/cne.903430402
  42. Wong H.K., Liu X.B., Matos M.F. et al. Temporal and regional expression of NMDA receptor subunit NR3A in the mammalian brain. J. Comp. Neurol. 2002; 450(4): 303–317. doi: 10.1002/cne.10314
  43. Matsuda K., Fletcher M., Kamiya Y., Yuzaki M. Specific assembly with the NMDA receptor 3B subunit controls surface expression and calcium permeability of NMDA receptors. J. Neurosci. 2003; 23: 10064–10073. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-31-10064.2003
  44. Pérez-Otaño I., Larsen R.S., Wesseling J.F. Emerging roles of GluN3-containing NMDA receptors in the CNS. Nat. Rev. Neurosci. 2016; 17(10): 623–635. doi: 10.1038/nrn.2016.92
  45. Bouvier G., Bidoret C., Casado M., Paoletti P. Presynaptic NMDA receptors: roles and rules. Neuroscience. 2015; 311: 322–340. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.10.033
  46. Tzingounis A.V., Nicoll R.A. Presynaptic NMDA receptors get into the act. Nat. Neurosci. 2004; 7(5): 419–420. doi: 10.1038/nn0504-419
  47. Yamada K., Fukaya M., Shimizu H. et al. NMDA receptor subunits GluRepsilon1, GluRepsilon3 and GluRzeta1 are enriched at the mossy fibre-granule cell synapse in the adult mouse cerebellum. Eur. J. Neurosci. 2001; 13(11): 2025–2036. doi: 10.1046/j.0953-816x.2001.01580.x
  48. Renzi M., Farrant M., Cull-Candy S.G. Climbing-fibre activation of NMDA receptors in Purkinje cells of adult mice. J. Physiol. 2007; 585(Pt 1): 91–101. doi: 10.1113/jphysiol.2007.141531
  49. Lipton S.A. NMDA receptors, glial cells, and clinical medicine. Neuron. 2006; 50(1): 9–11. doi: 10.1016/j.neuron.2006.03.026
  50. Verkhratsky A., Kirchhoff F. NMDA receptors in glia. Neuroscientist. 2007; 13(1): 28–37. doi: 10.1177/1073858406294270
  51. Yao Y., Mayer M.L. Characterization of a soluble ligand binding domain of the NMDA receptor regulatory subunit NR3A. J. Neurosci. 2006; 26(17): 4559–4566. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0560-06.2006
  52. Chatterton J.E., Awobuluyi M., Premkumar L.S. et al. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits. Nature. 2002; 415(6873): 793–798. doi: 10.1038/nature715
  53. Smothers C.T., Woodward J.J. Pharmacological characterization of glycine-activated currents in HEK 293 cells expressing N-methyl-D-aspartate NR1 and NR3 subunits. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 322(2): 739–748. doi: 10.1124/jpet.107.123836
  54. Nishi M., Hinds H., Lu H.P. et al. Motoneuron-specific expression of NR3B, a novel NMDA-type glutamate receptor subunit that works in a dominant-negative manner. J. Neurosci. 2001; 21(23): RC185. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-23-j0003.2001
  55. Skrenkova K., Hemelikova K., Kolcheva M. et al. Structural features in the glycine-binding sites of the GluN1 and GluN3A subunits regulate the surface delivery of NMDA receptors. Sci. Rep. 2019; 9(1): 12303. doi: 10.1038/s41598-019-48845-3
  56. Carter A.G., Regehr W.G. Prolonged synaptic currents and glutamate spillover at the parallel fiber to stellate cell synapse. J. Neurosci. 2000; 20: 4423–4434. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-12-04423.2000
  57. Chen S., Diamond J.S. Synaptically released glutamate activates extrasynaptic NMDA receptors on cells in the ganglion cell layer of rat retina. J. Neurosci. 2002; 22: 2165–2173. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-06-02165.2002
  58. Clark B.A., Cull-Candy S.G. Activity-dependent recruitment of extrasynaptic NMDA receptor activation at an AMPA receptoronly synapse. J. Neurosci. 2002; 22(11): 4428–4436. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-11-04428.2002
  59. Franchini L., Carrano N., Di Luca M., Gardoni F. Synaptic GluN2A-containing NMDA receptors: from physiology to pathological synaptic plasticity. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(4): 1538. doi: 10.3390/ijms21041538
  60. Steigerwald F., Schulz T.W., Schenker L.T. et al. C-Terminal truncation of NR2A subunits impairs synaptic but not extrasynaptic localization of NMDA receptors. J. Neurosci. 2000; 20(12): 4573–4581. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-12-04573.2000
  61. Hayashi Y., Majewska A.K. Dendritic spine geometry: functional implication and regulation. Neuron. 2005; 46(4): 529–532. doi: 10.1016/j.neuron.2005.05.006
  62. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P. et al. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature. 1984; 307(5950): 462–465. doi: 10.1038/307462a0
  63. Gibb A.J., Ogden K.K., McDaniel M.J. et al. A structurally derived model of subunit-dependent NMDA receptor function. J. Physiol. 2018; 596(17): 4057–4089. doi: 10.1113/JP276093
  64. Hardingham G.E. Coupling of the NMDA receptor to neuroprotective and neurodestructive events. Biochem. Soc. Trans. 2009; 37(Pt 6): 1147–1160. doi: 10.1042/BST0371147
  65. Papouin T., Ladépêche L., Ruel J. et al. Synaptic and extrasynaptic NMDA receptors are gated by different endogenous coagonists. Cell. 2012; 150(3): 633–646. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.029
  66. Schmitz D., Mellor J., Frerking M., Nicoll R.A. Presynaptic kainate receptors at hippocampal mossy fiber synapses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(20): 11003–11008. doi: 10.1073/pnas.191351498
  67. Izumi Y., Tokuda K., Zorumski C.F. Long-term potentiation inhibition by low-level N-methyl-D-aspartate receptor activation involves calcineurin, nitric oxide, and p38 mitogen-activated protein kinase. Hippocampus. 2008; 18(3): 258–265. doi: 10.1002/hipo.20383
  68. Katagiri H., Tanaka K., Manabe T. Requirement of appropriate glutamate concentrations in the synaptic cleft for hippocampal LTP induction. Eur. J. Neurosci. 2001; 14(3): 547–553. doi: 10.1046/j.0953-816x.2001.01664.x
  69. Lüscher C., Malenka R.C. NMDA receptor-dependent long-term potentiation and long-term depression (LTP/LTD). Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. 2012; 4(6): a005710. doi: 10.1101/cshperspect.a005710
  70. Franchini L., Stanic J., Ponzoni L. et al. Linking NMDA receptor synaptic retention to synaptic plasticity and cognition. iScience. 2019; 19: 927–939. doi: 10.1016/j.isci.2019.08.036
  71. Parsons M.P., Raymond L.A. Extrasynaptic NMDA receptor involvement in central nervous system disorders. Neuron. 2014; 82(2): 279–293. doi: 10.1016/j.neuron.2014.03.030
  72. Liu D.D., Yang Q., Li S.T. Activation of extrasynaptic NMDA receptors induces LTD in rat hippocampal CA1 neurons. Brain Res. Bull. 2013; 93: 10–16. doi: 10.1016/j.brainresbull.2012.12.003
  73. Auberson Y.P., Wang Y.T. Role of NMDA receptor subtypes in governing the direction of hippocampal synaptic plasticity. Science. 2004; 304(5673): 1021–1024. doi: 10.1126/science.1096615
  74. Massey P.V., Johnson B.E., Moult P.R. et al. Differential roles of NR2A and NR2B-containing NMDA receptors in cortical longterm potentiation and long-term depression. J. Neurosci. 2004; 24(36): 7821–7828. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1697-04.2004
  75. Lynch M.A. Long-term potentiation and memory. Physiol. Rev. 2004; 84(1): 87–136. doi: 10.1152/physrev.00014.2003
  76. Ramirez A., Arbuckle M.R. The N-Methyl-D-aspartate receptor: memory, madness, and more. Biol. Psychiatry. 2017; 82(1): e1–e3. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.05.007
  77. Volianskis A., France G., Jensen M.S. et al. Long-term potentiation and the role of N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Res. 2015; 1621: 5–16. doi: 10.1016/j.brainres.2015.01.016
  78. Aamodt S.M., Constantine-Paton M. The role of neural activity in synaptic development and its implications for adult brain function. Adv. Neurol. 1999; 79: 133–144.
  79. Bliss T.V., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature. 1993; 361(6407): 31–39. doi: 10.1038/361031a0
  80. Arundine M., Tymianski M. Molecular mechanisms of glutamate-dependent neurodegeneration in ischemia and traumatic brain injury. Cell Mol. Life. Sci. 2004; 61(6): 657–668. doi: 10.1007/s00018-003-3319-x
  81. Lipton S.A., Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders. N. Engl. J. Med. 1994; 330(9): 613–622. doi: 10.1056/NEJM199403033300907
  82. Ikonomidou C., Turski L. Why did NMDA receptor antagonists fail clinical trials for stroke and traumatic brain injury? Lancet Neurol. 2002; 1(6): 383–386. doi: 10.1016/s1474-4422(02)00164-3
  83. Hetman M., Kharebava G. Survival signaling pathways activated by NMDA receptors. Curr. Top. Med. Chem. 2006; 6(8): 787–799. doi: 10.2174/156802606777057553
  84. Hardingham G.E. Pro-survival signalling from the NMDA receptor. Biochem. Soc. Trans. 2006; 34(Pt 5): 936–938. doi: 10.1042/BST0340936
  85. Petralia R.S., Wang Y.X., Hua F. et al. Organization of NMDA receptors at extrasynaptic locations. Neuroscience. 2010; 167(1): 68–87. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.01.022
  86. Higley M.J., Sabatini B.L. Calcium signaling in dendritic spines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012; 4(4): a005686. doi: 10.1101/cshperspect.a005686
  87. Collins M.O., Grant S.G. Supramolecular signalling complexes in the nervous system. Subcell. Biochem. 2007; 43: 185–207. doi: 10.1007/978-1-4020-5943-8_9
  88. Hardingham G.E., Bading H. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nat. Rev. Neurosci. 2010; 11(10): 682–696. doi: 10.1038/nrn2911
  89. Zhang S.J., Steijaert M.N., Lau D. et al. Decoding NMDA receptor signaling: identification of genomic programs specifying neuronal survival and death. Neuron. 2007; 53(4): 549–562. doi: 10.1016/j.neuron.2007.01.025
  90. Köles L., Kató E., Hanuska A. et al. Modulation of excitatory neurotransmission by neuronal/glial signalling molecules: interplay between purinergic and glutamatergic systems. Purinergic Signal. 2016; 12(1): 1–24. doi: 10.1007/s11302-015-9480-5
  91. Wang R., Reddy P.H. Role of glutamate and NMDA receptors in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2017; 57(4): 1041–1048. doi: 10.3233/JAD-160763
  92. Camacho A., Massieu L. Role of glutamate transporters in the clearance and release of glutamate during ischemia and its relation to neuronal death. Arch. Med. Res. 2006; 37(1): 11–8. doi: 10.1016/j.arcmed.2005.05.014
  93. Gimenez C., Zafra F., Aragon C. Fisiopatologia de los transportadores de glutamato y de glicina: nuevas dianas terapeuticas [Pathophysiology of the glutamate and the glycine transporters: new therapeutic targets]. Rev. Neurol. 2018; 67(12): 491–504. (In Spanish).
  94. Rossi D.J., Oshima T., Attwell D. Glutamate release in severe brain ischaemia is mainly by reversed uptake. Nature. 2000; 403(6767): 316–321. doi: 10.1038/35002090
  95. Lacor P.N., Buniel M.C., Furlow P.W. et al. Abeta oligomer-induced aberrations in synapse composition, shape, and density provide a molecular basis for loss of connectivity in Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2007; 27(4): 796–807. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3501-06.2007
  96. Venkitaramani D.V., Chin J., Netzer W.J. et al. Beta-amyloid modulation of synaptic transmission and plasticity. J. Neurosci. 2007; 27(44): 11832–11837. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3478-07.2007
  97. Wang C.X., Shuaib A. NMDA/NR2B selective antagonists in the treatment of ischemic brain injury. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2005; 4(2): 143–51. doi: 10.2174/1568007053544183
  98. Zuccato C., Valenza M., Cattaneo E. Molecular mechanisms and potential therapeutical targets in Huntington’s disease. Physiol. Rev. 2010; 90(3): 905–981. doi: 10.1152/physrev.00041.2009
  99. Milnerwood A.J., Gladding C.M., Pouladi M.A. et al. Early increase in extrasynaptic NMDA receptor signalling and expression contributes to phenotype onset in Huntington’s disease mice. Neuron. 2010; 65(2): 178–190. doi: 10.1016/j.neuron.2010.01.008
  100. Okamoto S., Pouladi M.A., Talantova M. et al. Balance between synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor activity influences inclusions and neurotoxicity of mutant huntingtin. Nat. Med. 2009; 15(12): 1407–1413. doi: 10.1038/nm.2056
  101. Cabal-Herrera A.M., Tassanakijpanich N., Salcedo-Arellano M.J., Hagerman R.J. Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS): pathophysiology and clinical implications. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(12): 4391. doi: 10.3390/ijms21124391
  102. Vandame D., Ulmann L., Teigell M. et al. Development of NMDAR anta- gonists with reduced neurotoxic side effects: a study on GK11. PLoS One. 2013; 8(11): e81004. doi: 10.1371/journal.pone.0081004
  103. Lipton S.A. Pathologically activated therapeutics for neuroprotection. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8(10): 803–808. doi: 10.1038/nrn2229
  104. Palygin O., Lalo U., Pankratov Y. Distinct pharmacological and functional properties of NMDA receptors in mouse cortical astrocytes. Br. J. Pharmacol. 2011; 163(8): 1755–1766. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01374.x
  105. Chen H.S., Lipton S.A. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J. Neurochem. 2006; 97(6): 1611–1626. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x
  106. Léveillé F., Gaamouch F., Gouix E. et al. Neuronal viability is controlled by a functional relation between synaptic and extrasynaptic NMDA receptors. FASEB J. 2008; 22(12): 4258–4271. doi: 10.1096/fj.08-107268
  107. Papadia S., Soriano F.X., Léveillé F. et al. Synaptic NMDA receptor activity boosts intrinsic antioxidant defenses. Nat. Neurosci. 2008; 11(4): 476–487. doi: 10.1038/nn2071
  108. Kotermanski S.E., Johnson J.W. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer’s drug memantine. J. Neurosci. 2009; 29(9): 2774–2779. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3703-08.2009
  109. Costa V.V., Del Sarto J.L., Rocha R.F. et al. N-Methyl-d-Aspartate (NMDA) receptor blockade prevents neuronal death induced by Zika virus infection. mBio. 2017; 8(2): e00350–e003517. doi: 10.1128/mBio.00350-17
  110. Doble A. The pharmacology and mechanism of action of riluzole. Neurology. 1996; 47(6 Suppl 4): S233–S241. doi: 10.1212/wnl.47.6_suppl_4.233s
  111. Han G.Y., Li C.Y., Shi H.B. et al. Riluzole is a promising pharmacological inhibitor of bilirubin-induced excitotoxicity in the ventral cochlear nucleus. CNS Neurosci. Ther. 2015; 21(3): 262–270. doi: 10.1111/cns.12355
  112. Debono M.W., Le Guern J., Canton T. et al. Inhibition by riluzole of electrophysiological responses mediated by rat kainate and NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes. Eur. J. Pharmacol. 1993; 235(2–3): 283–289. doi: 10.1016/0014-2999(93)90147-a
  113. Lamanauskas N., Nistri A. Riluzole blocks persistent Na+ and Ca2+ currents and modulates release of glutamate via presynaptic NMDA receptors on neonatal rat hypoglossal motoneurons in vitro. Eur. J. Neurosci. 2008; 27(10): 2501–2514. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06211.x
  114. Okamoto M., Gray J.D., Larson C.S. et al. Riluzole reduces amyloid beta pathology, improves memory, and restores gene expression changes in a transgenic mouse model of early-onset Alzheimer’s disease. Transl. Psychiatry. 2018; 8(1): 153. doi: 10.1038/s41398-018-0201-z
  115. Landwehrmeyer G.B., Dubois B., de Yébenes J.G. et al. European Huntington’s Disease Initiative Study Group. Riluzole in Huntington’s disease: a 3-year, randomized controlled study. Ann. Neurol. 2007; 62(3): 262–272. doi: 10.1002/ana.21181
  116. Sugiyama A., Saitoh A., Yamada M. et al. Administration of riluzole into the basolateral amygdala has an anxiolytic-like effect and enhances recognition memory in the rat. Behav. Brain Res. 2017; 327: 98–102. doi: 10.1016/j.bbr.2017.03.035
  117. Blanpied T.A., Clarke R.J., Johnson J.W. Amantadine inhibits NMDA receptors by accelerating channel closure during channel block. J. Neurosci. 2005; 25(13): 3312–3322. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4262-04.2005
  118. Perez-Lloret S., Rascol O. Efficacy and safety of amantadine for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia. J. Neural. Transm. (Vienna). 2018; 125(8): 1237–1250. doi: 10.1007/s00702-018-1869-1
  119. Uitti R.J., Rajput A.H., Ahlskog J.E. et al. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson’s disease. Neurology. 1996; 46(6): 1551–1556. doi: 10.1212/wnl.46.6.1551
  120. Gao C., Liu J., Tan Y., Chen S. Freezing of gait in Parkinson’s disease: pathophysiology, risk factors and treatments. Transl. Neurodegener. 2020; 9: 12. doi: 10.1186/s40035-020-00191-5
  121. Paquette M.A., Martinez A.A., Macheda T. et al. Anti-dyskinetic mechanisms of amantadine and dextromethorphan in the 6-OHDA rat model of Parkinson’s disease: role of NMDA vs. 5-HT1A receptors. Eur. J. Neurosci. 2012; 36(9): 3224–3234. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.08243.x
  122. Verhagen Metman L., Morris M.J., Farmer C. et al. Huntington’s disease: a randomized, controlled trial using the NMDA-antagonist amantadine. Neurology. 2002; 59(5): 694–699. doi: 10.1212/wnl.59.5.694
  123. Lucetti C., Del Dotto P., Gambaccini G. et al. IV amantadine improves chorea in Huntington’s disease: an acute randomized, controlled study. Neurology. 2003; 60(12): 1995–1997. doi: 10.1212/01.wnl.0000068165.07883.64
  124. Park J.H., Kim Y.H., Ahn J.H. et al. Atomoxetine protects against NMDA receptor-mediated hippocampal neuronal death following transient global cerebral ischemia. Curr. Neurovasc. Res. 2017; 14(2): 158–168. doi: 10.2174/1567202614666170328094042
  125. Ikonomidou C., Bittigau P., Koch C. et al. Neurotransmitters and apoptosis in the developing brain. Biochem. Pharmacol. 2001; 62(4): 401–405. doi: 10.1016/s0006-2952(01)00696-7
  126. Shen G., Han F., Shi W.X. Effects of low doses of ketamine on pyramidal neurons in rat prefrontal cortex. Neuroscience. 2018; 384: 178–187. doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.05.037
  127. Amat-Foraster M., Jensen A.A., Plath N. et al. Temporally dissociable effects of ketamine on neuronal discharge and gamma oscillations in rat thalamo-cortical networks. Neuropharmacology. 2018; 137: 13–23. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.04.022
  128. Bell R.F., Dahl J.B., Moore R.A., Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 25(1): CD004603. doi: 10.1002/14651858.CD004603.pub2
  129. Kadriu B., Musazzi L., Henter I.D. et al. Glutamatergic neurotransmission: pathway to developing novel rapid-acting antidepressant treatments. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2019; 22(2): 119–135. doi: 10.1093/ijnp/pyy094
  130. Kishimoto T., Chawla J.M., Hagi K. et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-D-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol. Med. 2016; 46(7): 1459–1472. doi: 10.1017/S0033291716000064
  131. Chenard B.L., Bordner J., Butler T.W. et al. (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol: a potent new neuroprotectant which blocks N-methyl-D-aspartate responses. J. Med. Chem. 1995; 38(16): 3138–3145. doi: 10.1021/jm00016a017
  132. Merchant R.E., Bullock M.R., Carmack C.A. et al. A double-blind, placebo-controlled study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of CP-101,606 in patients with a mild or moderate traumatic brain injury. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999; 890: 42–50. doi: 10.1111/j.1749-6632.1999.tb07979.x
  133. Preskorn S.H., Baker B., Kolluri S. et al. An innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effects of the NR2B subunit selective N-methyl-D-aspartate antagonist, CP-101,606, in patients with treatment-refractory major depressive disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 2008; 28(6): 631–637. doi: 10.1097/JCP.0b013e31818a6cea
  134. Machado-Vieira R., Henter I.D., Zarate C.A. New targets for rapid antidepressant action. Prog. Neurobiol. 2017; 152: 21–37. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.12.001
  135. LePage K.T., Ishmael J.E., Low C.M. et al. Differential binding properties of [3H]dextrorphanand [3H]MK-801 in heterologously expressed NMDA receptors. Neuropharmacology. 2005; 49(1): 1–16. doi: 10.1016/j.neuropharm.2005.01.029
  136. Askmark H., Aquilonius S.M., Gillberg P.G. et al. A pilot trial of dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56(2): 197–200. doi: 10.1136/jnnp.56.2.197
  137. Kalia L.V., Kalia S.K., Salter M.W. NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead. Lancet Neurol. 2008; 7(8): 742–755. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70165-0
  138. Vijayanathan V., Gulinello M., Ali N., Cole P.D. Persistent cognitive deficits, induced by intrathecal methotrexate, are associated with elevated CSF concentrations of excitotoxic glutamate analogs and can be reversed by an NMDA antagonist. Behav. Brain. Res. 2011; 225(2): 491–497. doi: 10.1016/j.bbr.2011.08.006
  139. Rammes G. Neramexane: a moderate-affinity NMDA receptor channel blocker: new prospects and indications. Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2009; 2(3): 231–238. doi: 10.1586/ecp.09.7
  140. Banks P., Franks N.P., Dickinson R. Competitive inhibition at the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor mediates xenon neuroprotection against hypoxia-ischemia. Anesthesiology. 2010; 112(3): 614–622. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181cea398
  141. Lavaur J., Lemaire M., Pype J. et al. Neuroprotective and neurorestorative potential of xenon. Cell Death Dis. 2016; 7(4): e2182. doi: 10.1038/cddis.2016.86
  142. Lekieffre D., Benavides J., Scatton B., Nowicki J.P. Neuroprotection afforded by a combination of eliprodil and a thrombolytic agent, rt-PA, in a rat thromboembolic stroke model. Brain Res. 1997; 776(1–2): 88–95. doi: 10.1016/s0006-8993(97)00992-x
  143. Fisher M. Cerestat (CNS 1102), a non-competitive NMDA antagonist, in ischemic stroke patients: dose-escalating safety study. Cerebrovasc. Dis. 1994; 4: 245.
  144. Kapin M.A., Doshi R., Scatton B. et al. Neuroprotective effects of eliprodil in retinal excitotoxicity and ischemia. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40(6): 1177–1182.
  145. Henter I.D., de Sousa R.T., Zarate C.A. Glutamatergic modulators in depression. Harv. Rev. Psychiatry. 2018; 26(6): 307–319. doi: 10.1097/HRP.0000000000000183
  146. Fasipe O.J. The emergence of new antidepressants for clinical use: аgomelatine paradox versus other novel agents. IBRO Rep. 2019; 6: 95–110. doi: 10.1016/j.ibror.2019.01.001
  147. Kim Y.S., Chang H.K., Lee J.W. et al. Protective effect of gabapentin on N-methyl-D-aspartate-induced excitotoxicity in rat hippocampal CA1 neurons. J. Pharmacol. Sci. 2009; 109(1): 144–147. doi: 10.1254/jphs.08067sc
  148. Chen J., Li L., Chen S.R. et al. The α2δ-1-NMDA receptor complex is critically involved in neuropathic pain development and gabapentin therapeutic actions. Cell Rep. 2018; 22(9): 2307–2321. doi: 10.1016/j.celrep.2018.02.021
  149. Hashimoto K., Malchow B., Falkai P., Schmitt A. Glutamate modulators as potential therapeutic drugs in schizophrenia and affective disorders. Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 2013; 263(5): 367–377. doi: 10.1007/s00406-013-0399-y
  150. Moskal J.R., Burgdorf J.S., Stanton P.K. et al. The development of Rapasti- nel (formerly GLYX-13); a rapid acting and long lasting antidepressant. Curr. Neuropharmacol. 2016; 15(1): 47–56. doi: 10.2174/1570159x14666160321122703
  151. Preskorn S., Macaluso M., Mehra D.O. et al. Randomized proof of concept trial of GLYX-13, an N-methyl-D-aspartate receptor glycine site partial agonist, in major depressive disorder nonresponsive to a previous antidepressant agent. J. Psychiatr. Pract. 2015; 21(2): 140–149. doi: 10.1097/01.pra.0000462606.17725.93
  152. Tóth Z., Mihály A., Mátyás A., Krisztin-Péva B. Non-competitive antago- nists of NMDA and AMPA receptors decrease seizure-induced c-fos protein expression in the cerebellum and protect against seizure symptoms in adult rats. Acta. Histochem. 2018; 120(3): 236–241. doi: 10.1016/j.acthis.2018.02.004
  153. Muir K.W. Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists. Curr. Opin. Pharmacol. 2006; 6(1): 53–60. doi: 10.1016/j.coph.2005.12.002
  154. Wu Q.J., Tymianski M. Targeting NMDA receptors in stroke: new hope in neuroprotection. Mol. Brain. 2018; 11(1): 15. doi: 10.1186/s13041-018-0357-8
  155. Sanchez-Perez A., Llansola M., Cauli O., Felipo V. Modulation of NMDA receptors in the cerebellum. II. Signaling pathways and physiological modulators regulating NMDA receptor function. Cerebellum. 2005; 4(3): 162–170. doi: 10.1080/14734220510008003
  156. Кудряшова И.В. Пресинаптическая LTP в условиях блокады NMDA2B-рецепторов. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2020; 70(1): 115–124. Kudryashova I.V. Presynaptic LTP after inhibition of NMDA2B receptors. Journal of Higher Nervous Activity named after I.P. Pavlov. 2020; 70(1): 115–124. (In Russ.) doi: 10.31857/S0044467720010074
  157. Зайченко М.И., Закиров Ф.Х., Маркевич В.А., Григорьян Г.А. МК-801 нарушает реконсолидацию “новой” памяти и влияет на “старую” память при инструментальном пищевом поведении в 8-рукавном радиальном лабиринте у крыс. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2020; 70(6): 770–782. Zaichenko M.I., Zakirov Ph.Kh., Markevich V.A., Grigoryan G.A. MK-801 disrupts reconsolidation of new memory and impairs old memory at instrumental alimentary behaviorin 8-arm radial maze in rats. Journal of Higher Nervous Acti- vity named after I.P. Pavlov. 2020; 70(6): 770–782. (In Russ.) doi: 10.31857/S004446772006012X
  158. Муровец В.О., Александров А.А. Особенности влияния мемантина на обучение крыс в водном тесте Морриса. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2020; 70(1): 50–61. Murovets V.O., Aleksandrov A.A. Characteristics of memantine influences on learning in the Morris water maze. Journal of Higher Nervous Activity named after I.P. Pavlov. 2020; 70(1): 50–61. (In Russ.) doi: 10.31857/S0044467720010104
  159. Monti B., Contestabile A. Blockade of the NMDA receptor increases deve- lopmental apoptotic elimination of granule neurons and activates caspases in the rat cerebellum. Eur. J. Neurosci. 2000; 12(9): 3117–3123. doi: 10.1046/j.1460-9568.2000.00189.x
  160. Adams S.M., de Rivero Vaccari J.C., Corriveau R.A. Pronounced cell death in the absence of NMDA receptors in the developing somatosensory thalamus J. Neurosci. 2004; 24(42): 9441–9450. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3290-04.2004
  161. Ikonomidou C., Stefovska V., Turski L. Neuronal death enhanced by N-methyl-D-aspartate antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97(23): 12885–12890. doi: 10.1073/pnas.220412197
  162. Iizuka A., Nakamura K., Hirai H. Long-term oral administration of the NMDA receptor antagonist memantine extends life span in spinocerebellar ataxia type 1 knock-in mice. Neurosci. Lett. 2015; 592: 37–41. doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.055
  163. Seritan A.L., Nguyen D.V., Mu Y. et al. Memantine for fragile x-associated tremor/ataxia syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry. 2014; 75(3): 264–271. doi: 10.4088/JCP.13m08546
  164. Yang J.C., Niu Y.Q., Simon C. et al. Memantine effects on verbal memory in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): a double-blind brain potential study. Neuropsychopharmacology. 2014; 39(12): 2760–2768. doi: 10.1038/npp.2014.122
  165. Yang J.C., Rodriguez A., Royston A. et al. Memantine improves attentional processes in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: electrophysiological evidence from a randomized controlled trial. Sci. Rep. 2016; 6: 21719. doi: 10.1038/srep21719
  166. Ortigas M.C., Bourgeois J.A., Schneider A. et al. Improving fragile X-associated tremor/ataxia syndrome symptoms with memantine and venlafaxine. J. Clin. Psychopharmacol. 2010; 30(5): 642–644. doi: 10.1097/JCP.0b013e3181f1d10a
  167. Rosini F., Federighi P., Serra A. et al. Memantine improves fixation stability in recessive cerebellar ataxia with saccadic intrusions (P02.262). Neurology. 2012; 78(Suppl 1): P02.262.
  168. Rosini F., Federighi P., Pretegiani E. et al. Ocular-motor profile and effects of memantine in a familial form of adult cerebellar ataxia with slow saccades and square wave saccadic intrusions. PloS One. 2013; 8(7): e69522. doi: 10.1371/journal.pone.0069522
  169. Serra A., Liao K., Martinez-Conde S. et al. Suppression of saccadic intrusions in hereditary ataxia by memantine. Neurology. 2008; 70(10): 810–812. doi: 10.1212/01.wnl.0000286952.01476.eb
  170. Nag N., Tarlac V., Storey E. Assessing the efficacy of specific cerebellomodulatory drugs for use as therapy for spinocerebellar ataxia type 1. Cerebellum. 2013; 12: 74–82. doi: 10.1007/s12311-012-0399-x
  171. Schmidt J., Schmidt T., Golla M. et al. In vivo assessment of riluzole as a potential therapeutic drug for spinocerebellar ataxia type 3. J. Neurochem. 2016; 138: 150–162. doi: 10.1111/jnc.13606
  172. Robinson K. J., Watchon M., Laird A. S. Aberrant cerebellar circuitry in the spinocerebellar ataxias. Front. Neurosci. 2020; 14: 707. doi: 10.3389/fnins.2020.00707
  173. Romano S., Coarelli G., Marcotulli C. et al. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2015; 14: 985–991. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00201-X
  174. Zesiewicz T.A., Wilmot G., Kuo S.H. et al. Comprehensive systematic review summary: treatment of cerebellar motor dysfunction and ataxia: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018; 90(10): 464–471. doi: 10.1212/WNL.0000000000005055
  175. de Mendonça A., Ribeiro J.A. Adenosine inhibits the NMDA receptor-mediated excitatory postsynaptic potential in the hippocampus. Brain Res. 1993; 606(2): 351–356. doi: 10.1016/0006-8993(93)91007-f
  176. Takayasu Y., Iino M., Kakegawa W. et al. Differential roles of glial and neuronal glutamate transporters in Purkinje cell synapses. J. Neurosci. 2005; 25(38): 8788–8793. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1020-05.2005
  177. Bezprozvanny I., Klockgether T. Therapeutic prospects for spinocerebellar ataxia type 2 and 3. Drugs Future. 2009; 34(12): 1443434. doi: 10.1358/dof.2009.034.12.1443434
  178. Lo R.Y., Figueroa K.P., Pulst S.M. et al. Coenzyme Q10 and spinocerebellar ataxias. Move. Disord. 2015; 30(2): 214–220. doi: 10.1002/mds.26088

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Changes in the tricomponent Purkinje cell synapse in neurodegeneration and possible molecular targets for the treatment of cerebellar degeneration. Functioning NMDAR contain the GluN1 subunit, which is why it is not indicated on the image.

Download (165KB)

Copyright (c) 2022 Belozor O.S., Shuvaev A.N., Fritsler Y.V., Shuvaev A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies