Relations of impaired blood flow and cerebrospinal fluid flow with damage of strategic for cognitive impairment brain regiones in cerebral small vessel disease

Full Text

Введение

Церебральная микроангиопатия (ЦМА)/болезнь мелких сосудов, ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска, является главной причиной сосудистых и смешанных с дегенерацией когнитивных расстройств (КР) [1–6]. Диагностика ЦМА основывается на наличии МРТ-признаков поражения вещества головного мозга — острых и подострых малых субкортикальных инфарктов, гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ), лакун, расширенных периваскулярных пространств, микрокровоизлияний и атрофии, не связанной с очаговым поражением (STRIVE, 2013) [7]. Ишемия вследствие прогрессирующего артериолосклероза является ведущим механизмом развития КР, а также ГИБВ на МРТ-снимках в режиме Т2/FLAIR [7–10]. Однако в значительном числе случаев выраженность поражения белого вещества не совпадает с тяжестью КР [11, 12]. Кроме того, медленный темп нарастания КР и ГИБВ не позволяют использовать МРТ-изменения и оценку нейропсихологического статуса для динамического наблюдения за пациентами [13–15]. В связи с этим поиск инструментальных эквивалентов КР является крайне важной задачей как для клинических исследований, так и для реальной практики наблюдения за пациентами.

Диффузионно-тензорная МРТ оценки визуально неизменённого белого вещества (НИБВ) показала значимые преимущества над макроструктурными МРТ-признаками ЦМА в характеристике тяжести заболевания [11, 12]. Установлена связь показателей диффузионно-тензорной МРТ с поражением определённых доменов когнитивных функций, значениями Монреальской шкалы оценки когнитивных функций [16–19].

Данные об использовании микроструктурных изменений в мозге в качестве эквивалента КР при ЦМА пока крайне ограничены. Установлена возможность оценки нарастания тяжести КР при динамическом наблюдении пациентов по коэффициенту суррогатной меры тяжести ЦМА на основе автоматической сегментации диффузионно-тензорной МРТ [20, 21]. Ранее нами для поиска микроструктурных эквивалентов тяжести КР был использован анализ значений разных метрик диффузионно-тензорной МРТ в стратегических для КР зонах мозга [22, 23]. Выбор областей исследования основывался на подтверждении их значения для КР при клинических и морфологических исследованиях ЦМА и особенностях кровоснабжения белого вещества [24, 25]. Проведённое исследование позволило установить микроструктурные предикторы КР при ЦМА — аксиальную диффузию в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли, в среднем отделе правой поясной извилины и в заднесреднем отделе мозолистого тела и пороговое значение рассчитываемого по их значениям интегративного показателя тяжести КР при ЦМА [22, 23]. Доступность данного инструмента оценки тяжести КР является крайне важной как для клинических исследований, так и для реальной клинической практики наблюдения за пациентами.

Настоящее исследование направлено на уточнение возможности использования установленных микроструктурных предикторов ЦМА и рассчитываемого на их основе интегративного показателя для диагностики КР. Подтверждением этого может быть участие в повреждении стратегических для КР зон мозга основных патогенетических механизмов развития ЦМА — изменений артериального и венозного кровотока, жёсткости артерий, ликворотока, атрофии. Значение нарушений данных процессов в развитии ЦМА было многократно подтверждено морфологическими [26, 27], экспериментальными [28, 29] и МРТ-исследованиями [3, 22, 30–32].

Цель работы — уточнить связь установленных микроструктурных предикторов КР при ЦМА с МРТ-показателями, соответствующими основным механизмам ЦМА.

Материалы и методы

В исследование включены 74 пациента в возрасте 46–70 лет с ЦМА, диагностированной в соответствии с МРТ-критериями STRIVE [7], и с когнитивными жалобами. Пациенты с ГИБВ стадии Fazecas I включались в исследование при наличии артериальной гипертензии (АГ) 2 и 3 степени и/или ≥1 лакунарного инфаркта.

Критерии невключения в исследование:

• тяжёлая деменция [33, 34];
• изолированные амнестические КР вследствие вероятной болезни Альцгеймера по критериям NIA-AA [35, 36];
• пациенты с малыми подкорковыми инфарктами/лакунами давностью < 3 мес;
• ЦМА вследствие другой самостоятельной причины (генетическая, воспалительная, тромбофилическая, тяжёлая мигрень в анамнезе);
• атеросклеротический стеноз экстра- или интракраниальных артерий > 50%;
• тяжёлая соматическая патология — кардиальная (фракция выброса < 50%), эндокринная (сахарный диабет 1-го или 2-го типа с тяжёлыми сосудистыми осложнениями), декомпенсация заболеваний щитовидной железы, болезни почек (хроническая почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);
• неконтролируемая АГ [37];
• противопоказания к МРТ-исследованию.

Группу контроля составили добровольцы, сопоставимые по возрасту и полу, без МРТ-признаков поражения головного мозга и когнитивных жалоб.

В соответствии с вышеуказанными критериями в исследование включены 74 пациента (из них 48 женщин; средний возраст 60,7 ± 6,9 года) и 18 добровольцев (их них 12 женщин; средний возраст 57,8 ± 5,9 года). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН (протокол № 2-3/16 от 27.01.2016). Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

У всех участников исследования оценивали наличие классических сосудистых факторов риска: АГ, гиперхолестеринемии, ожирения, сахарного диабета 2-го типа и курения.

Включённые в исследование пациенты с ЦМА и здоровые добровольцы были правшами. Тяжесть КР определяли по Монреальской шкале оценки когнитивных функций [33] и независимости в повседневной жизни [34]:

• ≥ 26 баллов и когнитивные жалобы — субъективные КР;
• < 26 баллов и независимость — умеренные КР;
• < 26 баллов и зависимость — деменция.

МРТ-исследование головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе «Siemens MAGNETOM Verio 3.0 Тл» («Siemens Medical Systems»). Стандартная МРТ включала режимы, необходимые для оценки МРТ-признаков ЦМА в соответствии с критериями STRIVE [7]:

• Т2-взвешенные изображения (время повторения (time repetition, TR) 4000 мс; время эхо (time echo, TE) 118 мс, толщина среза 5 мм, межсрезовый интервал 1,5 мм; продолжительность 2 мин 2 с);
• 3D-FLAIR с изотропным вокселом (1 × 1 × 1 мм) в сагиттальной проекции с последующей реконструкцией изображений во всех 3 плоскостях (TR 6000 мс; TE 395 мс; продолжительность 7 мин 12 с);
• 3D-Т1-MPR в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных (TR 1900 мс; TE 2,5 мс; толщина среза 1 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность 4 мин 16 с);
• диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной проекции (TR 6600 мс; TE 100 мс; 25 срезов; толщина среза 4 мм; 2 b-фактора = 0 и 1000 с/мм²; 3 направления диффузии; продолжительность 2 мин 4 с);
• изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости, в аксиальной проекции с получением 88 аксиальных срезов фазовых и магнитудных изображений с толщиной среза 1,2 мм (TR 28 мс; TE 20 мс; толщина среза 1,2 мм; продолжительность 8 мин 12 с).

Фазово-контрастная МРТ использовалась для оценки кровотока, ликворотока и площади водопровода [31, 32, 38–40]. Сбор данных проводился синхронно с сердечным циклом при использовании датчика периферического пульса. Сердечный цикл охватывался за 32 кадра. Параметры сканирования: TR 28,7 мс, TE 8 мс, толщина среза 5 мм; поле обзора 101 × 135 мм; матрица 256 × 192 пикселей; число возбуждений 1; значение скорости кодирования для ликворотока — 5–20 см/с, для кровотока — 60–80 см/с. Плоскость среза была ориентирована строго перпендикулярно направлению кровотока во внутренних сонных и позвоночных артериях, направлению тока цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на уровне водопровода мозга, а также перпендикулярно кровотоку в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Изображения обрабатывали с помощью программы «Bio Flow Image» («Flow Analysis Software»; http://tidam.fr), позволяющей сегментировать и количественно оценивать кровоток и ликвороток.

Рассчитывали следующие параметры:

• общий артериальный кровоток во внутренних сонных и позвоночных артериях, мл/мин;
• кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин;
• кровоток по прямому синусу, мл/мин;
• ликвороток на уровне водопровода, мм³/с;
• индекс артериальной пульсации по формуле: Pi = (Vmax – Vmin)/Vmean, где Vmax, Vmin, Vmean — максимальное, минимальное, среднее значения артериального кровотока в течение сердечного цикла соответственно;
• площадь водопровода мозга, мм².

Повоксельную МРТ-морфометрию [41] использовали для расчёта объёмов мозга, ЦСЖ, белого и серого вещества, боковых желудочков.

Процедура обработки Т1-взвешенных изображений с помощью пакета SPM 12¹ на базе программы «MATLAB R2016a (9.0.0.341360)» включала предварительную корегистрацию изображений с 3D-FLAIR-изображениями, сегментацию структурных изображений на серое, белое вещество и ЦСЖ с последующей коррекцией изображений серого и белого вещества с учётом наличия ГИБВ в основной группе (для этого использовались маски ГИБВ, полученные при обработке 3D-FLAIR-изображений).

Далее применялся алгоритм DARTEL для создания общего шаблона серого и белого вещества всех обследованных (основная и контрольная группа), нормализованного в стереотаксическом MNI-пространстве (Montreal Neurological Institute template), с последующей нормализацией, модуляцией для возможности сравнения объёмов между группами и сглаживанием индивидуальных файлов серого и белого вещества. Общий объём серого вещества и пространства ЦСЖ рассчитывали при помощи скрипта на базе «MATLAB R2016a (9.0.0.341360)» с использованием утилиты get_totals Ged Ridgway². Для расчёта объёма ГИБВ 3D-FLAIR-изображения приводили к единому стереотаксическому пространству MNI в программе «SPM12»³. Далее последовательно сегментировали ГИБВ в программе «LST» [42], проверяли правильность сегментации и при необходимости корректировали её вручную в программе «ITK-SNAP»⁴, после чего в этой же программе рассчитывали объём ГИБВ всего головного мозга. Полученные данные сохраняли в качестве бинарной маски, с учётом которой в последующем создавалась маска НИБВ.

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения «IBM SPSS v. 23.0» и «R v. 3.4.3». Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для количественных переменных — среднее и стандартное отклонение. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при p < 0,05. Качественные показатели по уровням группирующих переменных оценивали при помощи критерия χ² или точного критерия Фишера. Значения количественных показателей сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента. Для оценки взаимосвязи количественных показателей использовали корреляционный анализ Пирсона. Для уточнения связи многих признаков применяли метод многофакторного статистического анализа — линейный регрессионный анализ.

Результаты

Характеристика исследуемых пациентов с ЦМА и контроля представлена в табл. 1. Сопоставление факторов сосудистого риска пациентов ЦМА и контроля показало их различия только в отношении более тяжёлого течения АГ у первых. Структура КР была представлена деменцией — у 12 (16,2%), умеренные КР — у 33 (44,6%) и субъективные КР — у 29 (39,2%) пациентов. Облигатным МРТ-признаком была ГИБВ, у большинства (74,4%) стадии Fazekas 2 и 3 и расширенные периваскулярные пространства. Данные признаки в большинстве случаев комбинировались с другими МРТ-признаками ЦМА.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с ЦМА и группы контроля, n (%) / Table 1. Characteristics of patients with CSVD and the control group, n (%)

Показатель Parameter	ЦМА (n = 74) CSVD (n = 74)	Контроль (n = 18) Control (n = 18)	р
Пол женский Gender female	48 (64,8)	12 (66,6)	0,559
Возраст, годы (М ± SD) Age, years (М ± SD)	60,7 ± 6,9	57,8 ± 5,9	0,084
Образование, годы (М ± SD) Education, years (М ± SD)	14,3 ± 2,4	15,7 ± 2,2	0,136
АГ Arterial hypertension	60 (81,1)	7 (38,9)	< 0,001
Степень АГ Arterial hypertension grade
1	7 (9,5)	4 (22,2)
2	12 (16,2)	2 (11,1)
3	41 (55,4)	1 (5,6)
Сахарный диабет 2-го типа Type 2 diabetes mellitus	16 (21,6)	0	0,065
Гиперхолестеринемия (общий холестерин > 6,2 ммоль/л или приём статинов) Hypercholesterolemia (total cholesterol > 6.2 mmol/L or statin therapy)	34 (45,9)	6 (33,3)	0,128
Курение Smoking	21 (28,4)	6 (33,3)	0,559
Ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2) Obesity (body mass index > 30 kg/m2)	27 (36,5)	1 (5,6)	0,354
КР CI	74 (100%)	–
субъективные КР subjective CI	29 (39,2)
умеренные КР mild CI	33 (44,6)
деменция dementia	12 (16,2)
ГИБВ, шкала Fazekas WMH, Fazekas scale	74 (100)	–
стадия 1 stage 1	19 (25,6)
стадия 2 stage 2	23 (31,1)
стадия 3 stage 3	32 (43,3)
Объём ГИБВ, см3 White matter hyperintensity volume, cm3	22,963 ± 13,6
Лакуны Lacunes	48,6	–
Микрокровоизлияния Microbleeds	28 (37,8)	–
Расширенные периваскулярные пространства Dilated perivascular spaces	74 (100)	–

 

Ранее нами на данной группе пациентов оценка показателей диффузионно-тензорной МРТ в областях интереса позволила установить микроструктурные предикторы КР — аксиальную диффузию в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли, в среднем отделе правой поясной извилины и в заднесреднем отделе мозолистого тела [22, 23].

Для уточнения ведущих условий микроструктурного повреждения областей, прогнозирующих развитие КР, были оценены МРТ-показатели, отражающие основные звенья патогенеза ЦМА — артериальный и венозный кровоток, ликвороток и атрофию мозга (табл. 2), и рассчитана их связь со значениями микроструктурных предикторов КР (табл. 3).

 

Таблица 2. МРТ-показатели кровотока, ликворотока и атрофии при ЦМА и в группе контроля (М ± SD) / Table 2. MRI findings of blood and CSF flow and atrophy in patients with CSVD and in the control group (М ± SD)

Показатель Parameter	ЦМА (n = 74) CSVD (n = 74)	Контроль (n = 18) Control (n = 18)	р
Общий артериальный кровоток, мл/мин Total arterial blood flow, ml/min	506,86 ± 128,25	566,22 ± 127,8	0,144
Кровоток по прямому синусу, мл/мин Straight sinus venous blood flow, ml/min	86,15 ± 23,29	99,39 ± 18,93	0,046
Кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин Blood flow in the superior sagittal sinus, ml/min	241,85 ± 59,95	285,94 ± 62,21	0,038
Индекс артериальной пульсации Arterial pulsatility index	1,12 ± 0,29	1,05 ± 0,23	0,351
Ликвороток на уровне водопровода, мм3/с Aqueduct cerebrospinal fluid flow, mm3/sec	74,16 ± 65,97	47,76 ± 19,46	0,011
Площадь водопровода мозга, мм2 Surface area aqueduct, mm2	8,18 ± 3,28	6,47 ± 1,09	0,093
Общий объём мозга, см3 Total brain volume, cm3	1009,91 ± 113,57	1102,74 ± 68,59	0,001
Объём боковых желудочков, см3 Lateral ventricular volume, cm3	39,92 ± 24,64	19,79 ± 9,42	0,001
Общий объём ЦСЖ, см3 Total CSF volume, cm3	497,01 ± 112,93	390,32 ± 82,15	0,001
Общий объём белого вещества, см3 Total volume of white matter, cm3	450,30 ± 59,79	465,86 ± 43,43	0,299
Общий объём серого вещества, см3 Total volume of grey matter, cm3	559,61 ± 74,09	636,88 ± 43,19	< 0,001
Общий объём белого вещества/общий объём мозга Total volume of white matter/total brain volume	0,446 ± 0,037	0,422 ± 0,024	0,009
Общий объём серого вещества/общий объём мозга Total volume of grey matter/total brain volume	0,554 ± 0,037	0,577 ± 0,024	0,009

 

Таблица 3. Взаимосвязи микроструктурных предикторов КР с показателями кровотока, ликворотока и атрофии (коэффициенты корреляций) / Table 3. Correlation between microstructural predictors of CI and blood flow, CSF flow and atrophy parameters (correlation coefficients)

Показатель Parameter	Аксиальная диффузия Axial diffusion
	в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли in the periventricular normal-appearing white matter of the left posterior frontal lobe	в заднесреднем отделе мозолистого тела in the middle posterior corpus callosum	в среднем отделе правой поясной извилины in the right midcingulate cortex
Общий артериальный кровоток Total arterial blood flow	–0,451**	–0,406**	0,152
Кровоток по прямому синусу Straight sinus venous blood flow	–0,461**	–0,371**	0,222
Кровоток по верхнему сагиттальному синусу Blood flow in the superior sagittal sinus	–0,317**	–0,415**	0,218
Индекс артериальной пульсации Arterial pulsatility index	0,313*	0,406**	0,030
Ликвороток на уровне водопровода Aqueduct cerebrospinal fluid flow	0,269*	0,073	0,234*
Площадь водопровода мозга Surface area aqueduct	0,237*	0,200	0,328**
Общий объём мозга Total brain volume	–0,189	–0,167	0,020
Объём боковых желудочков Lateral ventricular volume	0,580**	0,377**	0,135
Общий объём ЦСЖ Total CSF volume	0,570**	0,308**	0,221*
Общий объём белого вещества Total volume of white matter	0,013	–0,026	0,089
Общий объём серого вещества Total volume of grey matter	–0,294*	–0,230*	–0,038
Общий объём белого вещества/общий объём мозга Total volume of white matter/total brain volume	0,285	0,173	0,132
Общий объём серого вещества/общий объём мозг Total volume of grey matter/total brain volume	–0,285*	–0,173	–0,132

Примечание / Note. *p < 0,05; **p < 0,001.

 

Аксиальная диффузия в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и заднесреднем отделе мозолистого тела имела статистически значимые прямые взаимосвязи с индексом артериальной пульсации, объёмом боковых желудочков, обратную — с общим артериальным кровотоком, кровотоком по прямому и верхнему сагиттальным синусам, общим объёмом серого вещества и отношением общего объёма серого вещества к общему объёму мозга; аксиальная диффузия в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и среднем отделе правой поясной извилины имела прямую связь с ликворотоком на уровне водопровода и площадью водопровода мозга; все установленные микроструктурные предикторы — прямую связь с общим объёмом ЦСЖ.

Полученные взаимосвязи указывали на патогенетическую связь нарушений кровотока, ликворотока и атрофии с микроструктурным повреждением данных областей исследования и обосновывали уточнение наиболее важных условий их реализации. Для уточнения одновременных связей всех исследуемых МРТ-показателей кровотока, ликворотока и атрофии с микроструктурными предикторами был использован множественный линейный регрессионный анализ (табл. 4).

 

Таблица 4. Связь МРТ-показателей кровотока, ликворотока и атрофии с микроструктурными предикторами КР (множественный линейный регрессионный анализ) / Table 4. Link between MRI parameters of blood flow, CSF flow and atrophy, and microstructural predictors of CI (multiple linear regression analysis)

Показатель Parameter	B	р	R2
Аксиальная диффузия в заднесреднем отделе мозолистого тела Axial diffusion in the middle posterior corpus callosum			0,454
индекс артериальной пульсации arterial velocity pulse index	2,8 × 10–4	0,025
кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин blood flow in the superior sagittal sinus, ml/min	–1,4 × 10–6	0,034
константа constant	0,001	< 0,001
Аксиальная диффузия в среднем отделе правой поясной извилины Axial diffusion in the right middle cingulate gyrus			0,449
кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин blood flow in the superior sagittal sinus, ml/min	1,5 × 10–6	0,002
площадь водопровода мозга, мм2 area of cerebral aqueduct, mm2	2,4 × 10–5	0,008
константа constant	0,001	< 0,001
Аксиальная диффузия в перивентрикулярном неизменённом белом веществе задних отделов левой лобной доли Axial diffusion in the periventricular normal-appearing white mater of the left posterior frontal lobe			0,690
объём боковых желудочков, см3 lateral ventricular volume, cm3	7,8 × 10–6	< 0,001
общий артериальный кровоток, мл/мин total arterial blood flow, ml/min	–5,9 × 10–7	0,005
ликвороток на уровне водопровода, мм3/с CSF flow at the level of the cerebral aqueduct, mm3/sec	–1,1 × 10–6	0,040
константа constant	0,002	< 0,001

 

Нами получены модели, установившие приоритетное значение для формирования микроструктурных предикторов КР:

• аксиальной диффузии в заднесреднем отделе мозолистого тела — индекс артериальной пульсации и кровотока по верхнему сагиттальному синусу (R² = 0,454);
• аксиальной диффузии в среднем отделе правой поясной извилины — кровоток по верхнему сагиттальному синусу и площадь водопровода мозга (R² = 0,449);
• аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли — объём боковых желудочков, общий артериальный кровоток, ликвороток на уровне водопровода (R² = 0,69).

Обсуждение

Проведённое нами ранее на данной группе пациентов исследование с оценкой показателей диффузионно-тензорной МРТ в областях интереса стратегически значимых для развития КР позволило установить микроструктурные предикторы КР — аксиальную диффузию в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли, в среднем отделе правой поясной извилины и в заднесреднем отделе мозолистого тела, а моделирование на основе полученных данных дало возможность вывести расчетный интегративный показатель, соответствующий тяжести КР [22, 23]. Настоящее исследование показало значение в формировании микроструктурных предикторов КР изменений в основных механизмах ЦМА и подтвердило правомерность использования интегративного показателя микроструктурных предикторов КР в качестве инструмента диагностики КР при ЦМА.

Поскольку установленные микроструктурные предикторы КР относятся к одной модальности — аксиальной диффузии, характеризующей степень аксонального повреждения мозга [43, 44], можно сделать заключение об облигатности данных процессов для развития КР при ЦМА. Связанная с аксональным повреждением атрофия является одним из МРТ-признаков ЦМА. При этом она рассматривается не только как следствие ишемии, обусловленной артериолосклерозом, но и как частая коморбидность ЦМА с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенерациями [26, 27].

Мы обратили внимание на расположение предикторов в анатомической близости друг к другу и дну бокового желудочка. Это позволило предположить, что ведущее значение в аксональном повреждении зон предикторов КР имеет трансэпендимарный выход ЦСЖ. Значение данного механизма в развитии ЦМА и формировании ГИБВ поддерживается многими исследователями [30, 45–47]. Нейропатологические исследования Y.S. Shim и соавт. (2015) показали, что повреждение внутренней стенки боковых желудочков и нейрофибриллярные клубки способны прогнозировать выраженность перивентрикулярной ГИБВ [45].

Наиболее вероятно, что транссудация ЦСЖ запускает процесс аксонального повреждения, подобно хорошо изученному при отёке мозга. Последнее представляет собой континуум аноксически-гипоксического повреждения, онкотической и проапоптической гибели миелинизированных аксонов, олигодендроцитов и астроцитов [48, 49]. Наиболее вероятно, что транссудация ЦСЖ является следствием повышения её давления, в том числе внутрижелудочкового, в определённые фазы сердечного цикла у пациентов ЦМА. Ранее нами на этой же группе пациентов было установлено значение в развитии у них КР повышений индекса артериальной пульсации, свидетельствующего о снижении их комплаенса и ликоворотока на уровне водопровода, указывающего на компенсаторное движение тока ЦСЖ, которое сопутствует сниженному комплаенсу сосудов мозга [31].

Установленная в ранних исследованиях связь данных показателей с ГИБВ, снижением кровотока в артериях и венах, а ликворотока на уровне водопровода — с площадью водопровода и объёмом боковых желудочков позволила сделать заключение о взаимообусловленности изменений кровотока и тока ЦСЖ, когда в условиях уменьшения артериального пульсового объёма и венозной гипертензии происходит затруднение движения ЦСЖ и повышение её давления в определённые фазы сердечного цикла по отношению к пиковой артериальной нагрузке, что может влиять на формирование атрофии и ГИБВ [31]. Для уточнения значения данного механизма в повреждении выделенных зон исследования были изучены корреляции микроструктурных предикторов КР с показателями кровотока и тока ЦСЖ, различными показателями атрофии. Получены доказательства прямых корреляционных связей аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и заднесреднем отделе мозолистого тела с индексом артериальной пульсации, объёмом ГИБВ, её обратных связей — с общим артериальным кровотоком, кровотоком по прямому и верхнему сагиттальному синусу, прямых корреляционных связей аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и среднем отделе правой поясной извилины — с ликворотоком на уровне водопровода. Полученные взаимосвязи подтвердили ранее установленные условия развития КР у пациентов с ЦМА — дисбаланс кровотока и тока ЦСЖ. Подтверждением роли данного механизма в развитии аксональной дегенерации могут служить полученные связи аксиальной диффузии с объёмом боковых желудочков, площадью водопровода мозга, а не с объёмом всего мозга, его белого вещества и их нормализованного коэффициента WM/TBV. Повышение аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и заднесреднем отделе мозолистого тела имело прямую корреляцию с объёмом серого вещества и его нормализованным коэффициентом GM/TBV, что в соответствии с предполагаемыми механизмами может быть обусловлено гибелью нейронов в условиях повышения давления ЦСЖ и отёка коры вследствие её особой чувствительности [48, 49]. Данные предположения косвенно поддерживаются выявленной связью аксиальной диффузии всех трёх выделенных стратегических зон для КР с объёмом ЦСЖ и результатами исследований об особой роли нарушений циркуляции ЦСЖ в развитии КР и дегенерации [50, 51]. Предположения совпадают с заключениями других исследований о значении в поражении мозолистого тела и перивентрикулярного белого вещества механизмов, отличных от поражения глубокого белого вещества [47, 52, 53], связи перивентрикулярной ГИБВ с дегенеративными процессами — повышением амилоида [54] и выраженностью нейрофибриллярных клубков [45]. Закономерности, наблюдаемые при корреляциях установленных микроструктурных предикторов с показателями кровотока, ликворотока и атрофии, просматривались и на полученных моделях множественной линейной регрессии. Облигатным для микроструктурного аксонального повреждения в стратегических зонах предикторов КР было снижение комплаенса сосудов. Последнее подтверждалось повышением индекса артериальной пульсации, давления в верхнем сагиттальном синусе и неизбежным для этих изменений увеличением ликворотока на уровне водопровода и объёма боковых желудочков. Последние два признака характеризовали модель микроструктурного аксиального предиктора в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной области, которая также включала снижение общего артериального кровотока. Поскольку модель для данного микроструктурного предиктора имела самую высокую значимость (R² = 0,69) и данная зона среди других установленных микроструктурных предикторов наиболее отдалена от боковых желудочков, можно предполагать, что вовлечение данной зоны является наиболее отдалённой точкой дисбаланса между кровотоком и ликворотоком, когда истощённость комплаенса сосудов и их неспособность компенсировать повышения ликворного давления в пиковые фазы сердечного цикла приводит не только к атрофии, но и, возможно, к компенсаторному снижению артериального кровотока по крупным сосудам.

Безусловно, снижение кровотока в крупных артериях является многофакторным процессом, связанным в том числе с прогрессирующим артериолосклерозом и гибелью белого вещества. Однако можно предполагать и его компенсаторное снижение [45]. Данное предположение подтверждается тем фактом, что снижение артериального кровотока не прогнозирует прогрессирование ЦМА и КР, тогда как в совокупности с декомпенсированным ликворотоком и развивающейся внутренней гидроцефалией может приводить к аксональной гибели в стратегических зонах мозга для КР.

Таким образом, установленные связи микроструктурных предикторов КР с показателями основных патогенетических механизмов развития (кровотока, ликворотока и атрофии) у пациентов с ЦМА подтверждают возможность использования микроструктурных предикторов КР и рассчитываемого на их основе интегративного показателя в качестве инструмента диагностики КР. Последующие исследования необходимы для уточнения возможности использования данной инструментальной оценки КР при динамическом наблюдении за пациентами в ходе лечения и при разработке мер профилактики КР у пациентов с МРТ-признаками ЦМА.

 

¹ URL: http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12

² URL: http://www0.cs.ucl.ac.uk/staff/g.ridgway/vbm/get_totals.m

³ URL: http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm

⁴ URL: http://itksnap.org

About the authors

Larisa A. Dobrynina

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9929-2725

D. Sci. (Med.), Head, 3^rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Zukhra Sh. Gadzhieva

Research Center of Neurology

Email: zuhradoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7498-4063

Cand. Sci. (Med.), neurologist, 3^rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Kamila V. Shamtieva

Research Center of Neurology

Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6995-1352

junior researcher, 3^rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Elena I. Kremneva

Research Center of Neurology

Email: kremneva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-9396-6063

Cand. Sci. (Med.), radiologist, senior researcher, Neuroradiology department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Bulat M. Akhmetzyanov

Research Center of Neurology

Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4461-3338

radiologist

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Mariya M. Tsypushtanova

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-4231-3895

neurologist, 3^rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Angelina G. Makarova

Research Center of Neurology

Email: angelinagm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8862-654X

neurologist, 3^rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Victoriya V. Trubitsyna

Research Center of Neurology

Email: pobeda-1994@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7898-6541

radiologist, Neuroradiology department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Marina V. Krotenkova

Research Center of Neurology

Email: kattorina@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3820-4554

D. Sci. (Med.), Head, Neuroradiology department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

References

Supplementary files