Relations of impaired blood flow and cerebrospinal fluid flow with damage of strategic for cognitive impairment brain regiones in cerebral small vessel disease

Abstract

Introduction. Cerebral small vessel disease (CSVD), associated with age and vascular risk factors, as well as the main cause of vascular and degenerative mixed cognitive impairment (CI). Previously established microstructural predictors of CI (axial diffusion in normal-appearing periventricular white matter of the posterior left frontal lobe, the right midcingulate cortex, and the middle posterior part of the corpus callosum) can be used to calculate an integrative factor, exceeding the threshold value for which indicates the presence of CI. The use of this factor in the diagnosis of CI in CSVD is supported by the fact that leading mechanisms of CSVD are involved in the damage to areas of the brain that are strategic for CI.

The aim of this study was to clarify the link between the known microstructural predictors of CI in CSVD and MRI findings that correspond to the main mechanisms of CSVD.

Materials and methods. Patients (n = 74; including 48 women; average age 60.6 ± 6.9 years) with CSVD and CI of varying severity underwent phase-contrast MRI and voxel-based morphometry (3T) to assess arterial, venous and CSF flow, as well as atrophy.

Results. The established microstructural predictors of CI correlated with measures of arterial and venous blood flow, as well as atrophy. Linear regression models allow us to estimate cognitive impairment (CI) predictors in cerebral small vessel disease (CSVD), based on increased arterial velocity pulse index, CSF flow at the level of the cerebral aqueduct, cerebral aqueduct area and lateral ventricles volume, when there is reduced blood flow in the superior sagittal sinus and the overall arterial blood flow.

Conclusion. The ability to calculate microstructural predictors of CI due to CSVD, based on MRI findings, indicates the validity of using an integrative measure of microstructural predictors of CI as a diagnostic tool of CI in CSVD.

Full Text

Введение

Церебральная микроангиопатия (ЦМА)/болезнь мелких сосудов, ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска, является главной причиной сосудистых и смешанных с дегенерацией когнитивных расстройств (КР) [1–6]. Диагностика ЦМА основывается на наличии МРТ-признаков поражения вещества головного мозга — острых и подострых малых субкортикальных инфарктов, гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ), лакун, расширенных периваскулярных пространств, микрокровоизлияний и атрофии, не связанной с очаговым поражением (STRIVE, 2013) [7]. Ишемия вследствие прогрессирующего артериолосклероза является ведущим механизмом развития КР, а также ГИБВ на МРТ-снимках в режиме Т2/FLAIR [7–10]. Однако в значительном числе случаев выраженность поражения белого вещества не совпадает с тяжестью КР [11, 12]. Кроме того, медленный темп нарастания КР и ГИБВ не позволяют использовать МРТ-изменения и оценку нейропсихологического статуса для динамического наблюдения за пациентами [13–15]. В связи с этим поиск инструментальных эквивалентов КР является крайне важной задачей как для клинических исследований, так и для реальной практики наблюдения за пациентами.

Диффузионно-тензорная МРТ оценки визуально неизменённого белого вещества (НИБВ) показала значимые преимущества над макроструктурными МРТ-признаками ЦМА в характеристике тяжести заболевания [11, 12]. Установлена связь показателей диффузионно-тензорной МРТ с поражением определённых доменов когнитивных функций, значениями Монреальской шкалы оценки когнитивных функций [16–19].

Данные об использовании микроструктурных изменений в мозге в качестве эквивалента КР при ЦМА пока крайне ограничены. Установлена возможность оценки нарастания тяжести КР при динамическом наблюдении пациентов по коэффициенту суррогатной меры тяжести ЦМА на основе автоматической сегментации диффузионно-тензорной МРТ [20, 21]. Ранее нами для поиска микроструктурных эквивалентов тяжести КР был использован анализ значений разных метрик диффузионно-тензорной МРТ в стратегических для КР зонах мозга [22, 23]. Выбор областей исследования основывался на подтверждении их значения для КР при клинических и морфологических исследованиях ЦМА и особенностях кровоснабжения белого вещества [24, 25]. Проведённое исследование позволило установить микроструктурные предикторы КР при ЦМА — аксиальную диффузию в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли, в среднем отделе правой поясной извилины и в заднесреднем отделе мозолистого тела и пороговое значение рассчитываемого по их значениям интегративного показателя тяжести КР при ЦМА [22, 23]. Доступность данного инструмента оценки тяжести КР является крайне важной как для клинических исследований, так и для реальной клинической практики наблюдения за пациентами.

Настоящее исследование направлено на уточнение возможности использования установленных микроструктурных предикторов ЦМА и рассчитываемого на их основе интегративного показателя для диагностики КР. Подтверждением этого может быть участие в повреждении стратегических для КР зон мозга основных патогенетических механизмов развития ЦМА — изменений артериального и венозного кровотока, жёсткости артерий, ликворотока, атрофии. Значение нарушений данных процессов в развитии ЦМА было многократно подтверждено морфологическими [26, 27], экспериментальными [28, 29] и МРТ-исследованиями [3, 22, 30–32].

Цель работы — уточнить связь установленных микроструктурных предикторов КР при ЦМА с МРТ-показателями, соответствующими основным механизмам ЦМА.

Материалы и методы

В исследование включены 74 пациента в возрасте 46–70 лет с ЦМА, диагностированной в соответствии с МРТ-критериями STRIVE [7], и с когнитивными жалобами. Пациенты с ГИБВ стадии Fazecas I включались в исследование при наличии артериальной гипертензии (АГ) 2 и 3 степени и/или ≥1 лакунарного инфаркта.

Критерии невключения в исследование:

  • тяжёлая деменция [33, 34];
  • изолированные амнестические КР вследствие вероятной болезни Альцгеймера по критериям NIA-AA [35, 36];
  • пациенты с малыми подкорковыми инфарктами/лакунами давностью < 3 мес;
  • ЦМА вследствие другой самостоятельной причины (генетическая, воспалительная, тромбофилическая, тяжёлая мигрень в анамнезе);
  • атеросклеротический стеноз экстра- или интракраниальных артерий > 50%;
  • тяжёлая соматическая патология — кардиальная (фракция выброса < 50%), эндокринная (сахарный диабет 1-го или 2-го типа с тяжёлыми сосудистыми осложнениями), декомпенсация заболеваний щитовидной железы, болезни почек (хроническая почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);
  • неконтролируемая АГ [37];
  • противопоказания к МРТ-исследованию.

Группу контроля составили добровольцы, сопоставимые по возрасту и полу, без МРТ-признаков поражения головного мозга и когнитивных жалоб.

В соответствии с вышеуказанными критериями в исследование включены 74 пациента (из них 48 женщин; средний возраст 60,7 ± 6,9 года) и 18 добровольцев (их них 12 женщин; средний возраст 57,8 ± 5,9 года). Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН (протокол № 2-3/16 от 27.01.2016). Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

У всех участников исследования оценивали наличие классических сосудистых факторов риска: АГ, гиперхолестеринемии, ожирения, сахарного диабета 2-го типа и курения.

Включённые в исследование пациенты с ЦМА и здоровые добровольцы были правшами. Тяжесть КР определяли по Монреальской шкале оценки когнитивных функций [33] и независимости в повседневной жизни [34]:

  • ≥ 26 баллов и когнитивные жалобы — субъективные КР;
  • < 26 баллов и независимость — умеренные КР;
  • < 26 баллов и зависимость — деменция.

МРТ-исследование головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе «Siemens MAGNETOM Verio 3.0 Тл» («Siemens Medical Systems»). Стандартная МРТ включала режимы, необходимые для оценки МРТ-признаков ЦМА в соответствии с критериями STRIVE [7]:

  • Т2-взвешенные изображения (время повторения (time repetition, TR) 4000 мс; время эхо (time echo, TE) 118 мс, толщина среза 5 мм, межсрезовый интервал 1,5 мм; продолжительность 2 мин 2 с);
  • 3D-FLAIR с изотропным вокселом (1 × 1 × 1 мм) в сагиттальной проекции с последующей реконструкцией изображений во всех 3 плоскостях (TR 6000 мс; TE 395 мс; продолжительность 7 мин 12 с);
  • 3D-Т1-MPR в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных (TR 1900 мс; TE 2,5 мс; толщина среза 1 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность 4 мин 16 с);
  • диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной проекции (TR 6600 мс; TE 100 мс; 25 срезов; толщина среза 4 мм; 2 b-фактора = 0 и 1000 с/мм2; 3 направления диффузии; продолжительность 2 мин 4 с);
  • изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости, в аксиальной проекции с получением 88 аксиальных срезов фазовых и магнитудных изображений с толщиной среза 1,2 мм (TR 28 мс; TE 20 мс; толщина среза 1,2 мм; продолжительность 8 мин 12 с).

Фазово-контрастная МРТ использовалась для оценки кровотока, ликворотока и площади водопровода [31, 32, 38–40]. Сбор данных проводился синхронно с сердечным циклом при использовании датчика периферического пульса. Сердечный цикл охватывался за 32 кадра. Параметры сканирования: TR 28,7 мс, TE 8 мс, толщина среза 5 мм; поле обзора 101 × 135 мм; матрица 256 × 192 пикселей; число возбуждений 1; значение скорости кодирования для ликворотока — 5–20 см/с, для кровотока — 60–80 см/с. Плоскость среза была ориентирована строго перпендикулярно направлению кровотока во внутренних сонных и позвоночных артериях, направлению тока цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на уровне водопровода мозга, а также перпендикулярно кровотоку в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Изображения обрабатывали с помощью программы «Bio Flow Image» («Flow Analysis Software»; http://tidam.fr), позволяющей сегментировать и количественно оценивать кровоток и ликвороток.

Рассчитывали следующие параметры:

  • общий артериальный кровоток во внутренних сонных и позвоночных артериях, мл/мин;
  • кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин;
  • кровоток по прямому синусу, мл/мин;
  • ликвороток на уровне водопровода, мм3/с;
  • индекс артериальной пульсации по формуле: Pi = (Vmax – Vmin)/Vmean, где Vmax, Vmin, Vmean — максимальное, минимальное, среднее значения артериального кровотока в течение сердечного цикла соответственно;
  • площадь водопровода мозга, мм2.

Повоксельную МРТ-морфометрию [41] использовали для расчёта объёмов мозга, ЦСЖ, белого и серого вещества, боковых желудочков.

Процедура обработки Т1-взвешенных изображений с помощью пакета SPM 121 на базе программы «MATLAB R2016a (9.0.0.341360)» включала предварительную корегистрацию изображений с 3D-FLAIR-изображениями, сегментацию структурных изображений на серое, белое вещество и ЦСЖ с последующей коррекцией изображений серого и белого вещества с учётом наличия ГИБВ в основной группе (для этого использовались маски ГИБВ, полученные при обработке 3D-FLAIR-изображений).

Далее применялся алгоритм DARTEL для создания общего шаблона серого и белого вещества всех обследованных (основная и контрольная группа), нормализованного в стереотаксическом MNI-пространстве (Montreal Neurological Institute template), с последующей нормализацией, модуляцией для возможности сравнения объёмов между группами и сглаживанием индивидуальных файлов серого и белого вещества. Общий объём серого вещества и пространства ЦСЖ рассчитывали при помощи скрипта на базе «MATLAB R2016a (9.0.0.341360)» с использованием утилиты get_totals Ged Ridgway2. Для расчёта объёма ГИБВ 3D-FLAIR-изображения приводили к единому стереотаксическому пространству MNI в программе «SPM12»3. Далее последовательно сегментировали ГИБВ в программе «LST» [42], проверяли правильность сегментации и при необходимости корректировали её вручную в программе «ITK-SNAP»4, после чего в этой же программе рассчитывали объём ГИБВ всего головного мозга. Полученные данные сохраняли в качестве бинарной маски, с учётом которой в последующем создавалась маска НИБВ.

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения «IBM SPSS v. 23.0» и «R v. 3.4.3». Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для количественных переменных — среднее и стандартное отклонение. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при p < 0,05. Качественные показатели по уровням группирующих переменных оценивали при помощи критерия χ2 или точного критерия Фишера. Значения количественных показателей сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента. Для оценки взаимосвязи количественных показателей использовали корреляционный анализ Пирсона. Для уточнения связи многих признаков применяли метод многофакторного статистического анализа — линейный регрессионный анализ.

Результаты

Характеристика исследуемых пациентов с ЦМА и контроля представлена в табл. 1. Сопоставление факторов сосудистого риска пациентов ЦМА и контроля показало их различия только в отношении более тяжёлого течения АГ у первых. Структура КР была представлена деменцией — у 12 (16,2%), умеренные КР — у 33 (44,6%) и субъективные КР — у 29 (39,2%) пациентов. Облигатным МРТ-признаком была ГИБВ, у большинства (74,4%) стадии Fazekas 2 и 3 и расширенные периваскулярные пространства. Данные признаки в большинстве случаев комбинировались с другими МРТ-признаками ЦМА.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов с ЦМА и группы контроля, n (%) / Table 1. Characteristics of patients with CSVD and the control group, n (%)

Показатель

Parameter

ЦМА (n = 74)

CSVD (n = 74)

Контроль (n = 18)

Control (n = 18)

р

Пол женский

Gender female

48 (64,8)

12 (66,6)

0,559

Возраст, годы (М ± SD)

Age, years (М ± SD)

60,7 ± 6,9

57,8 ± 5,9

0,084

Образование, годы (М ± SD)

Education, years (М ± SD)

14,3 ± 2,4

15,7 ± 2,2

0,136

АГ

Arterial hypertension

60 (81,1)

7 (38,9)

< 0,001

Степень АГ

Arterial hypertension grade

   

1

7 (9,5)

4 (22,2)

 

2

12 (16,2)

2 (11,1)

 

3

41 (55,4)

1 (5,6)

 

Сахарный диабет 2-го типа

Type 2 diabetes mellitus

16 (21,6)

0

0,065

Гиперхолестеринемия (общий холестерин > 6,2 ммоль/л или приём статинов)

Hypercholesterolemia (total cholesterol > 6.2 mmol/L or statin therapy)

34 (45,9)

6 (33,3)

0,128

Курение

Smoking

21 (28,4)

6 (33,3)

0,559

Ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2)

Obesity (body mass index > 30 kg/m2)

27 (36,5)

1 (5,6)

0,354

КР

CI

74 (100%)

 

субъективные КР

subjective CI

29 (39,2)

  

умеренные КР

mild CI

33 (44,6)

  

деменция

dementia

12 (16,2)

  

ГИБВ, шкала Fazekas

WMH, Fazekas scale

74 (100)

 

стадия 1

stage 1

19 (25,6)

  

стадия 2

stage 2

23 (31,1)

  

стадия 3

stage 3

32 (43,3)

  

Объём ГИБВ, см3

White matter hyperintensity volume, cm3

22,963 ± 13,6

  

Лакуны

Lacunes

48,6

 

Микрокровоизлияния

Microbleeds

28 (37,8)

 

Расширенные периваскулярные пространства

Dilated perivascular spaces

74 (100)

 

 

Ранее нами на данной группе пациентов оценка показателей диффузионно-тензорной МРТ в областях интереса позволила установить микроструктурные предикторы КР — аксиальную диффузию в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли, в среднем отделе правой поясной извилины и в заднесреднем отделе мозолистого тела [22, 23].

Для уточнения ведущих условий микроструктурного повреждения областей, прогнозирующих развитие КР, были оценены МРТ-показатели, отражающие основные звенья патогенеза ЦМА — артериальный и венозный кровоток, ликвороток и атрофию мозга (табл. 2), и рассчитана их связь со значениями микроструктурных предикторов КР (табл. 3).

 

Таблица 2. МРТ-показатели кровотока, ликворотока и атрофии при ЦМА и в группе контроля (М ± SD) / Table 2. MRI findings of blood and CSF flow and atrophy in patients with CSVD and in the control group (М ± SD)

Показатель

Parameter

ЦМА (n = 74)

CSVD (n = 74)

Контроль (n = 18)

Control (n = 18)

р

Общий артериальный кровоток, мл/мин

Total arterial blood flow, ml/min

506,86 ± 128,25

566,22 ± 127,8

0,144

Кровоток по прямому синусу, мл/мин

Straight sinus venous blood flow, ml/min

86,15 ± 23,29

99,39 ± 18,93

0,046

Кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин

Blood flow in the superior sagittal sinus, ml/min

241,85 ± 59,95

285,94 ± 62,21

0,038

Индекс артериальной пульсации

Arterial pulsatility index

1,12 ± 0,29

1,05 ± 0,23

0,351

Ликвороток на уровне водопровода, мм3

Aqueduct cerebrospinal fluid flow, mm3/sec

74,16 ± 65,97

47,76 ± 19,46

0,011

Площадь водопровода мозга, мм2

Surface area aqueduct, mm2

8,18 ± 3,28

6,47 ± 1,09

0,093

Общий объём мозга, см3

Total brain volume, cm3

1009,91 ± 113,57

1102,74 ± 68,59

0,001

Объём боковых желудочков, см3

Lateral ventricular volume, cm3

39,92 ± 24,64

19,79 ± 9,42

0,001

Общий объём ЦСЖ, см3

Total CSF volume, cm3

497,01 ± 112,93

390,32 ± 82,15

0,001

Общий объём белого вещества, см3

Total volume of white matter, cm3

450,30 ± 59,79

465,86 ± 43,43

0,299

Общий объём серого вещества, см3

Total volume of grey matter, cm3

559,61 ± 74,09

636,88 ± 43,19

< 0,001

Общий объём белого вещества/общий объём мозга

Total volume of white matter/total brain volume

0,446 ± 0,037

0,422 ± 0,024

0,009

Общий объём серого вещества/общий объём мозга

Total volume of grey matter/total brain volume

0,554 ± 0,037

0,577 ± 0,024

0,009

 

Таблица 3. Взаимосвязи микроструктурных предикторов КР с показателями кровотока, ликворотока и атрофии (коэффициенты корреляций) / Table 3. Correlation between microstructural predictors of CI and blood flow, CSF flow and atrophy parameters (correlation coefficients)

Показатель

Parameter

Аксиальная диффузия

Axial diffusion

в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли

in the periventricular normal-appearing white matter of the left posterior frontal lobe

в заднесреднем отделе мозолистого тела

in the middle posterior corpus callosum

в среднем отделе правой поясной извилины

in the right midcingulate cortex

Общий артериальный кровоток

Total arterial blood flow

–0,451**

–0,406**

0,152

Кровоток по прямому синусу

Straight sinus venous blood flow

–0,461**

–0,371**

0,222

Кровоток по верхнему сагиттальному синусу

Blood flow in the superior sagittal sinus

–0,317**

–0,415**

0,218

Индекс артериальной пульсации

Arterial pulsatility index

0,313*

0,406**

0,030

Ликвороток на уровне водопровода

Aqueduct cerebrospinal fluid flow

0,269*

0,073

0,234*

Площадь водопровода мозга

Surface area aqueduct

0,237*

0,200

0,328**

Общий объём мозга

Total brain volume

–0,189

–0,167

0,020

Объём боковых желудочков

Lateral ventricular volume

0,580**

0,377**

0,135

Общий объём ЦСЖ

Total CSF volume

0,570**

0,308**

0,221*

Общий объём белого вещества

Total volume of white matter

0,013

–0,026

0,089

Общий объём серого вещества

Total volume of grey matter

–0,294*

–0,230*

–0,038

Общий объём белого вещества/общий объём мозга

Total volume of white matter/total brain volume

0,285

0,173

0,132

Общий объём серого вещества/общий объём мозг

Total volume of grey matter/total brain volume

–0,285*

–0,173

–0,132

Примечание / Note. *p < 0,05; **p < 0,001.

 

Аксиальная диффузия в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и заднесреднем отделе мозолистого тела имела статистически значимые прямые взаимосвязи с индексом артериальной пульсации, объёмом боковых желудочков, обратную — с общим артериальным кровотоком, кровотоком по прямому и верхнему сагиттальным синусам, общим объёмом серого вещества и отношением общего объёма серого вещества к общему объёму мозга; аксиальная диффузия в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и среднем отделе правой поясной извилины имела прямую связь с ликворотоком на уровне водопровода и площадью водопровода мозга; все установленные микроструктурные предикторы — прямую связь с общим объёмом ЦСЖ.

Полученные взаимосвязи указывали на патогенетическую связь нарушений кровотока, ликворотока и атрофии с микроструктурным повреждением данных областей исследования и обосновывали уточнение наиболее важных условий их реализации. Для уточнения одновременных связей всех исследуемых МРТ-показателей кровотока, ликворотока и атрофии с микроструктурными предикторами был использован множественный линейный регрессионный анализ (табл. 4).

 

Таблица 4. Связь МРТ-показателей кровотока, ликворотока и атрофии с микроструктурными предикторами КР (множественный линейный регрессионный анализ) / Table 4. Link between MRI parameters of blood flow, CSF flow and atrophy, and microstructural predictors of CI (multiple linear regression analysis)

Показатель

Parameter

B

р

R2

Аксиальная диффузия в заднесреднем отделе мозолистого тела

Axial diffusion in the middle posterior corpus callosum

  

0,454

индекс артериальной пульсации

arterial velocity pulse index

2,8 × 10–4

0,025

 

кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин

blood flow in the superior sagittal sinus, ml/min

–1,4 × 10–6

0,034

 

константа

constant

0,001

< 0,001

 

Аксиальная диффузия в среднем отделе правой поясной извилины

Axial diffusion in the right middle cingulate gyrus

  

0,449

кровоток по верхнему сагиттальному синусу, мл/мин

blood flow in the superior sagittal sinus, ml/min

1,5 × 10–6

0,002

 

площадь водопровода мозга, мм2

area of cerebral aqueduct, mm2

2,4 × 10–5

0,008

 

константа

constant

0,001

< 0,001

 

Аксиальная диффузия в перивентрикулярном неизменённом белом веществе задних отделов левой лобной доли

Axial diffusion in the periventricular normal-appearing white mater of the left posterior frontal lobe

  

0,690

объём боковых желудочков, см3

lateral ventricular volume, cm3

7,8 × 10–6

< 0,001

 

общий артериальный кровоток, мл/мин

total arterial blood flow, ml/min

–5,9 × 10–7

0,005

 

ликвороток на уровне водопровода, мм3

CSF flow at the level of the cerebral aqueduct, mm3/sec

–1,1 × 10–6

0,040

 

константа

constant

0,002

< 0,001

 

 

Нами получены модели, установившие приоритетное значение для формирования микроструктурных предикторов КР:

  • аксиальной диффузии в заднесреднем отделе мозолистого тела — индекс артериальной пульсации и кровотока по верхнему сагиттальному синусу (R2 = 0,454);
  • аксиальной диффузии в среднем отделе правой поясной извилины — кровоток по верхнему сагиттальному синусу и площадь водопровода мозга (R2 = 0,449);
  • аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли — объём боковых желудочков, общий артериальный кровоток, ликвороток на уровне водопровода (R2 = 0,69).

Обсуждение

Проведённое нами ранее на данной группе пациентов исследование с оценкой показателей диффузионно-тензорной МРТ в областях интереса стратегически значимых для развития КР позволило установить микроструктурные предикторы КР — аксиальную диффузию в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли, в среднем отделе правой поясной извилины и в заднесреднем отделе мозолистого тела, а моделирование на основе полученных данных дало возможность вывести расчетный интегративный показатель, соответствующий тяжести КР [22, 23]. Настоящее исследование показало значение в формировании микроструктурных предикторов КР изменений в основных механизмах ЦМА и подтвердило правомерность использования интегративного показателя микроструктурных предикторов КР в качестве инструмента диагностики КР при ЦМА.

Поскольку установленные микроструктурные предикторы КР относятся к одной модальности — аксиальной диффузии, характеризующей степень аксонального повреждения мозга [43, 44], можно сделать заключение об облигатности данных процессов для развития КР при ЦМА. Связанная с аксональным повреждением атрофия является одним из МРТ-признаков ЦМА. При этом она рассматривается не только как следствие ишемии, обусловленной артериолосклерозом, но и как частая коморбидность ЦМА с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенерациями [26, 27].

Мы обратили внимание на расположение предикторов в анатомической близости друг к другу и дну бокового желудочка. Это позволило предположить, что ведущее значение в аксональном повреждении зон предикторов КР имеет трансэпендимарный выход ЦСЖ. Значение данного механизма в развитии ЦМА и формировании ГИБВ поддерживается многими исследователями [30, 45–47]. Нейропатологические исследования Y.S. Shim и соавт. (2015) показали, что повреждение внутренней стенки боковых желудочков и нейрофибриллярные клубки способны прогнозировать выраженность перивентрикулярной ГИБВ [45].

Наиболее вероятно, что транссудация ЦСЖ запускает процесс аксонального повреждения, подобно хорошо изученному при отёке мозга. Последнее представляет собой континуум аноксически-гипоксического повреждения, онкотической и проапоптической гибели миелинизированных аксонов, олигодендроцитов и астроцитов [48, 49]. Наиболее вероятно, что транссудация ЦСЖ является следствием повышения её давления, в том числе внутрижелудочкового, в определённые фазы сердечного цикла у пациентов ЦМА. Ранее нами на этой же группе пациентов было установлено значение в развитии у них КР повышений индекса артериальной пульсации, свидетельствующего о снижении их комплаенса и ликоворотока на уровне водопровода, указывающего на компенсаторное движение тока ЦСЖ, которое сопутствует сниженному комплаенсу сосудов мозга [31].

Установленная в ранних исследованиях связь данных показателей с ГИБВ, снижением кровотока в артериях и венах, а ликворотока на уровне водопровода — с площадью водопровода и объёмом боковых желудочков позволила сделать заключение о взаимообусловленности изменений кровотока и тока ЦСЖ, когда в условиях уменьшения артериального пульсового объёма и венозной гипертензии происходит затруднение движения ЦСЖ и повышение её давления в определённые фазы сердечного цикла по отношению к пиковой артериальной нагрузке, что может влиять на формирование атрофии и ГИБВ [31]. Для уточнения значения данного механизма в повреждении выделенных зон исследования были изучены корреляции микроструктурных предикторов КР с показателями кровотока и тока ЦСЖ, различными показателями атрофии. Получены доказательства прямых корреляционных связей аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и заднесреднем отделе мозолистого тела с индексом артериальной пульсации, объёмом ГИБВ, её обратных связей — с общим артериальным кровотоком, кровотоком по прямому и верхнему сагиттальному синусу, прямых корреляционных связей аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и среднем отделе правой поясной извилины — с ликворотоком на уровне водопровода. Полученные взаимосвязи подтвердили ранее установленные условия развития КР у пациентов с ЦМА — дисбаланс кровотока и тока ЦСЖ. Подтверждением роли данного механизма в развитии аксональной дегенерации могут служить полученные связи аксиальной диффузии с объёмом боковых желудочков, площадью водопровода мозга, а не с объёмом всего мозга, его белого вещества и их нормализованного коэффициента WM/TBV. Повышение аксиальной диффузии в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной доли и заднесреднем отделе мозолистого тела имело прямую корреляцию с объёмом серого вещества и его нормализованным коэффициентом GM/TBV, что в соответствии с предполагаемыми механизмами может быть обусловлено гибелью нейронов в условиях повышения давления ЦСЖ и отёка коры вследствие её особой чувствительности [48, 49]. Данные предположения косвенно поддерживаются выявленной связью аксиальной диффузии всех трёх выделенных стратегических зон для КР с объёмом ЦСЖ и результатами исследований об особой роли нарушений циркуляции ЦСЖ в развитии КР и дегенерации [50, 51]. Предположения совпадают с заключениями других исследований о значении в поражении мозолистого тела и перивентрикулярного белого вещества механизмов, отличных от поражения глубокого белого вещества [47, 52, 53], связи перивентрикулярной ГИБВ с дегенеративными процессами — повышением амилоида [54] и выраженностью нейрофибриллярных клубков [45]. Закономерности, наблюдаемые при корреляциях установленных микроструктурных предикторов с показателями кровотока, ликворотока и атрофии, просматривались и на полученных моделях множественной линейной регрессии. Облигатным для микроструктурного аксонального повреждения в стратегических зонах предикторов КР было снижение комплаенса сосудов. Последнее подтверждалось повышением индекса артериальной пульсации, давления в верхнем сагиттальном синусе и неизбежным для этих изменений увеличением ликворотока на уровне водопровода и объёма боковых желудочков. Последние два признака характеризовали модель микроструктурного аксиального предиктора в перивентрикулярном НИБВ задних отделов левой лобной области, которая также включала снижение общего артериального кровотока. Поскольку модель для данного микроструктурного предиктора имела самую высокую значимость (R2 = 0,69) и данная зона среди других установленных микроструктурных предикторов наиболее отдалена от боковых желудочков, можно предполагать, что вовлечение данной зоны является наиболее отдалённой точкой дисбаланса между кровотоком и ликворотоком, когда истощённость комплаенса сосудов и их неспособность компенсировать повышения ликворного давления в пиковые фазы сердечного цикла приводит не только к атрофии, но и, возможно, к компенсаторному снижению артериального кровотока по крупным сосудам.

Безусловно, снижение кровотока в крупных артериях является многофакторным процессом, связанным в том числе с прогрессирующим артериолосклерозом и гибелью белого вещества. Однако можно предполагать и его компенсаторное снижение [45]. Данное предположение подтверждается тем фактом, что снижение артериального кровотока не прогнозирует прогрессирование ЦМА и КР, тогда как в совокупности с декомпенсированным ликворотоком и развивающейся внутренней гидроцефалией может приводить к аксональной гибели в стратегических зонах мозга для КР.

Таким образом, установленные связи микроструктурных предикторов КР с показателями основных патогенетических механизмов развития (кровотока, ликворотока и атрофии) у пациентов с ЦМА подтверждают возможность использования микроструктурных предикторов КР и рассчитываемого на их основе интегративного показателя в качестве инструмента диагностики КР. Последующие исследования необходимы для уточнения возможности использования данной инструментальной оценки КР при динамическом наблюдении за пациентами в ходе лечения и при разработке мер профилактики КР у пациентов с МРТ-признаками ЦМА.

 

1 URL: http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12

2 URL: http://www0.cs.ucl.ac.uk/staff/g.ridgway/vbm/get_totals.m

3 URL: http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm

4 URL: http://itksnap.org

×

About the authors

Larisa A. Dobrynina

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9929-2725

D. Sci. (Med.), Head, 3rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Zukhra Sh. Gadzhieva

Research Center of Neurology

Email: zuhradoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7498-4063

Cand. Sci. (Med.), neurologist, 3rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Kamila V. Shamtieva

Research Center of Neurology

Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6995-1352

junior researcher, 3rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Elena I. Kremneva

Research Center of Neurology

Email: kremneva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-9396-6063

Cand. Sci. (Med.), radiologist, senior researcher, Neuroradiology department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Bulat M. Akhmetzyanov

Research Center of Neurology

Email: dobrla@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4461-3338

radiologist

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Mariya M. Tsypushtanova

Research Center of Neurology

Email: lagoda.d@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-4231-3895

neurologist, 3rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Angelina G. Makarova

Research Center of Neurology

Email: angelinagm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8862-654X

neurologist, 3rd Neurological department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Victoriya V. Trubitsyna

Research Center of Neurology

Email: pobeda-1994@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7898-6541

radiologist, Neuroradiology department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

Marina V. Krotenkova

Research Center of Neurology

Email: kattorina@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3820-4554

D. Sci. (Med.), Head, Neuroradiology department

Russian Federation, 125367, Moscow, Volokolamskoye shosse, 80

References

  1. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association. Stroke. 2011; 42(9): 2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496
  2. Deramecourt V., Slade J.Y., Oakley A.E. et al. Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia. Neurology. 2012; 78(14): 1043–1050. doi: 10.1212/WNL.0b013e31824e8e7f
  3. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013; 12(5): 483–497. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7
  4. Livingston G., Sommerlad A., Orgeta V. et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017; 390(10113): 2673–2734. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6
  5. Azarpazhooh M.R., Avan A., Cipriano L.E. et al. Concomitant vascular and neurodegenerative pathologies double the risk of dementia. Alzheimers Dement. 2018; 14(2): 148–156. doi: 10.1016/j.jalz.2017.07.755
  6. Smith E.E., Beaudin A.E. New insights into cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment from MRI. Curr. Opin. Neurol. 2018; 31(1): 36–43. doi: 10.1097/WCO.0000000000000513
  7. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J. et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013; 12(8): 822–838. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8
  8. Schmidt R., Berghold A., Jokinen H. et al. White matter lesion progression in LADIS: frequency, clinical effects, and sample size calculations. Stroke. 2012; 43(10): 2643–2647. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.662593
  9. Pantoni L., Fierini F., Poggesi A., LADIS Study Group. Impact of cerebral white matter changes on functionality in older adults: An overview of the LADIS Study results and future directions. Geriatr. Gerontol. Int. 2015; 15(Suppl 1): 10–16. doi: 10.1111/ggi.12665. PMID: 26671152.
  10. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Калашникова Л.А. и др. Нейропсихологический профиль и факторы сосудистого риска у больных с церебральной микроангиопатией. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018; 12(4): 5–15. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.Sh., Kalashnikova L.A. et al. Neuropsychological profile and vascular risk factors in patients with cerebral microangiopathy. Annals of clinical and experimental neurology. 2018; 12(4): 5–15. (In Russ.) doi: 10.25692/ACEN.2018.4.1
  11. Pasi M., van Uden I.W., Tuladhar A.M. et al. White matter microstructural damage on diffusion tensor imaging in cerebral small vessel disease: clinical consequences. Stroke. 2016; 47(6): 1679–1684. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.012065
  12. Raja R., Rosenberg G., Caprihan A. Review of diffusion MRI studies in chronic white matter diseases. Neurosci. Lett. 2019; 694: 198–207. doi: 10.1016/j.neulet.2018.12.007
  13. Lawrence A.J., Brookes R.L., Zeestraten E.A. et al. Pattern and rate of cognitive decline in cerebral small vessel disease: a prospective study. PLoS One. 2015; 10(8): e0135523. doi: 10.1371/journal.pone.0135523
  14. Benjamin P., Zeestraten E., Lambert C. et al. Progression of MRI markers in cerebral small vessel disease: Sample size considerations for clinical trials. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2016; 36(1): 228–240. doi: 10.1038/jcbfm.2015.113
  15. Гнедовская Е.В., Добрынина Л.А., Кротенкова М.В., Сергеева А.Н. МРТ в оценке прогрессирования церебральной микроангиопатии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018; 12(1): 61–68. Gnedovskaya E.V., Dobrynina L.A., Krotenkova M.V., Sergeeva A.N. MRI in the assessment of cerebral small vessel disease. Annals of clinical and experimental neurology. 2018; 12(1): 61–68. (In Russ.) doi: 10.25692/ACEN.2018.1.9
  16. Pasi M., Salvadori E., Poggesi A. et al. White matter microstructural damage in small vessel disease is associated with Montreal cognitive assessment but not with Mini Mental State Examination performances: vascular mild cognitive impairment Tuscany study. Stroke. 2015; 46(1): 262–264. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.007553
  17. O’Sullivan M., Morris R.G., Huckstep B. et al. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004; 75(3): 441–447. doi: 10.1136/jnnp.2003.014910
  18. Nitkunan A., Barrick T.R., Charlton R.A. et al. Multimodal MRI in cerebral small vessel disease: its relationship with cognition and sensitivity to change over time. Stroke. 2008; 39(7): 1999–2005. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.507475
  19. Tuladhar A.M., van Norden A.G., de Laat K.F. et al. White matter integrity in small vessel disease is related to cognition. Neuroimage Clin. 2015; 7: 518–524. doi: 10.1016/j.nicl.2015.02.003
  20. Williams O.A., Zeestraten E.A., Benjamin P. et al. Diffusion tensor image segmentation of the cerebrum provides a single measure of cerebral small vessel disease severity related to cognitive change. Neuroimage Clin. 2017; 16: 330–342. doi: 10.1016/j.nicl.2017.08.016
  21. Williams O.A., Zeestraten E.A., Benjamin P. et al. Predicting dementia in cerebral small vessel disease using an automatic diffusion tensor image segmentation technique. Stroke. 2019; 50(10): 2775–2782. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025843
  22. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.S., Shamtieva K.V. et al. Microstructural predictors of cognitive impairment in cerebral small vessel disease and the conditions of their formation. Diagnostics (Basel). 2020; 10(9): 720. doi: 10.3390/diagnostics10090720
  23. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Шамтиева К.В. и др. Предикторы и интегративный показатель тяжести когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022; 122(4): 52–60. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.S., Shamtieva K.V. et al. Predictors and integrative index of severity of cognitive disorders in cerebral microangiopathy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022; 122(4): 52–60. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro202212204152
  24. Kim K.W., MacFall J.R., Payne M.E. Classification of white matter lesions on magnetic resonance imaging in elderly persons. Biol. Psychiatry. 2008; 64(4): 273–280. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.03.024
  25. Medrano Martorell S., Cuadrado Blázquez M., García Figueredo D. et al. Hyperintense punctiform images in the white matter: a diagnostic approach. Radiologia. 2012; 54(4): 321–335. doi: 10.1016/j.rx.2011.09.015
  26. Gouw A.A., Seewann A., van der Flier W.M. et al. Heterogeneity of small vessel disease: a systematic review of MRI and histopathology correlations. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011; 82(2): 126–135. doi: 10.1136/jnnp.2009.204685
  27. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.; 2009. 295 с. Gulevskaya T.S., Morgunov V.A. Pathological anatomy of cerebral blood flow disorders in atherosclerosis and arterial hypertension. Мoscow; 2009. (In Russ.)
  28. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М.: Медицина, 1987. 224 с. Gannushkina I.V., Lebedeva N.V. Hypertensive encephalopathy. Мoscow; 1987. (In Russ.)
  29. Kemper T.L., Blatt G.J., Killiany R.J., Moss M.B. Neuropathology of progressive cognitive decline in chronically hypertensive rhesus monkeys. Acta Neuropathol. 2001; 101(2): 145–153. doi: 10.1007/s004010000278
  30. Bateman G.A., Levi C.R., Schofield P. et al. The venous manifestations of pulse wave encephalopathy: windkessel dysfunction in normal aging and senile dementia. Neuroradiology. 2008; 50(6): 491–497. doi: 10.1007/s00234-008-0374-x
  31. Добрынина Л.А., Ахметзянов Б.М., Гаджиева З.Ш. и др. Роль нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока в развитии когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2019; 13(2): 19–31. Dobrynina L.A., Akhmetzyanov B.M., Gadzhieva Z.Sh. et al. The role of arterial and venous blood flow and cerebrospinal fluid flow disturbances in the development of cognitive impairments in cerebral microangiopathy. Annals of clinical and experimental neurology. 2019; 13(2): 19–31. (In Russ.) doi: 10.25692/ACEN.2019.2.3
  32. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Ахметзянов Б.М. и др. Роль нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока в формировании когнитивных расстройств при возрастзависимой церебральной микроангиопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019; 119(12-2): 81–88. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.Sh., Akhmetzyanov B.M. et al. The role of arterial, venous blood and cerebrospinal fluid flow disturbances in forming cognitive impairment types in age-related cerebral microangiophathy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2019; 119(12-2): 81–88. (In Russ.) doi: 10.17116/jnevro201911912281
  33. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005; 53(4): 695–699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x
  34. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition: DSM-5. American Psychiatric Association, Arlington (USA): American Psychiatric Publishing; 2013. 991 p.
  35. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging — Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011; 7(3): 270–279. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.008
  36. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging —Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011; 7(3): 263–269. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005
  37. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2018; 138(17): e426–e483. doi: 10.1161/CIR.0000000000000597
  38. Balédent O., Henry-Feugeas M.C., Idy-Peretti I. Cerebrospinal fluid dyna- mics and relation with blood flow: a magnetic resonance study with semiautomated cerebrospinal fluid segmentation. Invest. Radiol. 2001; 36(7): 368–377. doi: 10.1097/00004424-200107000-00003
  39. Bateman G.A., Levi C.R., Schofield P. et al. Quantitative measurement of cerebral haemodynamics in early vascular dementia and Alzheimer’s disease. J. Clin. Neurosci. 2006; 13(5): 563–568. doi: 10.1016/j.jocn.2005.04.017
  40. Богомякова О.Б., Станкевич Ю.А., Месропян Н.А., Шрайбман Л.А., Тулупов А.А. Применение фазовоконтрастной магнитно-резонансной томографии в количественной оценке ликвородинамики у пациентов с сообщающейся гидроцефалией. Вестник рентгенологии и радиологии. 2016; 97(1): 20–27. Bogomyakova O.B., Stankevich Yu.A., Mesropyan N.A. et al. Use of phase-contrast magnetic resonance imaging to quantify cerebrospinal fluid dynamics in patients with communicating hydrocephalus. Vestnik rentgenologii i radiologii. 2016; 97(1): 20–27. (In Russ.) doi: 10.20862/0042-4676-2016-97-1-20-27
  41. Ashburner J., Friston K.J. Voxel-based morphometry — the methods. Neuroimage. 2000; 11(6 Pt 1): 805–821. doi: 10.1006/nimg.2000.0582
  42. Schmidt P., Wink L. LST: a lesion segmentation tool for SPM. Manual/Docu- mentation for Version 3.0.0 October 2019.
  43. Winklewski P.J., Sabisz A., Naumczyk P. et al. Understanding the physiopathology behind axial and radial diffusivity changes — what do we know? Front. Neurol. 2018; 9: 92. doi: 10.3389/fneur.2018.00092
  44. Lawrence A.J., Patel B., Morris R.G. et al. Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease: multimodal MRI results from the St George’s cognition and neuroimaging in stroke (SCANS) study. PLoS One. 2013; 8(4): e61014. doi: 10.1371/journal.pone.0061014
  45. Shim Y.S., Yang D.W., Roe C.M. et al. Pathological correlates of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2015; 39(1–2): 92–104. doi: 10.1159/000366411
  46. Bateman G.A. Pulse-wave encephalopathy: a comparative study of the hydrodynamics of leukoaraiosis and normal-pressure hydrocephalus. Neuroradiology. 2002; 44(9): 740–748. doi: 10.1007/s00234-002-0812-0
  47. Schmidt R., Schmidt H., Haybaeck J. et al. Heterogeneity in age-related white matter changes. Acta Neuropathol. 2011; 122(2): 171–185. doi: 10.1007/s00401-011-0851-x
  48. Castejón O.J. Ultrastructural pathology of oligodendroglial cells in traumatic and hydrocephalic human brain edema: a review. Ultrastruct. Pathol. 2015; 39(6): 359–368. doi: 10.3109/01913123.2012.750408
  49. Castejón O.J., Arismendi G.J. Nerve cell death types in the edematous human cerebral cortex. J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 2006; 38(1): 21–36.
  50. Verheggen I.C.M., Van Boxtel M.P.J., Verhey F.R.J. et al. Interaction between blood-brain barrier and glymphatic system in solute clearance. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018; 90: 26–33. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.03.028
  51. Rasmussen M.K., Mestre H., Nedergaard M. The glymphatic pathway in neurological disorders. Lancet Neurol. 2018; 17(11): 1016–1024. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30318-1
  52. Ryberg C., Rostrup E., Paulson O.B. et al. Corpus callosum atrophy as a predictor of age-related cognitive and motor impairment: a 3-year follow-up of the LADIS study cohort. J. Neurol. Sci. 2011; 307(1–2): 100–105. doi: 10.1016/j.jns.2011.05.002
  53. Habes M., Sotiras A., Erus G. et al. White matter lesions: Spatial heterogeneity, links to risk factors, cognition, genetics, and atrophy. Neurology. 2018; 91(10): e964–e975. doi: 10.1212/WNL.0000000000006116
  54. Marnane M., Al-Jawadi O.O., Mortazavi S. et al. Periventricular hyperintensities are associated with elevated cerebral amyloid. Neurology. 2016; 86(6): 535–543. doi: 10.1212/WNL.0000000000002352

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) 2022 Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.S., Shamtieva K.V., Kremneva E.I., Akhmetzyanov B.M., Tsypushtanova M.M., Makarova A.G., Trubitsyna V.V., Krotenkova M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies