Радиомика в дифференциальной диагностике глиобластомы в условиях первичной нейроонковизуализации

Полный текст

Введение

Глиобластомы, как правило, возникают у людей старшей возрастной группы, редко младше 55 лет, с наивысшей частотой встречаемости среди всех первичных злокачественных образований центральной нервной системы (ЦНС), составляющей 48,6% (заболеваемость — 3,2–3,4 случая на 100 тыс. населения в год) [1]. Выживаемость в течение года с момента постановки диагноза не превышает 13% даже среди пациентов 20–44 лет [2]. Опухоли данного типа являются наиболее агрессивными: в большинстве случаев смерть наступает в течение 14–16 мес при условии проведения химио- и лучевой терапии [3].

До 2021 г. стадирование глиом преимущественно осуществлялось на основании гистологических характеристик [4]. В настоящее время дополнительную диагностическую и прогностически ценную информацию, оказывающую влияние на планирование лечения, получают благодаря идентификации различных биомаркеров.

Основными стартовыми молекулярно-генетическими характеристиками первичных опухолей ЦНС являются мутации в генах IDH1/IDH2 и коделеция 1p/19q — в соответствии с их наличием и последующим выявлением осуществляется коррекция дальнейшего дифференциально-диагностического поиска и формулируется окончательный диагноз [5].

Согласно Классификации ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г., глиобластома с мутацией гена изоцитратдегидрогеназы (IDH) дикого типа (IDH-WT), наряду с астроцитомой IDH мутантного типа (IDH-M) и олигодендроглиомой IDH-M с коделецией 1p/19q, относится к группе диффузных глиом взрослых [6, 7].

Нивелирована строгая взаимосвязь морфологии и степеней злокачественности (СЗ) глиом. При астроцитомах выделяют 2–4-ю СЗ, при олигодендроглиомах — 2–3-ю, при глиобластоме — только 4-ю. И если ранее стадирование осуществлялось преимущественно на основании наличия соответствующих морфологических признаков, таких как некрозы, микрососудистая пролиферация, атипия ядер и др., то действующая Классификация ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г. предписывает обязательное генетическое исследование опухолевого материала с дальнейшим соблюдением принципа доминирования выявленных генетических критериев [8].

Отсутствием IDH-мутации в структуре рассматриваемой группы образований характеризуется только глиобластома. Наличие IDH-мутации является ключевым молекулярно-генетическим диагностическим признаком для диффузных глиом 2–4-й СЗ у взрослых и вторичных глиобластом (глиомы 1-й СЗ не несут мутации в генах IDH) [8].

Минимальный объём обследований при подозрении на глиальную опухоль включает магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга в 3 плоскостях в стандартных режимах [8]. Однако спектр получаемой при таком исследовании диагностической информации, зачастую в рутинной практике ограничивающийся определением локализации и размеров образований, может быть расширен вплоть до попытки неинвазивного прогнозирования присущих им молекулярно-генетических особенностей, благодаря активно развивающемуся в последние 15 лет за рубежом направлению — радиогеномике.

Задачи радиогеномики реализуются посредством принципов радиомики, представляющей собой своеобразную методологию, включающую извлечение и классификационный анализ преимущественно текстурных параметров изображения в числовом виде с целью установления статистически достоверной связи между недоступными при рутинной интерпретации данными медицинской визуализации и различными морфологическими и молекулярно-генетическими особенностями опухоли [9].

Современная диагностическая парадигма, подразумевающая обязательный анализ биопсийного материала, потенциально уступает радиомическому подходу к нейроонковизуализации по ряду факторов при условии достижения должного уровня прогностической эффективности. Традиционное молекулярно-генетическое тестирование характеризуется несопоставимо бóльшими временны́ми затратами, что может негативно сказываться на маршрутизации пациентов. Несмотря на то что в настоящий момент стереотаксическая биопсия является наименее инвазивным методом верификации диффузных и глубинно расположенных опухолей мозга, её проведение чревато многочисленными осложнениями, наиболее частое и грозное среди которых — внутримозговое кровоизлияние (у 5,8% пациентов) [10]. Зачастую состояние пациента усугубляется после проведения серийных биопсий, детерминированных феноменом внутриопухолевой гетерогенности, в то время как благодаря радиомическому подходу возможна неинвазивная оценка патологического субстрата.

Вышеописанное преимущество актуально и при планировании лечения в случае невозможности радикального хирургического удаления образования или проведения стереотаксической биопсии по причине противопоказаний к оперативному лечению, анестезиологическому пособию, а также ввиду локализации процесса вблизи функционально значимых зон [11]. Помимо этого, применение «виртуальных» диагностических инструментов минимизирует финансовые затраты [12].

Актуальность применения принципов радиогеномики в онкологии, в частности при прогнозировании IDH-статуса глиальных опухолей, многократно возросла за последние 10 лет, особенно за рубежом [13, 14]. Однако многие исследования задействуют данные высокотехнологичных методик нейровизуализации, недоступных при подозрении на глиому в условиях первичных диагностических мероприятий [15, 16]. Кроме того, в настоящий момент вектор развития данной сферы направлен именно на повышение прогностической эффективности разрабатываемых моделей — не только за счёт вышеупомянутой преимущественной ориентированности на специализированные данные медицинской визуализации, но и вследствие всевозможных подходов к предварительной обработке изображений, а также применения различных инструментов извлечения радиомических характеристик и методик их статистической обработки. Актуальна тенденция к включению в «обучение» предиктивных моделей клинико-анамнестических данных, доказанно ассоциированных с тем или иным типом образования (возраст, пол, индекс Карновского и др.), и даже элементов субъективной интерпретации изображений рентгенологом [17, 18].

На этом фоне очевидна необходимость стандартизации процесса — в противном случае высокие теоретические результаты невоспроизводимы и лишь условно реализуемы в рутинной диагностической практике.

За 4 года с момента последнего пересмотра Классификации ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г. за рубежом был опубликован ряд исследований, являющихся многообещающими в соответствии с продемонстрированными показателями прогностической эффективности. W. Rui и соавт. представили предиктивную модель IDH-статуса на основе импульсных последовательностей T2-FLAIR и T1FS-CE, однако с целью повышения её точности в анализ были включены данные количественного картирования магнитной восприимчивости (quantitative susceptibility mapping — QSM); площадь под ROC-кривой (area under the ROC-curve — AUC) для модели на основе Т2-FLAIR — 0,69, для комбинации T2-FLAIR, T1FS-CE и QSM — 0,88 [19]. S. Zhong и соавт. сосредоточились исключительно на анализе данных рутинных импульсных последовательностей (Т1, Т1FS-СЕ, Т2), однако ими были также использованы модели обработки естественного языка, анализирующие посредством семантических векторов протоколы описания МРТ и прочую документально оформленную клинико-анамнестическую информацию с её последующей обработкой и включением в процесс обучения с целью заведомого повышения прогностической эффективности (AUC при определении IDH-статуса — 0,98), что, по нашему мнению, некоторым образом нивелирует перспективу применения разработанной модели на базе сторонних лечебно-диагностических учреждений [18].

Существенное влияние на качество извлекаемых радиомических признаков оказывает использование различных методов предобработки МР-изображений [20]. Таким образом, на текущем этапе представляются актуальными развитие инструментов радиомической идентификации IDH-статуса при диффузных глиомах взрослых и унификация процессов их разработки в соответствии с принципом потенциальной применимости результатов в условиях первичного диагностического поиска.

Данное исследование учитывает результаты, полученные нами на предыдущем этапе исследования, и нацелено на продолжение поиска наиболее эффективного инструмента препроцессинга, выявление оптимальной модели классификации [21, 22]. Стоит отметить, что разработка предиктивной модели IDH-статуса в условиях Классификации ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г. позволяет неинвазивно исключать из дифференциально-диагностического поиска на начальном этапе целый патоморфологический тип — первичную глиобластому IDH-WT, которая характеризуется практически вдвое худшим прогнозом по сравнению с IDH-М и плохим ответом на лучевую и химиотерапию [8].

Цель исследования — разработка применимой в условиях первичных диагностических мероприятий радиомической модели прогнозирования IDH-статуса диффузных глиом взрослых.

Материалы и методы

Проведён ретроспективный анализ первичных данных МРТ головного мозга 46 пациентов в возрасте 18–84 лет с диффузными глиомами взрослых и впоследствии идентифицированным IDH-статусом из архивов НМИЦ им. В.А. Алмазова (n = 31) и Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологического) им. Н.П. Напалкова (n = 15) за 2021–2023 гг. (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение образований по патоморфологическому типу, степени злокачественности и IDH-статусу

Диагноз		n	%
Патоморфологический тип, степень злокачественности	Глиобластома G4	24	52,2
	Олигодендроглиома G3	7	15
	Астроцитома G2	2	4,3
	Астроцитома G3	5	11
	Астроцитома G4	5	11
	Олигодендроглиома G2	3	6,5
IDH-статус	WT	24	52
	M	22	48

 

Критерии включения в исследование:

• верифицированное первичное объёмное образование глиального ряда;
• идентифицированный IDH-статус;
• наличие данных импульсной последовательности T2-FLAIR в структуре протокола сканирования.

Критерии невключения:

• предшествующие оперативные вмешательства в зоне интереса, химио- и радиолечение;
• аномалии развития головного мозга;
• артефакты, снижающие качество интерпретации изменений в зоне интереса.

Из табл. 1 следует, что большинство образований составляли глиобластомы 4-й СЗ, поскольку, согласно Классификации ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г., только данный морфологический тип характеризуется отсутствием IDH-мутаций.

МР-исследования проводили на различных томографах с индукцией магнитного поля 1,5 и 3 Тл, в связи с чем изображения подвергались предварительной обработке. Параметры сканирования:

• импульсная последовательность, плоскость — T2-FLAIR, ах;
• толщина среза — 2–6 мм;
• поле обзора — 186 × 230, 199 × 220, 201 × 230, 226 × 250;
• время повторения — 4800–11 000 мс;
• время эхо — 61,00–365,27 мс.

На данном этапе исследования проводили сравнительный анализ эффективности следующих методов предварительной обработки исходных данных визуализации:

1. Нормализация распределения интенсивности изображения — приведение его к нормальному распределению с нулевым средним и единичным стандартным отклонением.
2. Масштабирование интенсивности (ScaleIntensity) — приведение значений интенсивности изображений к заданному диапазону (от 0 до 1).
3. Изменение контрастности изображения с помощью γ-коррекции (AdjustContrast) — акцентирование внимания на критически значимых для анализа структурах и деталях.
4. Нормализация гистограммы — перераспределение значений интенсивности вокселей с целью обеспечения нормального (Гауссова) распределения частот по всему диапазону значений.

Преобразования выполняли на основе библиотеки MONAI [23]. Все методы нормализации применяли отдельно для каждого изображения. Для сравнения использовали данные, не подвергавшиеся нормализации, что позволило оценить влияние предварительной обработки на результаты эксперимента.

Сегментацию зон интереса выполнял эксперт-рентгенолог с помощью полуавтоматизированной посрезовой методики LevelTracing. Основания использования данного инструмента по результатам проведённого нами сравнительного анализа эффективности и принцип его работы указаны ранее [22]. Также ранее был реализован метод сегментации опухолей головного мозга на основе нечёткого ансамблирования нейросетевых моделей¹.

В качестве зоны интереса традиционно была определена вся ассоциирующаяся с опухолевым поражением область гиперинтенсивного МР-сигнала на T2-FLAIR-взвешенных изображениях с захватом связанных кистозных и/или некротических, геморрагических и обызвествлённых компонентов, т. к. данный подход призван существенно ускорить процесс сегментации в рамках первичного МР-исследования, а также до определённой степени стандартизировать его, нивелируя потенциальные разночтения в процессе идентификации конкретных структурных компонентов образования, учитывая оператор-зависимый характер сегментации.

Для каждой зоны интереса была извлечена 851 радиомическая характеристика: 107 базовых признаков из 7 классов и дополнительные данные, полученные при помощи дискретного вейвлет-преобразования, включающего 8 фильтров².

С целью наглядного сравнительного анализа влияния методов препроцессинга на эффективность разрабатываемой предиктивной модели среди всего многообразия радиомических характеристик использовались те, которые продемонстрировали наилучшие результаты на предыдущем этапе исследования [22].

Рассмотренные параметры:

• сферичность — мера шарообразности зоны интереса относительно идеальной сферы с наименьшей площадью поверхности, для которой данный показатель равен 1 (диапазон 0–1; параметр не характеризует текстурные особенности, поэтому не подвержен влиянию вейвлет-фильтров);
• энтропия зависимости — мера разнообразия взаимосвязей интенсивностей вокселей (параметр рассчитывали с использованием вейвлет-фильтра HHH);
• нормализованная неравномерность зависимости — мера изменчивости структуры зависимости между различными уровнями серого на изображении (параметр обрабатывали с помощью вейвлет-фильтра HHH);
• дисперсия зависимости — мера вариации зависимостей между уровнями серого в изображениях, которая оценивает, насколько сильно изменяются интенсивности вокселей относительно соседних с учётом их уровней серого (параметр извлекали с использованием вейвлет-фильтров HHH и HLH);
• акцент на малых областях — частота встречаемости небольших зон с одинаковым уровнем серого в изображении; параметр отражает неоднородность текстуры, указывая на часто встречающиеся маленькие регионы с одинаковой интенсивностью. Высокие значения признака могут свидетельствовать о более гомогенной текстуре изображения, тогда как низкие указывают на сложные и неоднородные структуры (обработан с использованием вейвлет-фильтра) [24].

В качестве метрик для оценки качества классификации учитывали точность, полноту, точность правдивых предсказаний, F1-меру и AUC.

Набор данных (46 МРТ головного мозга) был разделён на 2 группы: 31 исследование использовалось для тренировочного набора данных, 15 — для тестового. С целью оценки производительности модели, учитывая ограниченный объём данных, в эксперименте была использована кросс-валидация с разделением выборки на 5 частей. В рамках исследования модель оценивали по каждому признаку отдельно, для чего вычисляли AUC. Данный подход обеспечил надёжность полученных метрик, позволяя выявить устойчивость и предсказательную способность модели на различных частях набора данных.

Классификацию осуществляли посредством метода машинного обучения Random Forest, основанного на ансамбле деревьев решений с использованием принципа бэггинга (объединения прогнозов из нескольких методов обучения). Этот подход заключается в обучении каждого дерева на случайной подвыборке исходного набора данных, что способствует увеличению разнообразия моделей в ансамбле и учёту нелинейных связей между признаками. Количество деревьев было ограничено 50, что позволило добиться баланса между вариативностью и стабильностью модели.

В качестве нулевой гипотезы рассматривали следующее утверждение: выбранные методы предварительной обработки изображений не влияют на точность классификации IDH-статуса. Иными словами, различия между средними значениями AUC для признаков, полученных с использованием различных методов препроцессинга, и для необработанных данных статистически незначимы. Альтернативная гипотеза: методы предварительной обработки влияют на точность классификации IDH-статуса, что проявляется в статистически значимых различиях средних значений AUC по сравнению с необработанными данными.

Для оценки значимости модели в экспериментах использовали критерий Стьюдента (t-тест), позволяющий определить, различаются ли распределения метрик качества (AUC) при использовании различных признаков на уровне, превышающем случайные различия. Уровень значимости вычисляли для каждого признака.

Результаты

Получены значения прогностической эффективности радиомических характеристик зон интереса, достоверно зависящих от IDH-статуса, в соответствии с применёнными методами нормализации исходных изображений (рассчитывали на тестовой выборке; табл. 2).

 

Таблица 2. Оценка влияния предварительной обработки изображений на точность идентификации IDH-статуса опухоли (AUC), М ± SD (р)

Радиомический показатель	Без обработки	Нормализация интенсивности	ScaleIntensity	AdjustContrast	Нормализация гистограммы
Сферичность	0,645 ± 0,197	0,635 ± 0,223 (0,695)	0,660 ± 0,194 (0,713)	0,65 ± 0,177 (0,464)	0,685 ± 0,235 (0,237)
Энтропия зависимости_HHH	0,59 ± 0,142	0,76 ± 0,141* (0,042)	0,665 ± 0,144 (0,28)	0,725 ± 0,101 (0,101)	0,585 ± 0,161 (0,325)
Нормализованная неравномерность зависимости_HHH	0,655 ± 0,16	0,855 ± 0,093* (0,010)	0,770 ± 0,109 (0,153)	0,805 ± 0,128* (0,043)	0,630 ± 0,119 (0,843)
Дисперсия зависимости_HHH	0,68 ± 0,184	0,670 ± 0,107 (0,589)	0,840 ± 0,119* (0,023)	0,795 ± 0,141* (0,036)	0,56 ± 0,142 (0,358)
Дисперсия зависимости_HLH	0,355 ± 0,126	0,650 ± 0,094 (0,566)	0,535 ± 0,211 (0,572)	0,66 ± 0,051 (0,687)	0,825 ± 0,087* (0,013)
Акцент на малые области_LHL	0,48 ± 0,081	0,725 ± 0,094 (0,089)	0,650 ± 0,157 (0,532)	0,665 ± 0,111 (0,536)	0,695 ± 0,187 (0,753)
Все признаки	0,63 ± 0,088	0,815 ± 0,058* (0,020)	0,845 ± 0,089* (0,005)	0,805 ± 0,09* (0,037)	0,82 ± 0,127* (0,027)

Примечание. р < 0,05 по сравнению с данными без обработки.

 

Для признака «сферичность» наблюдается отсутствие статистически значимых различий результатов, полученных на основе обработанных и необработанных данных. Это указывает на то, что эффект от применения различных методов предварительной обработки может варьировать в зависимости от специфики анализируемых признаков.

Особое внимание обращает на себя эксперимент с построением предиктивной модели на основе совокупности радиомических признаков, продемонстрировавший существенное улучшение качества классификации за счёт инструментов препроцессинга (p < 0,05).

Наилучший результат в эксперименте показало применение предварительной обработки по методу ScaleIntensity с учётом всех радиомических признаков. Оценка их важности в данной модели показала, что наиболее значимыми для классификации являются дисперсия зависимости (24,3%) и энтропия зависимости (22,0%); за ними следуют нормализованная неравномерность зависимости (19,3%) и акцент на малых областях (18,5%). Вклад сферичности (8,2%) и дисперсии зависимости (7,7%) оказался менее значительным, однако их использование в сочетании с другими всё же способствует улучшению классификации.

На рис. 1 представлена диаграмма, иллюстрирующая распределение значений радиомических признаков и основные статистические характеристики выборки при применении наиболее эффективного метода предварительной обработки по принципу ScaleIntensity. Значения классификации с учётом всех признаков демонстрируют наилучший результат.

 

Рис. 1. Диаграмма размаха (бокс-плот), основанная на методе кросс-валидации с разбиением на 5 частей, для предварительной обработки изображений по методу ScaleIntensity.

1 — сферичность; 2 — энтропия зависимости_HHH; 3 — нормализованная неравномерность зависимости_HHH; 4 — дисперсия зависимости_HHH; 5 — дисперсия зависимости_HLH; 6 — акцент на малых областях_LHL; 7 — все признаки.

 

ScaleIntensity — метод изменения интенсивности изображений в заданном диапазоне значений путём применения линейного преобразования к каждому элементу массива. Такой подход позволяет сравнивать изображения, полученные с использованием различных методов сканирования.

На рис. 2 представлены различия количественного распределения вокселей с разными уровнями серого в структуре всех изображений выборки до и после применения метода ScaleIntensity.

 

Рис. 2. Гистограммы количественного распределения вокселей с определёнными уровнями серого для всех изображений выборки.

А — «сырые» данные; В — после применения метода ScaleIntensity.

 

Отдельное внимание стоит уделить показателю «сферичность», на который не влияли инструменты нормализации, поскольку в формуле его расчёта учитываются только объём и площадь зоны сегментации. Различия в значениях AUC для данного показателя обусловлены применением метода кросс-валидации с разбиением тренировочной выборки на 5 частей, в связи с чем модель тестировалась на разных подвыборках. Распределение значений признака в структуре совокупной выборки представлено на рис. 3. Большее количество образований, характеризовавшихся относительно высокими показателями сферичности, выявлено в подгруппе IDH-М. При этом опухоль с наивысшей степенью сферичности в выборке характеризовалaсь отсутствием IDH-мутации.

 

Рис. 3. Диаграммный тип «скрипка» для показателя «сферичность».

 

На рис. 4 представлены ROC-кривая и матрица путаницы для предиктивной модели IDH-статуса диффузных глиом взрослых на основе вышеуказанных 6 радиомических характеристик с применением инструмента нормализации исходных изображений по принципу ScaleIntensity и с использованием классификационного метода Random Forest. AUC для разработанной модели составила 0,845 ± 0,089; значения ключевых показателей: точность — 0,866; точность правдивых предсказаний — 0,875; полнота — 0,875; F1-мера — 0,874. Согласно матрице путаницы, модель продемонстрировала 1 ложноположительный и 1 ложноотрицательный результаты из 15, верно классифицировав IDH-М и IDH-WT в 13 случаях тестовой выборки.

 

Рис. 4. ROC-кривая и матрица путаницы предиктивной модели IDH-статуса (тестовый набор данных).

 

Обсуждение

На предыдущем этапе исследования мы оценивали прогностическую эффективность 6 отдельно взятых предикторов IDH-статуса, извлечённых из зон интереса МР-изображений, прошедших предварительную обработку по методам сопоставления гистограмм и ScaleIntensity, где наивысшие результаты были получены с использованием последнего [22]. Аналогичная тенденция проявила себя и в текущем эксперименте в ходе анализа эффективности совокупной предиктивной модели с применением 4 различных инструментов предварительной обработки. Однако среди них только AdjustContrast не приводит сигнальные характеристики изображений к единым диапазонам заданных или усреднённых значений, будучи нацеленным на усиление текстурных различий посредством гамма-коррекции, повышающей или снижающей общую контрастность.

Учитывая выводы предыдущего этапа исследования, согласно которым большинство радиомических предикторов характеризует неоднородность зон интереса по интенсивности уровней серого на воксельном уровне, относительно высокий прогностический результат модели, рассчитанной с помощью данного метода, может объясняться, в частности, его контраст-ориентированностью (γ — параметр гамма, который управляет контрастностью: значения меньше 1 уменьшают её, а больше 1 — увеличивают; в настоящем исследовании значение γ было равно 0,9, т. е. контрастность изображений незначительно снижалась (рис. 5).

 

Рис. 5. Диффузная глиома (Т2-FLAIR-взвешенное изображение, ах).

A — «сырые» данные; B — после обработки по методу AdjustContrast (γ = 0,9).

 

AdjustContrast — важнейший метод препроцессинга, в частности используемый в сфере компьютерного зрения. На фоне оптимизации общей чёткости при его применении возрастает и дифференциация отдельных структурных элементов. Чаще данный инструмент задействуется при работе с изображениями низкой контрастности, где детали могут быть трудно различимы из-за недостаточной разницы между относительно светлыми и тёмными участками^[3].

Полученный результат свидетельствует о том, что метод предобработки исходных рутинных данных МРТ, основанный на изменении контрастности, существенно повышает предиктивную способность разрабатываемой модели, достоверно акцентируя ключевые зоны изменённого МР-сигнала, что является неотъемлемым элементом качественного анализа (табл. 2). Несущественная для «невооружённого» взгляда трансформация повысила прогностическую способность модели на 17,5% в сравнении с таковой, построенной на основе «сырых» данных, из чего следует, что гамма-коррекция не только является критически важным инструментом достижения качественной демонстрации изображений и видео в различных медиаформатах с учётом нелинейности восприятия человеческим глазом, но и представляет собой многообещающий инструмент стандартизации процесса предобработки исходных данных медицинской визуализации. Однако обращает на себя внимание невыраженное, но статистически достоверное преобладание эффективности других проанализированных методов нормализации, основанных на усреднении/задании определённого диапазона сигнальных характеристик, в частности ScaleIntensity, продемонстрировавшего наибольшую AUC.

Сравним эти методы предобработки данных визуализации. ScaleIntensity предполагает равномерное повышение яркости изображения посредством изменения значений всех вокселей в его структуре. Как правило, это достигается путём применения линейного преобразования, за счёт которого значения вокселей сопоставляются с новым диапазоном. Например, если изначально они находятся в пределах от 0 до 255, то описываемый инструмент трансформирует их в соответствии с другим заданным диапазоном, что зачастую улучшает качество интерпретации без существенного изменения отношения между значениями вокселей. Иными словами, ScaleIntensity позволяет повысить яркость изображения, сохраняя при этом текстурные особенности тёмных и светлых областей (рис. 6). Ввиду равномерности регулировки сводится к минимуму риск потери информации, имеющий место при критическом превышении значений интенсивности вокселей.

 

Рис. 6. Диффузная глиома (Т2-FLAIR-взвешенное изображение, ах).

А — «сырые» данные; В — после обработки по методу ScaleIntensity.

 

Данный метод также позволяет «сглаживать» изображения с «шумом», упрощая анализ объектов без появления артефактов, которые могут возникнуть при более агрессивной настройке контрастности. При сравнительном анализе изображений с различными уровнями «шума» ScaleIntensity помогает привнести определённую согласованность в их внешний вид, что имеет решающее значение для таких задач, как научный анализ данных визуализации^[4]. В свою очередь, изменение контрастности модифицирует разницу между самыми тёмными и яркими частями изображения путём растягивания или сжатия диапазона значений вокселей, что улучшает видимость в его пределах, делая тусклые области темнее, а светлые — ярче. Хотя AdjustContrast может улучшить детализацию, часто возникает и риск её утраты в областях, которые становятся избыточно яркими или тёмными при применении данного инструмента — явление клиппинга. В отличие от метода ScaleIntensity, при котором все воксели трансформируются равномерно, AdjustContrast влечёт за собой неоднородные улучшения в виде «выделения» определённых областей на фоне нивелирования текстурных особенностей других зон. Такая изменчивость может усложнять задачи анализа^[5].

В табл. 3 суммированы основные доводы, вероятно, объясняющие наличие достоверной разницы между предиктивной эффективностью моделей, созданных с помощью сравниваемых методов предварительной обработки.

 

Таблица 3. Тезисная сравнительная характеристика предварительной обработки данных визуализации по методам ScaleIntensity и AdjustContrast

Показатель	ScaleIntensity	AdjustContrast
Эффект	Равномерное увеличение яркости изображения	Повышение дифференциации между светлыми и тёмными участками
Риск утраты детализации	Низкий: детализация сохраняется при любом уровне яркости	Средний: риск утраты детализации при агрессивной настройке контрастности
Влияние на «шум»	Может сглаживать «шум»	Может усиливать «шум»
Применение	Больше подходит для сравнительного анализа	Есть зависимость от специфики визуализационных данных
Риск клиппинга	Низкий: сохраняется динамический диапазон	Высокий: есть риск утраты детализации на фоне искажённых цветовых характеристик пересвеченных/избыточно тёмных участков изображения

 

Результаты зарубежных исследований также показывают, что методы нормализации интенсивности исходных МРТ головного мозга хотя и не способны до конца устранить эффекты сканирования на уровне радиомических признаков, но всё же позволяют получать более сопоставимые для последующего анализа данные нейровизуализации, а также повышают надёжность радиомических предикторов [25]. Кроме того, эти инструменты представляются более применимыми на практике, где с использованием таких известных методов препроцессинга, как ComBat, могут возрастать требования к вычислительным мощностям с закономерным снижением скорости обработки данных по мере увеличения их объёма и усложнения моделей [26].

Бóльшая концентрация зон интереса с относительно высокими показателями сферичности в подгруппе IDH-М, вероятно, объясняется характерными для них менее обширными зонами перифокального вазогенного отёка, распространяющегося вдоль извилин, придавая областям сегментации неправильную «звёздчатую» форму [27, 28]. Таким образом, учитывая наличие в структуре выборки всех морфологических типов диффузных глиом взрослых всех СЗ, относительно низкие значения сферичности чаще указывали на более агрессивные опухоли, большинство из которых в данном исследовании представлено глиобластомами IDH-WT. Полученный результат косвенно согласуется с исследованием Y. Li и соавт., в ходе которого радиомический признак «сферическая диспропорция» (характеризуется минимальными значениями для идеальной сферы) явился единственным самостоятельным предиктором экспрессии индекса пролиферативной активности Ki-67 при глиомах, продемонстрировав прямо пропорциональную зависимость от него [29].

Совокупная прогностическая эффективность модели на основе всех 6 радиомических характеристик выше, чем таковая для одного любого параметра, в связи с чем классификация по принципу наличия/отсутствия IDH-мутации осуществляется в нашем случае на основании выраженности не только перифокального отёка, но и, вероятно, внутриопухолевой морфологической гетерогенности, проявляющейся достоверно более высокой текстурной неоднородностью зон интереса на воксельном уровне — более подробные основания для данного предположения приведены нами ранее [22].

С учётом того, что морфологическая гетерогенность определяет стадирование глиом по СЗ, разработанная модель, «различая» её выраженность, скорее, предоставляет информацию о наиболее вероятной принадлежности образования к группе низко- или высокозлокачественных. В свою очередь, с наличием большого количества вышеупомянутых морфологических характеристик высокой злокачественности ассоциировано отсутствие IDH-мутации, благодаря чему возможно получать косвенную прогностическую информацию об IDH-статусе посредством радиомики.

Согласно данным многочисленных исследований, в случае, когда астроцитарная опухоль не до конца отвечает морфологическим критериям высокой СЗ, но характеризуется при этом отсутствием IDH-М (а также рядом других молекулярно-генетических событий), она определяется как глиобластома IDH-WT c присвоением 4-й СЗ, что является основанием для лечения по соответствующим стандартам [33–35]. В связи с тем, что выборка в данном исследовании формировалась за счёт образований, классифицированных по обновлённым критериям, высока вероятность того, что среди 24 задействованных глиом IDH-WT некоторая часть также изначально демонстрировала морфологические признаки 3-й СЗ с дальнейшим её повышением в связи с отсутствием IDH-M. Это значит, что в условиях всего многообразия диффузных глиом взрослых, представленных в выборке, разработанная модель обучалась на выявление IDH-WT на основе в том числе тех из них, которые характеризовались менее выраженными морфологическими признаками злокачественности.

В свою очередь, во многих исследованиях последних лет в качестве обучающей выборки использовались случаи, классифицированные в соответствии с критериями 2016 г., подразумевавшими различный IDH-статус как для астроцитом II, III СЗ, так и для глиобластом IV СЗ [36]. Соответственно, в ряде случаев набор данных формировался в пределах конкретных морфологического типа и СЗ с тем, чтобы распределение радиомических данных косвенно зависело только от целевой переменной, то есть IDH-статуса [37, 38]. Таким образом, предиктивные модели, разработанные в соответствии с данным подходом, лишь условно применимы в реалиях инициальных диагностических мероприятий, так как зачастую обучены классифицировать IDH-статус в пределах единого морфотипа, информацией о принадлежности к которому в момент первичного исследования рентгенолог не обладает.

Имели место и исследования, направленные на дифференциальный диагноз глиом низкой и высокой СЗ безотносительно IDH-статуса, но в таком случае различия в распределении радиомических характеристик между подгруппами IDH-М и IDH-WT во многом обусловлены тем же, чем и при морфологическом анализе, т. е. зачастую малыми фенотипическими особенностями, которые становятся доступны и рентгенологам благодаря принципам радиомики [39, 40].

Заключение

Полученные результаты демонстрируют значительное влияние применения различных вариантов предварительной обработки МР-изображений на точность радиомической идентификации IDH-статуса диффузных глиом взрослых.

В рамках проанализированных методов, в условиях рутинной нейроонковизуализации и малой выборки, наиболее прогностически эффективным явилось сочетание таких инструментов препроцессинга, сегментации и классификации, как ScaleIntensity, LevelTracing и Random Forest соответственно. Вероятно, это связано с тем, что ScaleIntensity — более оптимальный метод с точки зрения сохранности детализации и обеспечения однородности изображений, что делает его особенно полезным в аналитических целях. Напротив, AdjustContrast может повысить качество визуальной интерпретации одновременно с риском частичной утраты структурной детализации из-за неравномерности регулировки и тенденции к клиппингу. Вместе с тем все 4 инструмента предобработки продемонстрировали сопоставимую предиктивную способность, следовательно, требуются обучение моделей на большем объёме выборки и оценка воспроизводимости полученных результатов на альтернативных данных.

Предиктивная эффективность разработанной радиомической модели при учёте всех 6 радиомических характеристик достигает значения AUC = 0,845 ± 0,089, что будет учитываться при проведении дальнейших исследований.

Сферичность зон интереса, включающих перифокальные изменения, достоверно менее выражена в подгруппе глиом IDH-WT, так как все они являются образованиями 4-й СЗ, а ей прямо пропорциональна выраженность вазогенного отёка, обусловливающая характерную «неправильную» форму областей структурных изменений при таких опухолях.

Исходя из критериев классификации ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г., разработка предиктивных моделей IDH-статуса представляется более оптимальной не в пределах единых морфотипа и СЗ, но в условиях разнородной по вышеуказанным параметрам выборки с целью достижения максимально возможной применимости сообразно реалиям первичной лучевой диагностики при подозрении на диффузную глиому взрослых. Помимо этого, такой подход позволяет неинвазивно исключать из дифференциально-диагностического поиска на начальном этапе такой патоморфологический тип, как первичная глиобластома без мутаций в генах IDH.

Планируется оценка воспроизводимости представленной модели на основе открытого набора данных МРТ головного мозга пациентов со всеми типами диффузных глиом взрослых с известными IDH-статусом и СЗ, сформированного в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей ЦНС 2021 г., а также разработка методики цветового картирования зон интереса с целью привнесения элемента субъективного визуализационного анализа в процесс интерпретации количественных радиомических данных.

 

¹ Cardoso M.J., Li W., Brown R. et al. MONAI: an open-source framework for deep learning in healthcare. 2022. URL: https://arxiv.org/pdf/2211.02701v1

² Radiomic Features — pyradiomics 2.2.0.post35+g8da1db7 documentation. 2016. URL: https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/features.html

³ Contrast Adjustment — MATLAB & Simulink. URL: https://www.mathworks.com/help/images/contrast-adjustment.html

⁴ Transforms — MONAI 1.4.0 Documentation. 2024. URL: https://docs.monai.io/en/stable/transforms.html#scaleintensity

⁵ Transforms — MONAI 1.4.0 Documentation. 2024. URL: https://docs.monai.io/en/stable/transforms.html#adjustcontrast

Об авторах

Никита Евгеньевич Маслов

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова; Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) имени Н.П. Напалкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6098-9146

аспирант каф. лучевой диагностики и медицинской визуализации с клиникой НМИЦ им. В.А. Алмазова; врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; Санкт-Петербург

Дария Андреевна Валенкова

Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ»

Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-3042-1476

инженер информационно-методического центра факультета компьютерных технологий и информатики 

Россия, Санкт-Петербург

Александр Михайлович Синица

Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ»

Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9869-4909

с. н. с. каф. радиотехнических систем

Россия, Санкт-Петербург

Геннадий Евгеньевич Труфанов

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1611-5000

д-р мед. наук, профессор, зав. каф. лучевой диагностики и медицинской визуализации с клиникой, заведующий НИО лучевой диагностики 

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Владимир Михайлович Моисеенко

Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) имени Н.П. Напалкова

Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2246-0441

член-корр. РАН, профессор, директор 

Россия, Санкт-Петербург

Александр Юрьевич Ефимцев

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2249-1405

д-р мед. наук, доц. каф. лучевой диагностики и медицинской визуализации с клиникой, в. н. с. НИО лучевой диагностики 

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Вера Витальевна Чернобривцева

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова; Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) имени Н.П. Напалкова

Email: atickinwallsome@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7037-177X

канд. мед. наук, ассистент каф. лучевой диагностики и медицинской визуализации с клиникой НМИЦ им. В.А. Алмазова; зав. отд. лучевой диагностики Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы